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使用鄰氨基苯甲酰胺化合物防治特殊害蟲的方法

文檔序號(hào):152197閱讀:832來源:國知局
專利名稱:使用鄰氨基苯甲酰胺化合物防治特殊害蟲的方法
背景技術(shù)
本發(fā)明涉及在農(nóng)業(yè)和非農(nóng)業(yè)環(huán)境中使用某些鄰氨基苯甲酰胺、它們的N-氧化物、農(nóng)業(yè)上適用的鹽和組合物來防治無脊椎動(dòng)物害蟲的方法。
無脊椎動(dòng)物害蟲的防治在實(shí)現(xiàn)高效農(nóng)業(yè)的過程中是非常重要的,無脊椎害蟲對生長著和儲(chǔ)存后的農(nóng)作物的危害會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重減產(chǎn),從而增加消費(fèi)者的費(fèi)用。無脊椎害蟲的防治在森林、溫室作物、觀賞植物、苗圃作物、儲(chǔ)存食品和纖維產(chǎn)品、家畜、家庭,以及公共衛(wèi)生與動(dòng)物保健中也是重要的。雖然現(xiàn)在已經(jīng)可以買到許多用于上述目的的產(chǎn)品,但是仍然需要更有效、低廉、低毒、對環(huán)境安全或具有不同作用方式的新化合物。
NL9202078公開了用作殺蟲劑的式i的N-?;彴被郊姿嵫苌?其中,X是直接鍵;Y是H或C1-C6烷基;Z是NH2、NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2;和R1至R9各自獨(dú)立的是H、鹵素、C1-C6烷基、苯基、羥基、C1-C6烷氧基或C1-C7酰氧基。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種防治鱗翅目、同翅目、半翅目、纓翅目和鞘翅目害蟲的方法,包括用殺節(jié)肢動(dòng)物有效量的式1化合物、其N-氧化物或農(nóng)業(yè)上適用的鹽,接觸這些害蟲或其環(huán)境。
其中A和B各自獨(dú)立的是O或S;R1是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基羰基或C2-C6烷基羰基;R2是H或C1-C6烷基;R3是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C3-C6環(huán)烷基,每個(gè)可任選的被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,這些取代基選自鹵素、CN、NO2、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基羰基、C3-C6三烷基甲硅烷基、苯基、苯氧基、5元雜環(huán)和6元雜環(huán);每個(gè)苯基、苯氧基、5元雜環(huán)和6元雜環(huán)任選的被1-3個(gè)取代基取代,這些取代基各自獨(dú)立的選自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?;?、C1-C4烷基磺?;?、C1-C4烷氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環(huán)烷基氨基、C4-C8(烷基)
(環(huán)烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷氨基羰基、C3-C8二烷氨基羰基和C3-C6三烷基甲硅烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4烷氨基;C2-C8二烷基氨基;C3-C6環(huán)烷基氨基;C2-C6烷氧基羰基或C2-C6烷基羰基;R4是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C3-C6環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、CN、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或NO2;R5是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4羥基烷基、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR10R11、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、NR10R11、N(R11)C(O)R10、N(R11)CO2R10或S(O)nR12;R6是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、CN、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基;R7是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鹵代烯基、C2-C6鹵代炔基或C3-C6鹵代環(huán)烷基;或R7是苯環(huán)、芐基環(huán)、5或6元雜芳環(huán)、萘環(huán)或芳族的8、9或10元稠合的雜雙環(huán)體系,每個(gè)環(huán)或環(huán)系任選的被1-3個(gè)各自獨(dú)立選自R9的取代基所取代;R8是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基;每個(gè)R9各自獨(dú)立的是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?;?、C1-C4烷基磺?;1-C4烷氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環(huán)烷基氨基、C4-C8(烷基)(環(huán)烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷氨基羰基、C3-C8二烷氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基;R10是H、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基;R11是H或C1-C4烷基;R12是C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基;和n是0、1或2。
本發(fā)明還涉及一種方法,其中,將含有生物有效量的式I化合物的組合物或含有式I化合物和生物有效量的至少另一生物活性化合物的組合物接觸無脊椎害蟲或其環(huán)境。
本發(fā)明還涉及式10的苯并噁嗪酮化合物 R4、R5、R6、R7和R8如上述式I所定義。
式10化合物用作制備式I化合物的合成中間體。
發(fā)明詳述在上文中,術(shù)語“烷基”既可單獨(dú)使用,也可在組合詞如“烷硫基”或“鹵代烷基”中使用,它包括直鏈或支鏈烷基,如甲基、乙基、正丙基、異丙基、或不同的丁基、戊基或己基異構(gòu)體。“烯基”包括直鏈或支鏈烯基,如1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基異構(gòu)體?!跋┗边€包括多烯,如1,2-丙二烯基和2,4-己二烯基。 炔基”包括直鏈或支鏈炔基,如1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基異構(gòu)體?!叭不币舶ê卸鄠€(gè)三鍵的基團(tuán),如2,5-己二炔基?!巴檠趸卑?,例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基異構(gòu)體?!巴檠趸榛敝傅耐榛嫌型檠趸〈?。“烷氧基烷基”的例子包括CH3OCH2、CH3OCH2CH2、CH3CH2OCH2、CH3CH2CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2?!巴榱蚧卑ㄖф溁蛑辨溚榱蚧?,例如甲硫基、乙硫基、和不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基異構(gòu)體?!碍h(huán)烷基”包括,例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)系”指的是其中至少一個(gè)環(huán)原子不是碳,并含有1-4個(gè)分別選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)或環(huán)系,條件是每個(gè)雜環(huán)含有不多于4個(gè)氮原子、不多于2個(gè)氧原子和不多于2個(gè)硫原子。雜環(huán)可以通過取代碳或氮原子上的氫,與任一個(gè)所述的碳或氮相連?!胺辑h(huán)系”意指不完全飽和的碳環(huán)或雜環(huán),其中多環(huán)系中至少一個(gè)環(huán)是芳族的(此處的芳族指的是環(huán)系滿足了Hückel規(guī)則)?!半s芳環(huán)”指的是完全的芳環(huán),其中至少一個(gè)環(huán)原子不是碳,并含有1-4個(gè)各自獨(dú)立的選自氮、氧和硫的雜原子,條件是每個(gè)雜環(huán)含有不多于4個(gè)氮原子、不多于2個(gè)氧原子和不多于2個(gè)硫原子(此處的芳族指的是滿足了Hückel規(guī)則)。雜環(huán)可以通過取代碳或氮原子上的氫與任一個(gè)所述的碳或氮相連?!半s芳環(huán)系”包括完全的雜芳環(huán)和雜環(huán),其中多環(huán)系中的至少一個(gè)環(huán)是芳族的(此處的芳族指的是滿足了Hückel規(guī)則)?!俺砗系碾s雙環(huán)系”含有一個(gè)由2個(gè)稠合的環(huán)組成的環(huán)系,其中至少一個(gè)環(huán)原子不是碳,正如上文所定義,可以是芳族的或非芳族的。
術(shù)語“鹵素”可以是單獨(dú)的或在組合詞如“鹵代烷基”中,包括氟、氯、溴或碘。而且,當(dāng)在組合詞如“鹵代烷基”中使用時(shí),所說的烷基可以被鹵原子部分的或完全的取代,鹵原子可以是相同的或不同的?!胞u代烷基”的例子包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2?!胞u代烯基”、“鹵代炔基”、“鹵代烷氧基”等定義與“鹵代烷基”類似。“鹵代烯基”的例子包括(Cl)2C=CHCH2和CF3CH2CH=CHCH2。“鹵代炔基”的例子包括HC≡CCHCl、CF3C≡C、CCl3C≡C和FCH2C≡CCH2?!胞u代烷氧基”的例子包括CF3O、CCl3CH2O、HCF2CH2CH2O和CF3CH2O。
取代基中的碳原子的總數(shù)用“Ci-Cj”前綴來表示,其中i和j是1-8的數(shù)字。例如C1-C4烷基磺酰基表示甲磺酰基至丁磺?;?;C2烷氧基烷基表示CH3OCH2;C3烷氧基烷基表示,例如CH3CH(OCH3)、CH3OCH2CH2或CH3CH2OCH2;和C4烷氧基烷基表示共含有4個(gè)碳原子的被烷氧基取代的烷基的各種異構(gòu)體,例如包括CH3CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2。在上文中,當(dāng)式I化合物包含一個(gè)雜環(huán)時(shí),所有的取代基通過取代碳或氮上的氫,通過所述的碳或氮連接于該環(huán)上。
“任選的被1-3個(gè)取代基取代”表示基團(tuán)上有1-3個(gè)位點(diǎn)可被取代。當(dāng)基團(tuán)包括氫取代基時(shí),如R6,那么,用氫作為取代基時(shí),可以認(rèn)為所述的基團(tuán)是未取代的。
式I化合物可以一種或多種立體異構(gòu)體的形式存在。各種立體異構(gòu)體包括對映體、非對映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員懂得,當(dāng)一種立體異構(gòu)體相對于其它異構(gòu)體含量更多或從其它異構(gòu)體中分離出來的時(shí)候,這個(gè)異構(gòu)體可顯示出更高的活性和/或表現(xiàn)出有利的效果。另外,本領(lǐng)域技術(shù)人員也知道如何分離、富集、和/或選擇性的制備所述的立體異構(gòu)體。因此,式I的化合物可以是立體異構(gòu)體的混合物、單一的立體異構(gòu)體,或以光學(xué)上的活性體形式存在。類似地,式10化合物也以一種或多種立體異構(gòu)體存在。各種立體異構(gòu)體包括對映體、非對映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員懂得,式10的一種立體異構(gòu)體更有利于制備式I的特定的立體異構(gòu)體。另外,本領(lǐng)域技術(shù)人員也知道如何分離、富集、和/或選擇性的制備所述的立體異構(gòu)體。因此,式10的化合物可以立體異構(gòu)體的混合物、單一的立體異構(gòu)體,或以光學(xué)上的活性體形式存在。
式I化合物的鹽包括無機(jī)酸或有機(jī)酸,如氫溴酸、鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、富馬酸、乳酸、馬來酸、丙二酸、草酸、丙酸、水楊酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸的酸加成鹽。
如上文所示,R7(除了別的以外)是苯基、芐基、5或6元雜環(huán)、萘環(huán)或芳族的8,9或10元的稠合的雜雙環(huán)體系,每個(gè)環(huán)或環(huán)系任選的被1-3個(gè)各自獨(dú)立的選自R9的取代基所取代;與R7基團(tuán)相關(guān)的“任選的被取代”指的是那些沒有取代或至少有一個(gè)非氫取代基的基團(tuán),該基團(tuán)不影響未取代類似物所具有的無脊椎害蟲防治活性。下面的J-1至J-4代表5或6元雜芳環(huán)。任選的被1-3個(gè)R9取代的苯基的例子如基團(tuán)組1中J-5所示,其中r是0-3的整數(shù)。任選的被1-3個(gè)R9取代的芐基的例子如基團(tuán)組1中J-6所示,其中r是0-3的整數(shù)。任選的被1-3個(gè)R9取代的萘基的例子如基團(tuán)組1中J-59所示,其中r是0-3的整數(shù)。任選的被1-3個(gè)R9取代的5或6元雜芳環(huán)的例子包括基團(tuán)組1中所示的J-7至J-58,其中r是0-3的整數(shù)。J-7至J-26是J-1的例子,J-27至J-41是J-2的例子,J-46至J-58是J-3和J-4的例子。需要被取代來滿足其價(jià)數(shù)的氮原子用H或R9來取代。一些J基團(tuán)只能被少于3個(gè)的R9來取代(如J-19、J-20、J-23至J-26和J-37至J-40只能被1個(gè)R9取代)。任選的被1-3個(gè)R9取代的芳族8、9或10元的稠合雜雙環(huán)系包括基團(tuán)組1中所示的J-60至J-90,其中r是0-3的整數(shù)。雖然R9基團(tuán)如J-5至J-90的結(jié)構(gòu)所示,但它們不是必須存在的,因?yàn)樗鼈兪侨芜x的取代基。當(dāng)(R9)和J基團(tuán)間的連接點(diǎn)不定時(shí),(R9)r可連接到J基團(tuán)的任一碳原子上。當(dāng)J基團(tuán)上的連接點(diǎn)不定時(shí),J基團(tuán)可通過J基團(tuán)上的任何碳原子被取代氫原子連接到式I的剩余部分上。
基團(tuán)組1


或 鑒于成本、便于合成或使用、和/或生物活性,優(yōu)選的方法是
優(yōu)選1.本方法包括式I化合物,其中A和B都是O;R7是苯基或選自下面的5或6元雜芳環(huán)基 和 每個(gè)環(huán)任選的被1-3個(gè)各自獨(dú)立的選自R9的取代基所取代;Q是O、S、NH或NR9;和W、X、Y和Z各自獨(dú)立的是N、CH或CR9,條件是在J-3和J-4的W X、Y和Z中至少一個(gè)是N。
優(yōu)選2.優(yōu)選1的方法,其中R1、R2和R8都是H;R3是任選的被鹵素、CN、OCH3或S(O)pCH3取代的C1-C4烷基;R4連接在2位上;R4是CH3、CF3、OCF3、OCHF2、CN或鹵素;R5是H、CH3或鹵素;R6是CH3、CF3或鹵素;R7是苯基或2-吡啶基,每個(gè)可任選的被取代;和p是0、1或2。
優(yōu)選3.優(yōu)選2的方法,其中R3是C1-C4烷基和R6是CF3。
優(yōu)選4.優(yōu)選2的化合物,其中R3是C1-C4烷基和R6是Cl或Br。
式10的優(yōu)選的化合物是優(yōu)選A.式10的化合物,其中R7是苯基或選自下面的5或6元雜芳環(huán)基
和 每個(gè)環(huán)任選的被1-3個(gè)各自獨(dú)立的選自R9的取代基所取代;Q是O、S、NH或NR9;和W、X、Y和Z各自獨(dú)立的是N、CH或CR9,條件是在J-3和J-4的W X、Y和Z中至少一個(gè)是N。
優(yōu)選B.優(yōu)選A的化合物,其中R8是H;R4連接在2位上;R4是CH3、CF3、OCF3、OCHF2、CN或鹵素;R5是H、CH3或鹵素;R6是CH3、CF3或鹵素;和R7是苯基或2-吡啶基,每個(gè)可任選的被取代。
優(yōu)選C.優(yōu)選B的化合物,其中R6是CF3。
優(yōu)選D.優(yōu)選B的化合物,其中R6是Cl或Br。
重要的式10化合物是下述化合物,其中R4在2位上和其是CH3、Cl或Br;R5在4位上和其是F、Cl、Br、I或CF3;R6是CF3、Cl或Br;R7是3-Cl-2-吡啶基或3-Br-2-吡啶基;和R8是H。
下面方案1-22中所述的一種或多種方法和改進(jìn)可用于制備式I化合物。式2-40化合物中A、B和R1至R9的定義如本發(fā)明概述中所描述,除非另有說明。式Ia-d、2a-d、3a、4a-d、5a-b、17a-c、18a和32a-b化合物是通式I、2、3、4、5、17、18和32化合物的次級(jí)化合物。在這些方案中,Het是如下所示的基團(tuán)
制備式Ia化合物的典型方法在方案1中描述。
方案1 方案1的方法包括在酸清除劑的存在下式2的胺與式3的?;扰悸?lián)得到式Ia的化合物。典型的酸清除劑包括胺,如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺和吡啶;其它清除劑包括氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀以及碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀。在某些情況下,采用聚合物載酸清除劑,如結(jié)合N,N-二異丙基乙胺的聚合物和結(jié)合4-(二甲氨基)吡啶的聚合物。偶聯(lián)反應(yīng)可在適合的惰性溶劑如四氫呋喃、二噁烷、乙醚或二氯甲烷中進(jìn)行,得到式Ia的苯胺。
在下一步中,采用多種標(biāo)準(zhǔn)的硫轉(zhuǎn)移劑,包括五硫化二磷和Lawesson試劑(2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3-二噻-2,4-diphosphetane-2,4-二硫化物),可把對應(yīng)的式Ia的酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀b的硫代酰胺。
如方案2所示,制備式Ia化合物的另一個(gè)方法包括在脫水劑如雙環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1,1’-羰基二咪唑、二(2-氧-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟膦酸鹽的存在下,將式2的胺與式4的酸偶聯(lián)。
方案2 載有試劑的聚合物也可在這里使用,如結(jié)合環(huán)己基碳二亞胺的聚合物。偶聯(lián)反應(yīng)可在適合的惰性溶劑如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。方案1和2的合成方法正是多種用于制備式I化合物的偶聯(lián)方法中有代表性的例子;該合成方法在這種偶聯(lián)反應(yīng)中是廣泛使用的。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員也會(huì)認(rèn)識(shí)到式3的?;瓤捎墒?的酸用多種公知的方法來制備。例如式3的?;瓤稍诙栊匀軇┤缂妆交蚨燃淄橹胁⒃诖呋康腘,N-二甲基甲酰胺的存在下由式4的羧酸與亞硫酰氯或草酰氯容易地反應(yīng)制得。
如方案3中所示,式2a的胺一般可通過硝基的催化氫化從相應(yīng)的式5的2-硝基苯甲酰胺得到。
方案3 典型的方法包括在金屬催化劑如鈀/碳或氧化鉑的存在下,于羥基溶劑如乙醇和異丙醇中用氫還原。式2a的胺也可在乙酸中用鋅還原來制備。這些方法已在化學(xué)文獻(xiàn)中有較多的記載。R1取代基如C1-C6烷基可在此階段用公知的方法引入,該方法包括直接烷基化或根據(jù)通常優(yōu)選的胺的還原烷基化。再如方案3所示,一般的使用方法是將式2a的胺與醛在還原試劑如硼氰化鈉的存在下結(jié)合生成式2b的化合物,其中R1是C1-C6烷基。
方案4表明,式Ic的化合物可用適合的烷基化或?;噭┤缤榛u、烷基氯甲酸酯或酰基氯,在堿如氫化鈉或正丁基鋰的存在下于惰性溶劑如四氫呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行烷基化或?;玫绞絀d的苯胺,其中R1不是氫。
方案4 式5a的中間體酰胺很容易的由市售的2-硝基苯甲酸制得。可使用典型的酰胺形成方法。如方案5所示,這些方法包括式6的酸與式7的胺使用DCC的例子直接脫水偶聯(lián),接著酸轉(zhuǎn)化為活性形式如酰基氯或酸酐,然后與胺形成式5a的酰胺。
方案5 烷基氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸異丙酯對酸活化的這類反應(yīng)來說是特別有用的試劑。關(guān)于酰胺形成方法的化學(xué)文獻(xiàn)是豐富的。通過采用市售的硫轉(zhuǎn)化劑如五硫化二磷和Lawesson試劑很容易將式5a的酰胺轉(zhuǎn)化為式5b的硫酰胺。
如方案6所示,式2c或2d的中間體鄰氨基苯甲酰胺可分別通過式8或9的靛紅(isatoic)酸酐制備。
方案6
典型的方法包括等摩爾量的胺7與靛紅酸酐在極性非質(zhì)子溶劑如吡啶和N,N-二甲基甲酰胺于室溫至100℃的溫度下結(jié)合。R1取代基如烷基和取代烷基可引入,通過靛紅酸酐8的堿催化烷基化用公知的烷基化試劑R1-Lg(其中Lg是可親核取代的離去基團(tuán)如鹵素、烷基或芳基磺酸或烷基硫酸)得到烷基取代的中間體9。式8的靛紅酸酐可根據(jù)Coppola,Sythesis 1980,505-36中所描述的方法制備。
如方案7所示,制備特定的式Ic化合物的另一方法包括胺7與式10的苯并噁嗪酮反應(yīng)。
方案7 方案7的反應(yīng)可無溶劑或在多種適合的溶劑包括四氫呋喃、乙醚、吡啶、二氯甲烷或氯仿中于室溫至溶劑的回流溫度的范圍內(nèi)進(jìn)行。苯并噁嗪酮與胺反應(yīng)制備鄰氨基苯甲酰胺的一般的反應(yīng)在化學(xué)文獻(xiàn)中已有充分記載。關(guān)于苯并噁嗪酮的化學(xué)綜述見Jakobsen等,Biorganicand Medicinal Chemistry 2000,8,2095-2103和那里引用的文獻(xiàn)。也參見Coppola,J.雜環(huán)化學(xué)1999,36,563-588。
式10的苯并噁嗪酮可根據(jù)多種方法來制備,方案8-9中詳述的兩種方法是特別有用的。方案8中,式10的苯并噁嗪酮可直接由式4a的吡唑甲酸與式11的鄰氨基苯甲酸偶聯(lián)制得。
方案8 該方法包括在叔胺如三乙胺或吡啶的存在下,將甲基磺酰氯加入到式4a的吡唑甲酸中,繼而加入式11的鄰氨基苯甲酸,然后再加入叔胺和甲基磺酰氯。該方法通常能得到較高收率的苯并噁嗪酮,在實(shí)施例6和8中有更詳細(xì)的闡述。
方案9描述了另一種制備式10苯并噁嗪酮的方法,包括將式3a的吡唑酰基氯直接與式8的靛紅酸酐偶聯(lián)得到式10的苯并噁嗪酮。
方案9 該反應(yīng)適合的溶劑例如吡啶或吡啶/乙腈。式3a的酰基氯由對應(yīng)的式4a酸用多種合成方法如亞硫酰氯或草酰氯進(jìn)行氯化得到。
式8靛紅酸酐的制備可由式13的靛紅根據(jù)方案10來制備。
方案10 式13的靛紅由式12的苯胺衍生物用文獻(xiàn)中公知的方法獲得。靛紅13與過氧化氫的氧化通常獲得較高收率的對應(yīng)的靛紅酸酐8(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1980,19,222-223)。靛紅酸酐也可由鄰氨基苯甲酸11通過許多公知的方法包括11與羰酰氯或羰酰氯等價(jià)物的反應(yīng)制得。
式4中有代表性的酸的合成在方案11-16中描述。式4a吡唑的合成如方案11所示。
方案11 方案11中式4a化合物的合成包括關(guān)鍵性的一步,即通過式14的吡唑與式15(其中Lg是上文所定義的離去基團(tuán))的化合物的烷基化或芳基化引入R7取代基。甲基氧化得到吡唑羧酸。一些更優(yōu)選的R6基團(tuán)包括鹵代烷基。
式4a吡唑的合成又如方案12所示。
方案12 這些酸可經(jīng)過式18化合物的金屬化和羧化作為關(guān)鍵步驟來制備。R7基團(tuán)可用方案11中相似的方法引入,即通過式15化合物的烷基化或芳基化。有代表性的R6基團(tuán)包括如氰基、鹵代烷基和鹵素。
該方法對制備式4b的1-(2-吡啶基)吡唑甲酸是特別有用的,如方案13所示。
方案13 式17的吡唑與式15a的2,3-二鹵代吡啶反應(yīng)得到較高收率的式18a的1-吡啶吡唑,并具有良好的所要的化學(xué)配向性。18a與二異丙基酰胺鋰(LDA)金屬化后,鋰鹽用二氧化碳冷卻得到式4b的1-(2-吡啶基)吡唑甲酸。這些方法中另外的細(xì)節(jié)在實(shí)施例1、3、6、8和10中有記載。
式4c吡唑的合成在方案14中進(jìn)行描述。
方案14 方案14包括式19的任選的取代的苯肼與式20的丙酮酸酯反應(yīng)得到式21的吡唑酯。酯水解得到式4c的吡唑酸。該方法對于制備R7是任選的取代的苯基和R6是鹵代烷基的化合物是特別有用的。
式4c吡唑酸合成的另一方法在方案15中描述。
方案15 方案15的方法包括一個(gè)適合的取代偕鹵代亞胺22與式23的取代丙炔酸酯或式25的丙烯酸酯3+2環(huán)化加成反應(yīng)。與丙烯酸酯的環(huán)化加成需要中間體吡唑啉至吡唑的氧化過程。酯水解得到式4c的吡唑酸。本反應(yīng)優(yōu)選的偕鹵代亞胺包括式26的三氟甲基偕氯代亞胺和式27的偕溴代亞胺。化合物如26是公知的(J.Heterocycl.Chem.1985,22(2),565-8)?;衔锶?7可通過公知的方法得到(TetrahedronLetters 1999,40,2605)。該方法對于制備R7是任選的取代的苯基和R6是鹵代烷基或溴的化合物是特別有用的。
式17的起始吡唑是公知的化合物或可根據(jù)公知的方法來制備。式17a(式17的化合物,其中R6是CF3和R8是H)的吡唑可根據(jù)文獻(xiàn)(J.Fluorine Chem.1991,53(1),61-70)中的方法來制備。式17c(式17的化合物,其中R6是Cl或Br和R8是H)的吡唑可根據(jù)文獻(xiàn)(Chem.Ber.1966,99(10),3350-7)中的方法來制備?;衔?7c的另一種有用的制備方法在方案16中描述。
方案16 在方案16的方法中,式28的氨磺酰吡唑與正丁基鋰金屬化,接著陰離子與六氯乙烷(R6是Cl)或1,2-二溴四氯乙烷(R6是Br)直接鹵化得到式29的鹵代衍生物。在室溫下與三氟乙酸(TFA)反應(yīng)完全去除氨磺?;?,得到較高收率的式17c吡唑。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)知道式17c是式17b的互變異構(gòu)體。這些方法的進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在實(shí)施例8和10中描述。
式4d中R6是H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基的吡唑甲酸可根據(jù)下面方案17所描述的方法來制備。
方案17 R13是C1-C4烷基的式30化合物與適合的堿在適合的有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到式31的環(huán)化產(chǎn)物,再用酸如乙酸中和。適合的堿可以是例如但不局限于氫化鈉、叔丁醇鉀、dimsyl鈉(CH3(O)CH2-Na+)、堿金屬(如鋰、鈉或鉀)的碳酸鹽或氫氧化物、四烷基(如甲基、乙基或丁基)銨氟化物或氫氧化物、或2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氫-1,3,2-diazaphosphonine。適合的有機(jī)溶劑是例如但不局限于丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲亞砜或N,N-二甲基甲酰胺。通常環(huán)化反應(yīng)在約0-120℃的溫度下進(jìn)行。溶劑、堿、溫度和加入時(shí)間的影響是相互的,反應(yīng)條件的選擇對減少副產(chǎn)物的形成是非常重要的。優(yōu)選的堿是氟化四丁基銨。
式31化合物脫水得到式32化合物,繼而將羧酸酯轉(zhuǎn)化為羧酸,得到式4d化合物。脫水受催化量的適合的酸影響。催化的酸可以是例如但不局限于硫酸。該反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)知道脫水反應(yīng)可用多種溶劑一般在約0-200℃,更優(yōu)選的約0-100℃的溫度下進(jìn)行。對于方案17方法中的脫水,溶劑包括乙酸,溫度約65℃是優(yōu)選的。羧酸酯化合物可通過多種方法包括無水條件下的親核裂解或使用酸或堿(見T.W.Greene和P.G.M.Wuts,有機(jī)合成中的保護(hù)基,2nd ed.,John wiley & Sons,Inc.,New York,1991,pp.224-269的方法綜述)的水解轉(zhuǎn)化為羧酸化合物。對于方案17的方法,堿催化水解方法是優(yōu)選的。適合的堿包括堿金屬(如鋰、鈉或鉀)氫氧化物。例如酯可溶解在水和醇如乙醇的混合物中。經(jīng)過氫氧化鈉或氫氧化鉀處理后,酯被皂化得到羧酸的鈉鹽或鉀鹽。加入強(qiáng)酸如鹽酸或硫酸酸化后得到式4d的羧酸。羧酸用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法分離,包括結(jié)晶、萃取和蒸餾。
式30的化合物可根據(jù)方案18的方法來制備。
方案18 其中R6是H、C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基和R13是C1-C4烷基。
式33的肼化合物用式34的酮在溶劑如水、甲醇或乙酸中進(jìn)行處理得到式35的腙。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)知道該反應(yīng)可利用任選的酸進(jìn)行催化,也會(huì)知道根據(jù)式35腙的分子取代方式所需升高的溫度。式35的腙與式36化合物在適合的有機(jī)溶劑中如但不局限于二氯甲烷或四氫呋喃中于酸清除劑如三乙胺的存在下反應(yīng)得到式30化合物。反應(yīng)通常在約0-100℃的溫度下進(jìn)行。方案18中方法的進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在實(shí)施例17中進(jìn)行闡述。式33的肼化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)的方法如通過對應(yīng)的式15a的鹵代化合物與肼反應(yīng)制備。
其中R6是鹵素的式4d的吡唑甲酸可根據(jù)方案19所描述的方法來制備。
方案19 其中R13是C1-C4烷基。
式37的化合物任選的在酸的存在下氧化得到式32的化合物,接著進(jìn)行羧酸酯到羧酸的轉(zhuǎn)化得到式4d的化合物。氧化劑可以是過氧化氫、有機(jī)過氧化物、過硫酸鉀、過硫酸鈉、過硫酸銨、單過硫酸鉀(如,Oxone_)或高錳酸鉀。為了獲得完全的轉(zhuǎn)化,至少應(yīng)使用與式37化合物相比一個(gè)當(dāng)量的氧化劑,優(yōu)選的約1-2個(gè)當(dāng)量。氧化反應(yīng)典型在溶劑的存在下進(jìn)行。溶劑可以是醚,如四氫呋喃、p-二噁烷等,有機(jī)酯如乙酸乙酯、碳酸二甲酯等,或極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑如N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等。在氧化步驟中所使用的適合的酸包括無機(jī)酸如硫酸、磷酸等,和有機(jī)酸如乙酸、苯甲酸等。酸使用時(shí)應(yīng)大于式37化合物的0.1個(gè)當(dāng)量。為了轉(zhuǎn)化完全,可以使用1-5個(gè)當(dāng)量的酸。優(yōu)選的氧化劑是過硫酸鉀,氧化過程優(yōu)選的在硫酸的存在下進(jìn)行。反應(yīng)可通過將式37的化合物混合在想要的溶劑中,如果需要的話還包括酸。然后,氧化劑可以適當(dāng)?shù)乃俣燃尤?。為了獲得一個(gè)合理的,優(yōu)選的少于8小時(shí)的完成反應(yīng)的時(shí)間,反應(yīng)溫度一般為0℃至溶劑的沸點(diǎn)溫度。所要的產(chǎn)物式32化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法分離,包括結(jié)晶、萃取和蒸餾。適合將式32的酯轉(zhuǎn)化為式4d的羧酸的方法已在方案17中描述。方案19方法中的更引一步的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在實(shí)施例12和13中進(jìn)行闡述。
式37化合物可由對應(yīng)的式38化合物進(jìn)行制備,如方案20所示。
方案20 其中R13是C1-C4烷基和R6是鹵素。
式38化合物通常在溶劑的存在下與鹵化試劑反應(yīng),得到對應(yīng)的式37鹵代化合物。可以使用的鹵化試劑包括三鹵氧化磷、三鹵化磷、五鹵化磷、亞硫酰氯、二鹵代三烷基膦、二鹵代二苯基膦、草酰氯和羰酰氯。優(yōu)選的是三鹵氧化磷和五鹵化磷。為了獲得完全的轉(zhuǎn)化,至少需要用相對于式38化合物(即三鹵氧化磷與式18的摩爾比至少為0.33)0.33個(gè)當(dāng)量的三鹵氧化磷,優(yōu)選的約0.33-1.2個(gè)當(dāng)量。為了獲得完全的轉(zhuǎn)化,至少需要用相對于式38化合物0.20個(gè)當(dāng)量的五鹵化磷,優(yōu)選的約0.20-1.0個(gè)當(dāng)量。該反應(yīng)中R13是C1-C4烷基的式38化合物是優(yōu)選的。用來鹵化的典型的溶劑包括鹵代烷如二氯甲烷、氯仿、氯代丁烷等,芳族溶劑如苯、二甲苯、氯代苯等,醚如四氫呋喃、p-二噁烷、乙醚等,極性非質(zhì)子溶劑如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等。有選擇性地,還可以加入有機(jī)堿如三乙胺、吡啶、N,N-二甲苯胺等。加入催化劑如N,N-二甲基甲酰胺也是一個(gè)選擇。該步驟中優(yōu)選的溶劑是乙腈沒有堿。典型地,使用乙腈做溶劑時(shí)不需要堿和催化劑。優(yōu)選的方法是將式38化合物混合在乙腈中進(jìn)行。經(jīng)過適當(dāng)?shù)臅r(shí)間后加入鹵化試劑,混合物防治在想要的溫度內(nèi)直到反應(yīng)完全。反應(yīng)溫度一般為20℃至乙腈的沸點(diǎn)溫度,反應(yīng)時(shí)間一般少于2小時(shí)。然后反應(yīng)物用無機(jī)堿如碳酸氫鈉、氫氧化鈉等,或有機(jī)堿如乙酸鈉中和。所要的產(chǎn)物式37化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法分離,包括結(jié)晶、萃取和蒸餾。
選擇性地,式37其中R6是鹵素的化合物可通過將對應(yīng)的式37其中R6是不同鹵素(如Cl是為了制備其中R3是Br的式37)或磺酸基如對甲苯磺酸、苯磺酸和甲基磺酸的化合物與適合的氫鹵酸反應(yīng)來制備。通過這種方法,式37起始化合物的R6鹵素或磺酸取代基分別被例如氫溴酸或氫氯酸的Br或Cl取代。反應(yīng)在適合的溶劑如二溴甲烷、二氯甲烷或乙腈中進(jìn)行。反應(yīng)在壓力容器中在或接近一個(gè)大氣壓或高于一個(gè)大氣壓下進(jìn)行。當(dāng)式37起始化合物的R6是鹵素如Cl時(shí),反應(yīng)優(yōu)選的以下面方式進(jìn)行,由反應(yīng)產(chǎn)生的鹵化氫通過噴射或其它適合的方法去除。反應(yīng)在約0-100℃下進(jìn)行,最適合的是在接近環(huán)境溫度(如約10-40℃)下進(jìn)行,更優(yōu)選的約20-30℃。加入Lewis酸催化劑(如三溴化鋁,制備其中R6是溴的式37)可促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。式37產(chǎn)物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法分離,包括萃取、蒸餾和結(jié)晶。本方法更進(jìn)一步的細(xì)節(jié)在實(shí)施例14中闡述。
式37其中R6是Cl或Br的起始化合物可通過對應(yīng)的已經(jīng)描述過的式38化合物來制備。式37其中R6是磺酸基的起始化合物同樣可通過對應(yīng)的式38化合物用標(biāo)準(zhǔn)的方法如與磺酰氯(如對甲苯磺酰氯)和堿如叔胺(如三乙胺)在適合的溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)來制備;該方法更引一步的細(xì)節(jié)在實(shí)施例15中進(jìn)行闡述。
式4d其中R6是C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基的吡唑甲酸也可根據(jù)方案21的方法制備。
方案21 其中R13是C1-C4烷基,和X是離去基團(tuán)。
在該方法中,不是如方案20所示的鹵代,而是將式38化合物氧化為式32a化合物。氧化的反應(yīng)條件已經(jīng)在方案19中的式37化合物到式32化合物的轉(zhuǎn)化中描述。
式32a化合物然后與烷基化試劑CF3CH2X(39)在堿的存在下進(jìn)行烷基化反應(yīng)形成式32b化合物。在烷基化試劑39中,X是親核反應(yīng)的離去基團(tuán)如鹵素(如Br、I)、OS(O)2CH3(甲基磺酸基)、OS(O)2CF3、OS(O)2Ph-p-CH3(對甲苯磺酸基)等;甲基磺酸效果較好。反應(yīng)在至少1個(gè)當(dāng)量的堿的存在下進(jìn)行。適合的堿包括無機(jī)堿如堿金屬(如鋰、鈉或鉀)的碳酸鹽和氫氧化物,和有機(jī)堿如三乙胺、二異丙基乙胺和1,8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯。反應(yīng)一般在溶劑中進(jìn)行,該溶劑包括醇如甲醇和乙醇,鹵代烷烴如二氯甲烷,芳香溶劑如苯、甲苯和氯苯,醚如四氫呋喃和極性非質(zhì)子溶劑如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺等。醇和極性非質(zhì)子溶劑在使用無機(jī)堿時(shí)是優(yōu)選的。碳酸鉀作為堿,乙腈作為溶劑是優(yōu)選的。反應(yīng)一般在約0-150℃下進(jìn)行,最典型是在環(huán)境溫度到100℃下進(jìn)行。式32b產(chǎn)物可用常規(guī)的方法如萃取來進(jìn)行分離。然后式32b的酯到式4d羧酸的轉(zhuǎn)化可根據(jù)方案17中式32到式4d的轉(zhuǎn)化所描述的方法進(jìn)行。方案21方法的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)在實(shí)施例16中闡述。
式38化合物可由式33的化合物根據(jù)方案22所描述的方法來制備。
方案22 其中R13是C1-C4烷基。
在該方法中,式33的肼化合物與式40(可使用延胡索酸酯或馬來酸酯或它們的混合物)化合物在堿和溶劑的存在下反應(yīng)。堿典型是金屬醇鹽如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰等。應(yīng)使用相對于式33化合物高于0.5個(gè)當(dāng)量的堿,優(yōu)選的0.9-1.3個(gè)當(dāng)量。使用高于1.0個(gè)當(dāng)量的式40化合物,優(yōu)選的1.0-1.3個(gè)當(dāng)量。所使用的極性質(zhì)子和極性非質(zhì)子的有機(jī)溶劑如醇、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。優(yōu)選的溶劑是醇如甲醇和乙醇。與組成延胡索酸酯或馬來酸酯和醇鹽堿相同的醇是特別優(yōu)選的。反應(yīng)一般將式33化合物和堿混合在溶劑中混合進(jìn)行?;旌衔锟杉訜峄蚶鋮s至想要的溫度,一段時(shí)間后加入式40化合物。一般的反應(yīng)溫度為0℃至所使用溶劑的沸點(diǎn)溫度。為了增加溶劑的沸點(diǎn),反應(yīng)可在高于一個(gè)大氣壓的條件下進(jìn)行。約30-90℃的溫度通常是優(yōu)選的。如果傳熱允許的話加入時(shí)間要盡可能的迅速。一般的加入時(shí)間為1分鐘-2小時(shí)。最適的反應(yīng)溫度和加入時(shí)間隨著式33和式40的比例而變化。加入后,反應(yīng)混合物在反應(yīng)溫度下維持一段時(shí)間。根據(jù)反應(yīng)溫度,所需的維持時(shí)間可以是0-2小時(shí)。一般的維持時(shí)間為10-60分鐘。然后反應(yīng)物加入有機(jī)酸如乙酸等,或無機(jī)酸如氫氯酸、硫酸等進(jìn)行酸化。根據(jù)反應(yīng)條件和分離方法,式38化合物的官能團(tuán)-CO2R13可以水解為-CO2H;例如,反應(yīng)混合物中水的存在可促進(jìn)這種水解。如果羧酸(-CO2H)形成了,它還可以用本領(lǐng)域公知的酯化方法轉(zhuǎn)化回R13是C1-C4烷基的-CO2R13。所要的產(chǎn)物式38化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法分離,包括結(jié)晶、萃取或蒸餾。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到上述的制備式I化合物的一些試劑和反應(yīng)條件與中間體中存在的某些官能團(tuán)不相容。在這些情況下,中間體官能團(tuán)的保護(hù)/去保護(hù)程序或官能團(tuán)互變加入到合成過程中將有助于獲得所要的產(chǎn)品。保護(hù)基的使用和選擇對化學(xué)合成(見例如Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.有機(jī)合成中的保護(hù)基2nd ed.;WileyNew York,1991)方面的技術(shù)人員來說是顯而易見的。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道在某些情況下,一個(gè)給定的如任一單獨(dú)方案中所描述的試劑引入后,還必須完成沒有詳細(xì)介紹的其它路線的合成步驟,以完成式I化合物的合成。本領(lǐng)域技術(shù)人員也知道按順序完成上述方案中闡述的步驟的組合是必須的,除非含有制備式I化合物的特殊的程序。
可以相信,本領(lǐng)域技術(shù)人員利用前面所描述的內(nèi)容能夠制備本發(fā)明的式I的全部化合物。因此,下面的實(shí)施例只是用來解釋說明,而不在任何方面限制本發(fā)明。除了色譜溶劑混合物或另有說明外,百分比是指重量百分?jǐn)?shù),色譜溶劑混合物的份和百分比是指體積,除非另有說明。1H NMR譜用ppm根據(jù)來自四甲基硅烷的低磁場進(jìn)行記錄;s指單峰,d為雙峰,t為三峰,q為四峰,m指多峰,dd指雙二重峰,dt為雙三重峰,br為寬單峰。
實(shí)施例12-[1-乙基-3-三氟甲基吡唑-5-基氨甲?;鵠-3-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺的制備步驟A3-甲基-N-(1-甲基乙基)-2-硝基苯甲酰胺的制備將3-甲基-2-硝基苯甲酸(2.00g,11.0mmol)和三乙胺(1.22g,12.1mmol)的25mL二氯甲烷溶液冷卻至10℃。小心的加入氯甲酸乙酯,產(chǎn)生固體沉淀。攪拌30分鐘后加入異丙胺(0.94g,16.0mmol),得到均勻的溶液。該反應(yīng)再攪拌1小時(shí),倒入水中,乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌,硫酸鎂干燥,減壓蒸發(fā)得到1.96g所要的中間體,白色固體,熔點(diǎn)126-128℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(d,6H),2.38(s,3H),4.22(m,1H),5.80(br s,1H),7.4(m,3H)。
步驟B2-氨基-3-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺的制備將步驟A的2-硝基苯甲酰胺(1.70g,7.6mmol)在40mL乙醇中于50psi下通過5%Pd/C進(jìn)行氫化。當(dāng)氫氣攝入停止時(shí),用Celite_硅藻土過濾器過濾反應(yīng)物,并用乙醚洗滌Celite_。濾液經(jīng)過減壓蒸發(fā)得到1.41g的標(biāo)題化合物,固體,熔點(diǎn)149-151℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(dd,6H),2.16(s,3H),4.25(m,1H),5.54(br s,2H),5.85(br s,1H),6.59(t,1H),7.13(d,1H),7.17(d,1H)。
步驟C1-乙基-3-三氟甲基吡唑-5-基甲酸的制備向攪拌著的3-三氟甲基吡唑(5g,37mmjol)和粉末狀的碳酸鉀(10g,72mmol)的30mL N,N-二甲基甲酰胺的混合物中逐滴地加入碘乙烷(8g,51mmol)。溫和放熱后,反應(yīng)物室溫下攪拌過夜。讓反應(yīng)混合物在100mL乙醚和100mL的水間進(jìn)行分配。分出醚層,用水(3X)和鹽水洗滌,硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑得到4g油。
在氮?dú)獗Wo(hù)下,干冰/丙酮浴中將17mL的2.5M的正丁基鋰的四氫呋喃(43mmol)溶液逐滴地加入到攪拌著的3.8g上述油的40mL四氫呋喃中,并在-78℃下攪拌20分鐘。以中速向攪拌的溶液中通入過量的二氧化碳?xì)怏w10分鐘。加入二氧化碳后,反應(yīng)物慢慢達(dá)到室溫并攪拌過夜。反應(yīng)混合物在乙醚(100mL)和0.5N氫氧化鈉水溶液(100mL)間分配。分出堿層,用濃鹽酸酸化至pH2-3。乙酸乙酯(100mL)萃取含水混合物,有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌,硫酸鎂干燥。真空蒸去溶劑后留下油狀殘留物,由少量的1-氯丁烷研磨制成固體。過濾和干燥后,獲得有微量雜質(zhì)的具有寬熔點(diǎn)的1-乙基-3-三氟甲基吡唑-5-基甲酸(1.4g)固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.51(t,3H),4.68(q,2H),7.23(s,1H),9.85(br s,1H)。
步驟D2-[1-乙基-3-三氟甲基吡唑-5-基氨基甲酰基]-3-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺的制備將草酰氯(1.2mL,14mmol)加入到攪拌著的1-乙基-3-三氟甲基吡唑-5-基甲酸(即步驟C的產(chǎn)物)(0.5g,2.4mmol)的20mL二氯甲烷溶液中。加入2滴N,N-二甲基甲酰胺,即出現(xiàn)泡沫和氣泡?;亓骷訜岱磻?yīng)混合物1小時(shí),成為黃色溶液。冷卻后,真空除去溶劑,所得的殘留物溶解于20mL四氫呋喃中。向攪拌的溶液中加入2-氨基-3-甲基-N-(1-甲基乙基)苯甲酰胺(即步驟B的產(chǎn)物)(0.7g,3.6mmol),然后滴加N,N-二異丙基乙胺(3mL,17mmol)。室溫下攪拌過夜后,反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(100mL)和1N鹽酸溶液(75mL)間分配。用水和鹽水洗滌分出的有機(jī)層,硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)得到白色固體殘留物,通過快速硅膠色譜柱(2∶1己烷/乙酸乙酯)純化得到0.5g標(biāo)題化合物,一種本發(fā)明的化合物,熔點(diǎn)223-226℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.06(d,6H),1.36(t,3H),2.45(s,3H),3.97(m,1H),4.58(q,2H),7.43-7.25(m,3H),7.45(s,1H),8.05(d,1H),10.15(s,1H)。
實(shí)施例2N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備步驟A2-甲基-1-苯基-4-(三氟甲基)-1-H-吡唑的制備1,1,1-三氟戊烷-2,4-二酮(20.0g,0.130mol)的冰醋酸(60mL)溶液用冰/水浴冷卻至7℃。60分鐘的時(shí)間逐滴地加入苯肼(14.1g,0.130mol)。反應(yīng)物的溫度在加入的過程中升高到15℃。得到的桔黃色溶液環(huán)境條件下維持60分鐘。乙酸的大部分通過旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器于65℃的溫浴下除去。殘留物溶解在二氯甲烷(150mL)中。溶液用碳酸氫鈉(3g在50mL水中)水溶液洗滌。分出紫紅色的有機(jī)層,活性炭(2g)和MgSO4處理,然后過濾。揮發(fā)物用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器除去。粗產(chǎn)物為28.0g的玫瑰色的油,含有~89%所要的產(chǎn)品和11%的1-苯基-5-(三氟甲基)-3-甲基吡唑。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.35(s,3H),6.76(s,1H),7.6-7.5(m,5H)。
步驟B1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸的制備2-甲基-1-苯基-4-(三氟甲基)-1-H-吡唑(即步驟A的產(chǎn)品)(~89%,50.0g,0.221mol)的粗樣品與水(400mL)和氯化十六烷基三甲基銨(4.00g,0.011mol)混合?;旌衔锛訜嶂?5℃。加入10等份的高錳酸鉀,間隔~8分鐘。反應(yīng)物在這段時(shí)間內(nèi)保持在95-100℃。最后一份加入后,混合物在95-100℃下維持~15分鐘,紫色的高錳酸鉀顏色慢慢釋放。當(dāng)熱(~75℃)的時(shí)候,反應(yīng)物在150mL的粗玻璃漏斗中通過1厘米的Celite_硅藻土過濾層。濾餅用溫(~50℃)水(3×100mL)洗滌。合并后的濾液和洗滌液用乙醚(2×100mL)萃取,除去少量的黃色的水不溶物質(zhì)。水層用氮凈化除去殘留的乙醚。清澈無色的堿溶液逐滴地加入濃鹽酸進(jìn)行酸化直至pH達(dá)到~1.3(28g,0.28mol)。在開始加入三分之二的過程中氣體的產(chǎn)生是劇烈的。產(chǎn)物經(jīng)過濾收集,用水(3×40mL)洗滌,然后55℃真空干燥過夜。產(chǎn)品為11.7g的白色晶體粉末,基于1H NMR基本上是純的。
1H NMR(CDCl3)δ7.33(s,1H),7.4-7.5(m,5H)。
步驟C1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰氯的制備1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑-5-甲酸(即步驟B的產(chǎn)物)(4.13g,16.1mmol)的粗樣品溶解在二氯甲烷(45mL)中。溶液用草酰氯(1.80mL,20.6mmol)處理,接著用N,N-二甲基甲酰胺(0.010mL,0.13mmol)處理。一加入N,N-二甲基甲酰胺催化劑就有氣泡冒出。反應(yīng)混合物于環(huán)境條件下攪拌~20分鐘,然后加熱至回流35分鐘。揮發(fā)物于55℃的溫浴下通過旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器由反應(yīng)混合物中去除掉。產(chǎn)品為4.43g的淡黃色油。通過1H NMR觀察到的僅有的雜質(zhì)是N,N-二甲基甲酰胺。
1H NMR(CDCl3)δ7.40(m,1H),7.42(s,1H),7.50-7.53(m,4H)。
步驟DN-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備部分的溶解在吡啶(4.0mL)中的3-甲基靛紅酸酐(0.30g,1.7mmol)樣品用1-苯基-3-(三氟甲基吡唑)-5-甲酰氯(即步驟C的產(chǎn)物)(0.55g,1.9mmol)進(jìn)行處理。混合物加熱至-95℃2小時(shí)。所得的桔黃色溶液冷卻至29℃,然后用異丙胺(1.00g,16.9mmol)處理。反應(yīng)物放熱升溫至39℃。再加熱到55℃30分鐘,大量的沉淀物產(chǎn)生。反應(yīng)物溶解在二氯甲烷(150mL)中。溶液用酸的水溶液(在45mL水中有5mL濃HCl)洗滌,然后用堿的水溶液(在50mL水中2g碳酸鈉)洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥,過濾,然后旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮??s減到~4mL,形成結(jié)晶產(chǎn)物。殘?jiān)谩?0mL乙醚稀釋,此時(shí)有更多的產(chǎn)物沉淀。產(chǎn)物經(jīng)過濾分離,用乙醚(2×10mL)洗滌,然后用水(2×50mL)洗滌。濕餅70℃真空干燥30分鐘。該產(chǎn)物為0.52g的灰白色粉末,本發(fā)明的一種化合物,熔點(diǎn)260-262℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.07(d,6H),2.21(s,3H),4.02(octet,1H),7.2-7.4(m,3H),7.45-7.6(m,6H),8.10(d,1H),10.31(s,1H)。
實(shí)施例3N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-3-
(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備步驟A3-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶的制備2-氯-3-三氟甲基吡啶(3.62g,21mmol)、3-三氟甲基吡唑(2.7g,20mmol)和碳酸鉀(6.0g,43mmol)的混合物100℃下加熱18小時(shí)。冷卻的反應(yīng)混合物加入到冰/水(100mL)中。混合物用乙醚(100mL)萃取兩次,合并后的乙醚萃取物用水(100mL)洗滌兩次。有機(jī)層硫酸鎂干燥,濃縮得到油。經(jīng)過硅膠色譜柱用己烷∶乙酸乙酯(8∶1至4∶1)做洗脫液,得到油狀的標(biāo)題化合物(3.5g)。
1H NMR(CDCl3)δ6.75(m,1H),7.5(m,1H),8.2(m,2H),8.7(m,1H)。
步驟B3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酸的制備實(shí)施例3步驟A的標(biāo)題化合物(3.4g,13mmol)的混合物溶解在四氫呋喃(30mL)中,冷卻至-70℃。加入二異丙基酰胺鋰(2N在庚烷/四氫呋喃中,(Aldrich)9.5mL,19mmol),所得的暗色混合物攪拌10分鐘。干二氧化碳通入混合物15分鐘?;旌衔锷郎刂?3℃并用水(50mL)和1N氫氧化鈉(10mL)處理。含水的混合物用乙醚(100mL)萃取,然后再用乙酸乙酯(100mL)萃取。水層用6N鹽酸酸化至pH為1-2,并用二氯甲烷萃取兩次。有機(jī)層硫酸鎂干燥,濃縮得到標(biāo)題化合物(1.5g)。
1H NMR(CDCl3)δ7.6(m,1H),7.95(m,1H),8.56(m,1H),8.9(m,1H),14.2(br,1H)。
步驟CN-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-3-(三氟甲基)-1-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備實(shí)施例3步驟B的標(biāo)題化合物(0.54g,1.1mmol)、實(shí)施例1步驟B的標(biāo)題化合物(0.44g,2.4mmol)和氯化BOP(二(2-氧-噁唑烷基)氧膦基氯化物,0.54g,2.1mmol)的乙腈(13mL)混合物用三乙胺(0.9mL)處理?;旌衔镌诿荛]的閃爍管內(nèi)振蕩18小時(shí)。反應(yīng)物在乙酸乙酯(100mL)和1N鹽酸間分配。乙酸乙酯層連續(xù)的用1N鹽酸(50mL)、1N氫氧化鈉(50mL)和飽和的氯化鈉溶液(50mL)洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥,濃縮,殘留物經(jīng)過用己烷∶乙酸乙酯(5∶1-3∶1)作洗脫液的硅膠色譜柱。分離到白色固體的標(biāo)題化合物(0.43g),一種本發(fā)明的化合物,m.p.227-230℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.2(m,6H),4.15(m,1H),5.9(br d,1H),7.1(m,1H),7.2(m,2H),7.4(s,1H),7.6(m,1H),8.15(m,1H),8.74(m,1H),10.4(br,1H)。
實(shí)施例41-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備步驟A3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶的制備向2,3-二氯吡啶(99.0g,0.67mol)和3-(三氟甲基)吡唑(83g,0.61mol)的無水N,N-二甲基甲酰胺(300mL)的混合物中加入碳酸鉀(166.0g,1.2mol),然后反應(yīng)物加熱至110-125℃48小時(shí)。反應(yīng)物冷卻到100℃,用Celite_硅藻土過濾器過濾除去固體。常壓下蒸餾除去N,N-二甲基甲酰胺和過量的二氯吡啶。減壓蒸餾產(chǎn)物(b.p.139-141℃,7mm)得到所要的清澈黃色油狀的中間體(113.4g)。
1H NMR(CDCl3)δ6.78(s,1H),7.36(t,1H),7.93(d,1H),8.15(s,1H),8.45(d,1H)。
步驟B1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸的制備-75℃下向3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶(即步驟A的產(chǎn)物)(105g,425mmol)的無水四氫呋喃(700mL)溶液中通過套管加入-30℃的二異丙基酰胺鋰(425mmol)的無水四氫呋喃溶液(300ml)。深紅色的溶液攪拌15分鐘。-63℃通入二氧化碳直到溶液變?yōu)闇\黃色,放熱停止。反應(yīng)物再攪拌20分鐘,用水(20mL)冷卻。減壓除去溶劑,反應(yīng)混合物在乙醚和0.5N氫氧化鈉水溶液間分配。含水的萃取物用乙醚(3x)洗滌,通過Celite_硅藻土過濾器過濾除去殘留固體,然后酸化至pH約4,到達(dá)桔黃色油形成的點(diǎn)。含水的混合物劇烈的攪拌再加酸到一個(gè)更低的pH2.5-3。桔黃色油凝結(jié)為顆粒狀固體,過濾,連續(xù)的用水和1N鹽酸洗滌,50℃下真空干燥得到灰白色的標(biāo)題產(chǎn)物固體(130g)。(來自于下面的另一相似方法的產(chǎn)物的熔點(diǎn)175-176℃)1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(s,1H),7.76(dd,1H),8.31(d,1H),8.60(d,1H)。
步驟C8-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮的制備向2-氨基-3-甲基苯甲酸(6g)的無水1,4-二噁烷(50mL)溶液中逐滴的加入氯甲酸三氯甲酯(8mL)的無水1,4-二噁烷(25mL)溶液,用冰水冷卻保持反應(yīng)溫度低于25℃。在加入的過程中開始形成白色的沉淀。反應(yīng)混合物室溫下攪拌過夜。過濾分出沉淀固體,用1,4-二噁烷(2×20mL)和己烷(2×15mL)洗滌,風(fēng)干后得到6.51g灰白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.33(s,3H),7.18(t,1H),7.59(d,1H),7.78(d,1H),11.0(br s,1H)。
步驟D2-[1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的制備向步驟B(146g,500mmol)制備的羧酸產(chǎn)物的二氯甲烷(大約2L)懸浮液中加入N,N-二甲基甲酰胺(20滴)和草酰氯(67mL,750mmol),草酰氯每份約5-mL在2小時(shí)的時(shí)間內(nèi)加入。在加入的過程中有較多的氣體產(chǎn)生。反應(yīng)混合物室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物真空濃縮得到粗的酰基氯,一種不透明的桔黃色混合物。該物質(zhì)加入到二氯己烷中,過濾除去一些固體,然后再濃縮,不需經(jīng)過進(jìn)一步純化就可使用。粗的?;热芙庠谝译?250mL)中,然后加入到步驟C產(chǎn)物的乙腈(400mL)懸浮液中。加入吡啶(250mL),混合物室溫?cái)嚢?5分鐘,然后升溫至回流溫度3小時(shí)。所得的混合物冷卻至室溫,攪拌過夜得到固體物質(zhì)。再加入乙腈,混合物經(jīng)混合得到稠的漿狀物。收集固體,用冷的乙腈洗滌。固體風(fēng)干后90℃下真空干燥5小時(shí),得到144.8g松軟的白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.84(s,3H),7.4(t,1H),7.6(m,3H),8.0(dd,1H),8.1(s,1H),8.6(d,1H)。
步驟E1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備室溫下向步驟D產(chǎn)物(124g,300mmol)苯并噁嗪酮的二氯甲烷(500mL)懸浮液中逐滴地加入異丙基胺(76mL,900mmol)。在加入過程中,反應(yīng)混合物的溫度升高,懸浮液變淡。然后反應(yīng)混合物升溫至回流溫度1.5小時(shí)。形成新的懸浮液。反應(yīng)混合物冷卻至室溫,加入乙醚(1.3L),室溫下攪拌過夜。收集固體,乙醚洗滌。固體風(fēng)干后90℃下真空干燥5小時(shí),得到122g松軟的白色固體狀的標(biāo)題化合物,一種本發(fā)明的化合物,熔點(diǎn)194-196℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(d,6H),2.21(s,3H),4.2(m,1H),5.9(d,1H),7.2(t,1H),7.3(m,2H),7.31(s,1H),7.4(m,1H),7.8(d,1H),8.5(d,1H),10.4(s,1H)。
實(shí)施例51-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的另一制備方法向?qū)嵤├?步驟B(28g,96mmol)制備的羧酸產(chǎn)物的二氯甲烷(240mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(12滴)和草酰氯(15.8g,124mmol)。反應(yīng)混合物室溫下攪拌直至氣體停止產(chǎn)生(約1.5小時(shí))。反應(yīng)混合物真空濃縮得到油狀的粗酰基氯,不需要進(jìn)一步純化就可使用。該粗?;热芙庠谝译?95mL)中,加入到實(shí)施例4步驟C制備的苯并噁嗪-2,4-二酮的乙腈(95mL)溶液中。所得的混合物室溫下攪拌(約30min)。加入吡啶(95mL),混合物加熱至約90℃(約1小時(shí))。反應(yīng)混合物冷卻至約35℃,加入異丙基胺(25mL)。加入過程中反應(yīng)混合物放熱升溫,然后將溫度維持在約50℃(約1小時(shí))。之后反應(yīng)混合物倒入冰水中并攪拌。過濾收集所得的沉淀物,水洗滌,真空干燥過夜得到37.5克標(biāo)題化合物,一種本發(fā)明的化合物,棕褐色固體。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(d,6H),2.21(s,3H),4.2(m,1H),5.9(d,1H),7.2(t,1H),7.3(m,2H),7.31(s,1H),7.4(m,1H),7.8(d,1H),8.5(d,1H),10.4(s,1H)。
實(shí)施例6N-[4-氯-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備步驟A2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸的制備向2-氨基-3-甲基苯甲酸(Aldrich,15.0g,99.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(13.3g,99.2mmol),反應(yīng)混合物加熱至100℃30分鐘。停止加熱,反應(yīng)物冷卻至室溫并放置過夜。反應(yīng)混合物緩慢地倒入冰水(250mL)中得到白色的固體沉淀物。該固體經(jīng)過濾,用水洗滌四次,然后倒入乙酸乙酯(900mL)中。乙酸乙酯溶液經(jīng)硫酸鎂干燥,減壓蒸發(fā),殘留固體用乙醚洗滌得到所要的白色固體中間體(13.9g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.11(s,3H),7.22(s,1H),7.55(s,1H)。
步驟B3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶的制備向2,3-二氯吡啶(99.0g,0.67mol)和3-三氟甲基吡唑(83g,0.61mol)的無水N,N-二甲基甲酰胺(300mL)混合物中加入碳酸鉀(166.0g,1.2mol),然后反應(yīng)物加熱至110-125℃48小時(shí)。反應(yīng)物冷卻至100℃,經(jīng)Celite_硅藻土過濾器過濾除去固體。常壓下蒸餾除去N,N-二甲基甲酰胺和過量的二氯吡啶。產(chǎn)物減壓(b.p.139-141℃,7mm)蒸餾得到清澈黃色的油(113.4g)1H NMR(CDCl3)δ6.78(s,1H),7.36(t,1H),7.93(d,1H),8.15(s,1H),8.45(d,1H)。
步驟C1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸的制備-75℃下向步驟B吡唑產(chǎn)物(105.0g,425mmol)的無水四氫呋喃(700mL)溶液中通過套管加入-30℃的二異丙基胺化鋰(425mmol)的無水四氫呋喃(300mL)溶液。深紅色的溶液攪拌15分鐘,-63℃下通入二氧化碳直到溶液變?yōu)闇\黃色后,放熱停止。反應(yīng)物再攪拌20分鐘,用水(20mL)冷卻。減壓分出溶劑,反應(yīng)混合物在乙醚和0.5N氫氧化鈉水溶液間分配。含水的萃取物用乙醚(3x)洗滌,通過Celite_硅藻土過濾器過濾除去殘留固體,然后酸化至pH約4,到達(dá)桔黃色油形成的點(diǎn)。含水的混合物劇烈的攪拌,再加酸至一個(gè)更低的pH值2.5-3。桔黃色油凝結(jié)為顆粒狀固體,過濾,連續(xù)的用水和1N鹽酸洗滌,50℃下真空干燥得到灰白色固體的標(biāo)題產(chǎn)物(130g)。(來自于下面的另一相似方法的產(chǎn)物的熔點(diǎn)175-176℃。)1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(s,1H),7.76(dd,1H),8.31(d,1H),8.60(d,1H)。
步驟D6-氯-2-[1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的制備0-5℃下向甲基磺酰氯(2.2mL,28.3mmol)的乙腈(75mL)溶液中逐滴地加入步驟C的羧酸產(chǎn)物(7.5g,27.0mmol)和三乙胺(3.75mL,27.0mmol)的乙腈(75mL)混合物。然后反應(yīng)溫度維持在0℃,直至連續(xù)的加入試劑。攪拌20分鐘后,加入步驟A的2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(5.1g,27.0mmol),再攪拌5分鐘。然后逐滴地加入三乙胺(7.5mL,54.0mmol)的乙腈(15mL)溶液,反應(yīng)混合物攪拌45分鐘,接著再加入甲基磺酰氯(2.2mL,28.3mmol)。然后反應(yīng)混合物升至室溫,攪拌過夜。然后加入約75mL的水得到5.8黃色的固體沉淀物。再從濾液內(nèi)萃取分離到1g產(chǎn)物,共得到6.8g黃色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.83(s,3H),7.50(s,1H),7.53(m,2H),7.99(m,2H),8.58(d,1H)。
步驟EN-[4-氯-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備室溫下向步驟D產(chǎn)物苯并噁嗪酮(5.0g,11.3mmol)的四氫呋喃(35mL)溶液中逐滴地加入異丙基胺(2.9mL,34.0mmol)的四氫呋喃(10ml)。反應(yīng)混合物然后升溫至所有的固體都溶解,再攪拌五分鐘,直到硅膠薄層色譜分析證明反應(yīng)已經(jīng)完成。減壓蒸掉四氫呋喃溶劑,殘留固體用硅膠色譜柱純化,接著用乙醚/己烷研制,得到標(biāo)題化合物,一種本發(fā)明的化合物,固體(4.6g),熔點(diǎn)195-196℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.21(d,6H),2.17(s,3H),4.16(m,1H),5.95(br d,1H),7.1-7.3(m,2H),7.39(s,1H),7.4(m,1H),7.84(d,1H),8.50(d,1H),10.2 4(br,s,1H)。
實(shí)施例7N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向?qū)嵤├?步驟D的苯并噁嗪酮產(chǎn)物(4.50g,10.18mmol)的四氫呋喃(THF;70mL)溶液中逐滴地加入甲胺(2.0M的THF溶液,15mL,30.0mmol),反應(yīng)混合物室溫下攪拌5分鐘。減壓蒸掉四氫呋喃溶劑,殘留固體用硅膠色譜柱純化得到4.09g標(biāo)題化合物,一種本發(fā)明的化合物,白色固體,熔點(diǎn)185-186℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s,3H),2.65(d,3H),7.35(d,1H),7.46(dd,1H),7.65(dd,1H),7.74(s,1H),8.21(d,1H),8.35(br q,1H),8.74(d,1H),10.39(s,1H)。
實(shí)施例83-氯-N-[4-氯-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備步驟A3-氯-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺的制備-78℃下向N-二甲基氨磺酰基吡唑(188.0g,1.07mol)的無水四氫呋喃(1500mL)溶液中逐滴地加入2.5M正丁基鋰(472mL,1.18mol)的己烷溶液,同時(shí)維持溫度在-65℃以下。加完后反應(yīng)混合物-78℃下再維持45分鐘,然后逐滴地加入六氯乙烷(279g,1.18mol)的四氫呋喃(120mL)溶液。反應(yīng)混合物維持在-78℃一小時(shí),升溫至-20℃,然后用水(1L)冷卻。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(4×500mL)萃??;有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜柱用二氯甲烷作洗脫液進(jìn)一步純化得到黃色油狀的標(biāo)題化合物產(chǎn)物(160g)。
1H NMR(CDCl3)δ3.07(d,6H),6.33(s,1H),7.61(s,1H)。
步驟B3-氯吡唑的制備向三氟乙酸(290mL)中逐滴地加入步驟A的氯吡唑產(chǎn)物(160g),反應(yīng)混合物室溫下攪拌1.5小時(shí),然后減壓濃縮。殘留物倒入己烷中,不溶的固體過濾掉,己烷經(jīng)濃縮得到油狀的粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜柱用乙醚/己烷(40∶60)作洗脫液進(jìn)一步純化得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(64.44g)。
1H NMR(CDCl3)δ6.39(s,1H),7.66(s,1H),9.6(br s,1H)。
步驟C3-氯-2-(3-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶的制備向2,3-二氯吡啶(92.60g,0.629mol)和3-氯吡唑(即步驟B的產(chǎn)物)(64.44g,0.629mol)的N,N-二甲基甲酰胺(400mL)混合物中加入碳酸鉀(147.78g,1.06mol),然后反應(yīng)混合物加熱至100℃36小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫,緩緩地倒入到冰水中,過濾固體沉淀物,用水洗滌。固體濾餅加入到乙酸乙酯中,硫酸鎂干燥,濃縮。粗固體經(jīng)硅膠色譜柱用20%的乙酸乙酯/己烷作洗脫液得到白色的標(biāo)題化合物固體(39.75g)1H NMR(CDCl3)δ6.43(s1H),7.26(m,1H),7.90(d,1H),8.09(s,1H),8.41(d,1H)。
步驟D3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的制備-78℃下向步驟C吡唑產(chǎn)物(39.75g,186mmol)的無水四氫呋喃(400mL)溶液中逐滴地加入2.0M的二異丙基胺化鋰(93mL,186mmol)的四氫呋喃溶液。二氧化碳通入琥珀色溶液中14分鐘,溶液變?yōu)榈贮S色。用1N氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)物變?yōu)閴A性,用乙醚(2×500mL)萃取。含水的萃取液用6N的鹽酸酸化,并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。含乙酸乙酯的萃取液硫酸鎂干燥,濃縮得到灰白色的固體標(biāo)題產(chǎn)物(42.96g)(用下面類似的方法得到的產(chǎn)物的熔點(diǎn)198-199℃)1H NMR(DMSO-d6)δ6.99(s,1H),7.45(m,1H),7.93(d,1H),8.51(d,1H)。
步驟E6-氯-2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]
-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的制備-5℃下向甲基磺酰氯(6.96g,61.06mmol)的乙腈(150mL)溶液中逐滴地加入步驟D的羧酸產(chǎn)物(15.0g,58.16mmol)和三乙胺(5.88g,58.16mmol)的乙腈(150mL)混合物。然后反應(yīng)混合物0℃下攪拌30分鐘。繼而加入實(shí)施例6步驟A的2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(10.79g,58.16mmol),再接著攪拌10分鐘。然后逐滴地加入三乙胺(11.77g,116.5mmol)的乙腈溶液,同時(shí)保持溫度低于10℃。反應(yīng)混合物0℃下攪拌60分鐘,然后加入甲基磺酰氯(6.96g,61.06mmol)。之后反應(yīng)混合物升至室溫,再攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮,粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜柱用二氯甲烷作洗脫液得到黃色的標(biāo)題化合物固體(9.1g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.81(s,3H),7.16(s,1H),7.51(m,2H),7.98(d,2H),8.56(d,1H)。
步驟F3-氯-N-[4-氯-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向步驟E苯并噁嗪酮產(chǎn)物(6.21g,15.21mmol)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入異丙基胺(4.23g,72.74mmol),然后反應(yīng)混合物加熱至60℃,攪拌1小時(shí),之后冷卻至室溫。減壓蒸掉四氫呋喃溶劑,殘留固體經(jīng)硅膠色譜柱純化得到標(biāo)題化合物,一種本發(fā)明的化合物,白色固體(5.05g),熔點(diǎn)173-175℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(d,6H),2.18(s,3H),4.21(m,1H),5.97(d,1H),7.01(m,1H),7.20(s,1H),7.24(s,1H),7.41(d,1H),7.83(d,1H),8.43(d,1H),10.15(br s,1H)。
實(shí)施例93-氯-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向?qū)嵤├?步驟E苯并噁嗪酮產(chǎn)物(6.32g,15.47mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中加入甲胺(2.0M的THF溶液,38mL,77.38mmol),反應(yīng)混合物加熱至60℃,攪拌1小時(shí),然后冷卻至室溫。減壓蒸掉四氫呋喃溶劑,殘留固體經(jīng)硅膠色譜柱純化得到標(biāo)題化合物,一種本發(fā)明的化合物,白色固體(4.57g),熔點(diǎn)225-226℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.15(s,3H),2.93(s,3H),6.21(d,1H),7.06(s,1H),7.18(s,1H),7.20(s,1H),7.42(m,1H),7.83(d,1H),8.42(d,1H),10.08(br s,1H)。
實(shí)施例103-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備步驟A3-溴-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺的制備-78℃下向N-二甲基氨磺?;吝?44.0g,0.251mol)的無水呋喃(500mL)溶液中逐滴地加入正丁基鋰(2.5M在己烷中,105.5mL,0.264mol)溶液,同時(shí)維持溫度在-60℃以下。加入過程中有粘稠狀固體形成。加完后反應(yīng)混合物再維持15分鐘,逐滴地加入1,2-二溴四氯乙烷(90g,0.276mol)的四氫呋喃(150mL)溶液,同時(shí)溫度維持在-70℃以下。反應(yīng)混合物變?yōu)榍宄旱慕埸S色;再繼續(xù)攪拌15分鐘。撤掉-78℃的溫浴,用水(600mL)停止反應(yīng)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(4x)萃取,有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜柱用二氯甲烷/己烷(50∶50)作洗脫液進(jìn)一步純化得到清澈無色的油狀標(biāo)題化合物(57.04g)。
1H NMR(CDCl3)δ3.07(d,6H),6.44(m,1H),7.62(m,1H)。
步驟B3-溴吡唑的制備向三氟乙酸(70mL)中緩慢地加入步驟A的溴吡唑產(chǎn)物(57.04g)。反應(yīng)混合物室溫下攪拌30分鐘,然后減壓濃縮。殘留物倒入己烷中,不溶的固體過濾掉,蒸掉己烷得到油狀的粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜柱用乙酸乙酯/二氯甲烷(10∶90)作洗脫液進(jìn)一步純化得到油。該油加入到二氯甲烷中,用碳酸氫鈉水溶液中和,二氯甲烷(3x)萃取,硫酸鎂干燥和濃縮得到白色的標(biāo)題化合物固體(25.9g),m.p.61-64℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.37(d,1H),7.59(d,1H),12.4(br s,1H)。
步驟C2-(3-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氯吡啶的制備向2,3-二氯吡啶(27.4g,185mmol)和3-溴吡唑(即步驟B的產(chǎn)物)(25.4g,176mmol)的無水N,N-二甲基甲酰胺(88mL)混合物中加入碳酸鉀(48.6g,352mmol),反應(yīng)混合物加熱至125℃18小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫,倒入到冰水(800mL)中。沉淀物形成。攪拌固體沉淀物1.5小時(shí),過濾,用水(2×100mL)洗滌。固體濾餅加入到二氯甲烷中,連續(xù)地用水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。然后有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥,濃縮,得到39.9g粉紅色固體。將粗固體懸浮在己烷中,劇烈的攪拌1小時(shí)。過濾固體,用己烷洗滌,干燥得到灰白色的標(biāo)題產(chǎn)物粉末(30.4g),NMR確定>94%是純的。該物質(zhì)在步驟D中使用不需進(jìn)一步純化。
1H NMR(CDCl3)δ6.52(s 1H),7.30(dd,1H),7.92(d,1H),8.05(s,1H),8.43(d,1H)。
步驟D3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的制備-76℃下向步驟C吡唑產(chǎn)物(30.4g,118mmol)的無水四氫呋喃(250mL)溶液中,以維持溫度低于-71℃的速度逐滴地加入二異丙基酰胺鋰(118mmol)的四氫呋喃溶液。反應(yīng)混合物-76℃下攪拌15分鐘,然后通入二氧化碳10分鐘,使溫度升至-57℃。反應(yīng)混合物升溫至-20℃,用水停止反應(yīng)。反應(yīng)混合物濃縮后,加入到水(1L)和乙醚(500mL)中,然后加入氫氧化鈉水溶液(1N,20mL)。含水的萃取液用乙醚洗滌,鹽酸酸化。過濾沉淀的固體,用水洗滌,干燥得到棕褐色的固體標(biāo)題產(chǎn)物(27.7g)(用下面類似的另一方法得到的產(chǎn)物的熔點(diǎn)200-201℃)1H NMR(DMSO-d6)δ7.25(s,1H),7.68(dd,1H),8.24(d,1H),8.56(d,1H)。
步驟E2-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的制備使用實(shí)施例6步驟D相似的方法將實(shí)施例10步驟D的吡唑羧酸產(chǎn)物(1.5g,4.96mmol)和2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(0.92g,4.96mmol)轉(zhuǎn)化為固體的標(biāo)題產(chǎn)物(1.21g)。
1H NMR(CDCl3)δ2.01(s,3H),7.29(s,1H),7.42(d,1H),7.95(d,1H),8.04(m,1H),8.25(s,1H),8.26(d,1H)。
步驟F3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向步驟E苯并噁嗪酮產(chǎn)物(0.20g,0.44mmol)的四氫呋喃溶液中加入異丙基酰胺(0.122mL,1.42mmol),反應(yīng)混合物加熱至60℃90分鐘,然后冷卻至室溫。減壓蒸掉四氫呋喃溶劑,殘留固體用乙醚研制,過濾,干燥得到標(biāo)題化合物,一種本發(fā)明的化合物,固體(150mg),m.p.159-161℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(d,6H),2.19(s,3H),4.21(m,1H),5.99(m,1H),7.05(m,1H),7.22(m,2H),7.39(m,1H),7.82(d,1H),8.41(d,1H)。
實(shí)施例113-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向?qū)嵤├?0步驟E苯并噁嗪酮產(chǎn)物(0.20g,0.44mmol)的四氫呋喃溶液中加入甲胺(2.0M的THF溶液,0.514mL,1.02mmol),反應(yīng)混合物加熱至60℃90分鐘,然后冷卻至室溫。減壓蒸掉四氫呋喃溶劑,殘留固體用乙醚研制,過濾,干燥得到標(biāo)題化合物,一種本發(fā)明的化合物,固體(40mg),m.p.162-164℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.18(s,3H),2.95(s,3H),6.21(m,1H),7.10(s,1H),7.24(m,2H),7.39(m,1H),7.80(d,1H),8.45(d,1H)。
下面的實(shí)施例12闡述了3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的另一制備方法,該酸根據(jù)實(shí)施例8和9中闡述的其它的步驟可用來制備例如3-氯-N-[4-氯-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺和3-氯-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。
實(shí)施例123-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的制備步驟A2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯(另一名稱1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-甲酸乙酯)的制備配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、附加漏斗、回流冷凝管和氮?dú)獠骞艿?-L四頸燒瓶中充滿無水乙醇(250mL)和乙醇鈉(21%,190mL,0.504mol)的醇溶液。混合物于約83℃加熱至回流。然后用3-氯-2(1H)-吡啶酮腙(68.0g,0.474mol)處理。混合物再加熱至回流5分鐘。黃色的漿狀物5分鐘內(nèi)逐滴地用順丁烯二酸二乙酯(88.0mL,0.544mol)處理。加入過程中回流速度顯著增加。添加完畢后所有的起始物質(zhì)全部溶解。所得的桔紅色溶液回流溫度下維持10分鐘。冷卻至65℃后,反應(yīng)混合物用冰乙酸(50.0mL,0.873mol)處理。形成沉淀?;旌衔镉盟?650mL)稀釋,使沉淀溶解。冰浴冷卻桔黃色溶液。28℃下產(chǎn)物開始沉淀。漿狀物約2℃下維持2小時(shí)。產(chǎn)物過濾分離,用含水乙醇(40%,3×50mL)洗滌,然后過濾器上風(fēng)干約1小時(shí)。獲得高質(zhì)量的標(biāo)題化合物結(jié)晶,淺黃色粉末(70.3g,55%的收率)。通過1H NMR觀測沒有明顯的雜質(zhì)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.22(t,3H),2.35(d,1H),2.91(dd,1H),4.20(q,2H),4.84(d,1H),7.20(dd,1H),7.92(d,1H),8.27(d,1H),10.18(s,1H)。
步驟B3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(另一名稱1-(3-氯-2-吡啶基)-3-氯-2-吡唑啉-5-甲酸乙酯)的制備配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和氮?dú)獠骞艿?-L四頸燒瓶中加入乙腈(1000mL)、2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯(即步驟A的產(chǎn)物)(91.0g,0.337mol)和磷酰氯(35.0mL,0.375mol)。加磷酰氯時(shí)混合物自熱(self-heated)由22℃升至25℃,形成沉淀。淺黃色漿狀物加熱至回流83℃35分鐘,沉淀溶解。所得的桔黃色溶液回流溫度下維持45分鐘,變?yōu)楹诰G色?;亓骼淠苡谜麴s頭替換掉,通過蒸餾分出650mL溶劑。另一2-L的配有機(jī)械攪拌器的四頸燒瓶充滿碳酸氫鈉(130g,1.55mol)和水(400mL)。濃縮的反應(yīng)混合物15分鐘的時(shí)間內(nèi)加入到碳酸氫鈉漿狀物中。所得的兩相混合物劇烈的攪拌20分鐘,直至氣體停止產(chǎn)生。混合物用二氯甲烷(250mL)進(jìn)行稀釋,然后攪拌50分鐘?;旌衔镉肅elite_545硅藻土過濾器(11g)處理,然后過濾分出阻礙相分離的黑色脂狀物質(zhì)。因?yàn)闉V液分出明顯的兩相較緩慢,所以再用二氯甲烷(200mL)和水(200mL)稀釋,并用更多的Celite_545(15g)處理?;旌衔镞^濾,濾液轉(zhuǎn)到分液漏斗內(nèi)。分出重的深綠色的有機(jī)層。殘余層(50mL)再過濾,然后加入到有機(jī)層。有機(jī)溶液(800mL)硫酸鎂(30g)和硅膠(12g)處理,漿狀物磁力攪拌30分鐘。過濾漿狀物分出硫酸鎂和硅膠,變?yōu)樯钏{(lán)綠色。濾餅用二氯甲烷(100mL)洗滌。濾液用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮。產(chǎn)物是暗琥珀色的油(92.0g,93%的收率)。僅有的可通過1H NMR檢測到的雜質(zhì)是1%起始物質(zhì)和0.7%的乙腈。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t,3H),3.26(dd,1H),3.58(dd,1H),4.11(q,2H),5.25(dd,1H),7.00(dd,1H),7.84(d,1H),8.12(d,1H)。
步驟C3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(另一名稱1-(3-氯-2-吡啶基)-3-氯吡唑-5-甲酸乙酯)的制備配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和氮?dú)獠骞艿?-L四頸燒瓶中加入3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步驟B的產(chǎn)物)(95%是純的,99.5g,0.328mol)、乙腈(1000mL)和硫酸(98%,35.0mL,0.661mol)。加硫酸時(shí)混合物自熱由22℃升至35℃。攪拌幾分鐘后,混合物用過硫酸鉀(140g,0.518mol)處理。漿狀物加熱至回流84℃下4.5小時(shí)。所得的桔黃色漿狀物保持溫度(50-65℃),過濾分出成色好的白色沉淀。濾餅用乙腈(50mL)洗滌。濾液用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮至約500mL。另一2-L的配有機(jī)械攪拌器四頸燒瓶加入水(1250mL)。濃縮的反應(yīng)物在約5分鐘的時(shí)間內(nèi)加入到水中。產(chǎn)物經(jīng)過濾分離,含水的乙腈(25%,3×125mL)洗滌,用水(100mL)洗滌一次,然后室溫下真空干燥過夜。產(chǎn)物是結(jié)晶狀的桔黃色粉末(79.3g,82%的收率)。僅有的可通過1H NMR檢測到的雜質(zhì)是約1.9%的水和0.6%的乙腈。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t,3H),4.16(q,2H),7.31(s,1H),7.71(dd,1H),8.38(d,1H),8.59(d,1H)。
步驟D3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(另一名稱1-(3-氯-2-吡啶基)-3-氯吡唑-5-甲酸)的制備配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和氮?dú)獠骞艿?-L四頸燒瓶加入3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步驟C的產(chǎn)物)(97.5%是純的,79.3g,0.270mol)、甲醇(260mL)、水(140mL)和氫氧化鈉團(tuán)粒(13.0g,0.325mol)。加氫氧化鈉時(shí)混合物自熱由22℃升至35℃,起始物質(zhì)開始溶解。環(huán)境條件下攪拌45分鐘后,所有的起始物質(zhì)都溶解。所得的深橙棕色溶液用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮至約250mL。然后濃縮的反應(yīng)混合物用水(400mL)稀釋。水溶液用乙醚(200mL)萃取。然后水層轉(zhuǎn)到1-L的配有磁力攪拌器的厄倫美厄(Erlenmeyer)燒瓶中。溶液在約10分鐘的時(shí)間內(nèi)逐滴地用濃鹽酸(36.0g,0.355mol)處理。產(chǎn)物經(jīng)過濾分離,用水(2×200mL)制成漿狀,蓋子用水(100mL)洗滌一次,然后在過濾器上風(fēng)干1.5小時(shí)。產(chǎn)物是晶體狀的淡褐色粉末(58.1g,83%的收率)。僅有的可通過1HNMR檢測到的雜質(zhì)是約0.7%的乙醚。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.20(s,1H),7.68(dd,1H),8.25(d,1H),8.56(d,1H),13.95(br s,1H)。
下面的實(shí)施例13闡述了3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的另一制備方法,根據(jù)實(shí)施例10和11中闡述的其它步驟可用來制備例如3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺和3-溴-N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。
實(shí)施例133-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的制備步驟A1使用磷酰溴的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(另一名稱1-(3-氯-2-吡啶基)
-3-溴-2-吡唑啉-5-甲酸乙酯)的制備配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和氮?dú)獠骞艿?-L的四頸燒瓶中加入乙腈(400mL)、2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯(即實(shí)施例12步驟A的產(chǎn)物)(50.0g,0.185mol)和磷酰溴(34.0mL,0.119mol)。桔黃色漿狀物加熱至回流83℃下20分鐘。所得的渾濁的桔黃色溶液回流溫度下維持75分鐘,這時(shí)密集的棕褐色結(jié)晶狀沉淀物形成。回流冷凝管用蒸餾頭替換掉,收集不透明無色的餾分(300mL)。另一1-L的配有機(jī)械攪拌器四頸燒瓶加入碳酸氫鈉(45g,0.54mol)和水(200mL)。濃縮的反應(yīng)混合物5分鐘內(nèi)加入到碳酸氫鈉漿狀物中。所得的兩相混合物劇烈的攪拌5分鐘,直至氣體停止產(chǎn)生。混合物用二氯甲烷(200mL)進(jìn)行稀釋,然后攪拌75分鐘。混合物用5gCelite_545硅藻土過濾器處理,過濾分出褐色的脂狀物質(zhì)。濾液轉(zhuǎn)到分液漏斗內(nèi)。分出棕色的有機(jī)層(400mL),然后用硫酸鎂(15g)和Darco_G60活性炭(2.0g)處理。所得的漿狀物磁力攪拌15分鐘。過濾漿狀物分出硫酸鎂和炭。綠色的濾液用硅膠(3g)處理并攪拌幾分鐘。過濾分出深藍(lán)綠色的硅膠,濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮。產(chǎn)物是淡琥珀色的油(58.6g,95%的收率),放置后為結(jié)晶。僅有的可通過1H NMR檢測到的雜質(zhì)是0.3%的乙腈。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t,3H),3.29(dd,1H),3.60(dd,1H),4.11(q,2H),5.20(dd,1H),6.99(dd,1H),7.84(d,1H),8.12(d,1H)。
步驟A2使用五溴化磷制備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和氮?dú)獠骞艿?-L的四頸燒瓶中加入乙腈(330mL)、2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯(即實(shí)施例12步驟A的產(chǎn)物)(52.0g,0.193mol)和五溴化磷(41.0mL,0.0952mol)。桔黃色漿狀物加熱至回流溫度84℃下20分鐘。所得的磚紅色混合物回流溫度下維持90分鐘,這時(shí)密集的棕褐色的結(jié)晶狀沉淀物產(chǎn)生。回流冷凝管用蒸餾頭替換掉,收集不透明無色的餾分(220mL)。另一1-L的配有機(jī)械攪拌器四頸燒瓶加入碳酸氫鈉(40g,0.48mol)和水(200mL)。濃縮的反應(yīng)混合物5分鐘內(nèi)加入到碳酸氫鈉漿狀物中。所得的兩相混合物劇烈的攪拌10分鐘,直至氣體停止產(chǎn)生?;旌衔镉枚燃淄?200mL)稀釋,然后攪拌10分鐘。混合物用Celite_545硅藻土過濾器(5g)處理,過濾分出紫色的脂狀物質(zhì)。濾餅用二氯甲烷(50mL)洗滌。濾液轉(zhuǎn)到分液漏斗內(nèi)。分出紫紅色的有機(jī)層(400mL),然后用硫酸鎂(15g)和Darco_G60活性炭(2.2g)處理。漿狀物磁力攪拌40分鐘。過濾漿狀物分出硫酸鎂和炭。濾液經(jīng)旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮。產(chǎn)物是暗琥珀色的油(61.2g,95%的收率),放置后為結(jié)晶。僅有的可通過1H NMR檢測到的雜質(zhì)是0.7%的乙腈。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.15(t,3H),3.29(dd,1H),3.60(dd,1H),4.11(q,2H),5.20(dd,1H),6.99(dd,1H),7.84(d,1H),8.12(d,1H)。
步驟B3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(另一名稱1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴吡唑-5-甲酸乙酯)的制備配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和氮?dú)獠骞艿?-L四頸燒瓶中加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步驟A1和A2的產(chǎn)物)(40.2g,0.121mol)、乙腈(300mL)和硫酸(98%,13.0mL,0.245mol)。加硫酸時(shí)混合物自熱由22℃升至36℃。攪拌幾分鐘后,混合物用過硫酸鉀(48.0g,0.178mol)處理。漿狀物加熱至回流84℃下2小時(shí)。所得的桔黃色漿狀物保持溫度(50-65℃)過濾分出白色沉淀。濾餅用乙腈(2×50mL)洗滌。濾液用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮至約200mL。另一1-L的配有機(jī)械攪拌器四頸燒瓶加入了水(400mL)。濃縮的反應(yīng)物在約5分鐘的時(shí)間內(nèi)加入到水中。產(chǎn)物經(jīng)過濾分離,繼而用含水的乙腈(20%,100mL)和水(75mL)洗滌,然后過濾器上風(fēng)干1小時(shí)。產(chǎn)物是結(jié)晶狀的桔黃色粉末(36.6g,90%的收率)。僅有的可通過1H NMR檢測到的雜質(zhì)是約1%的未知物和0.5%的乙腈。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.09(t,3H),4.16(q,2H),7.35(s,1H),7.72(dd,1H),8.39(d,1H),8.59(d,1H)。
步驟C3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(另一名稱1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴吡唑-5-甲酸)的制備配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和氮?dú)獠骞艿?00-mL的四頸燒瓶中加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步驟B的產(chǎn)物)(98.5%是純的,25.0g,0.0756mol)、甲醇(75mL)、水(50mL)和氫氧化鈉團(tuán)粒(3.30g,0.0825mol)。加氫氧化鈉時(shí)混合物自熱由29℃升至34℃,起始物質(zhì)開始溶解。環(huán)境條件下攪拌90分鐘后,所有的起始物質(zhì)都溶解。所得的暗橙色溶液用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮至約90mL。然后濃縮的反應(yīng)混合物用水(160mL)稀釋。水溶液用乙醚(100mL)萃取。然后水層轉(zhuǎn)到500-mL的配有磁力攪拌器的厄倫美厄燒瓶中。溶液在約10分鐘的時(shí)間內(nèi)逐滴地用濃鹽酸(8.50g,0.0839mol)處理。產(chǎn)物經(jīng)過濾分離,用水(2×40mL)制成漿狀,蓋子用水(25mL)洗滌一次,然后在過濾器上風(fēng)干2小時(shí)。產(chǎn)物是晶體狀的棕褐色粉末(20.9g,91%的收率)。僅有的可通過1H NMR檢測到的雜質(zhì)是約0.8%的未知物和0.7%的乙醚。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.25(s,1H),13.95(br s,1H),8.56(d,1H),8.25(d,1H),7.68(dd,1H)。
下面的實(shí)施例14闡述了3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的另一制備方法,用來制備例如3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即實(shí)施例13步驟B的產(chǎn)物)。
實(shí)施例14利用溴化氫由3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯制備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯溴化氫通入3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即實(shí)施例12步驟B的產(chǎn)物)(8.45g,29.3mmol)的二溴甲烷(85mL)溶液中。90分鐘后停止氣流,反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌。有機(jī)相干燥,減壓蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物的油(9.7g,99%的收率),放置后結(jié)晶。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(t,3H),3.24(ABX中的1/2AB模式,J=9.3,17.3Hz,1H),3.44(ABX中的1/2AB模式,J=11.7,17.3Hz,1H),4.18(q,2H),5.25(ABX中的X,1H,J=9.3,11.9Hz),6.85(dd,J=4.7,7.7Hz,1H),7.65(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),8.07(dd,J=1.6,4.8Hz,1H)。
下面的實(shí)施例15闡述了1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[[(4-甲苯基)磺?;鵠氧基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制備,可用類似于實(shí)施例14所描述的方法來制備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
實(shí)施例151-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-3-[[(4-甲苯基)磺?;鵠氧基]-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制備0℃下三乙胺(3.75g,37.1mmol)逐滴地加入到2-(3-氯-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯(即實(shí)施例12步驟A的產(chǎn)物)(10.0g,37.1mmol)和對甲苯磺酰氯(7.07g,37.1mmol)的二氯甲烷(100mL)混合物中。再加入一份對甲苯磺酰氯(0.35g,1.83mmol)和三乙胺(0.19g,1.88mmol)。然后反應(yīng)混合物升至室溫,攪拌過夜。之后混合物用二氯甲烷(200mL)稀釋并用水(3×70mL)洗滌。有機(jī)相干燥和蒸發(fā)得到油狀標(biāo)題化合物(13.7g,87%的收率),慢慢形成結(jié)晶。由乙酸乙酯/己烷得到的重結(jié)晶產(chǎn)物熔點(diǎn)為99.5-100℃。
IR(nujol)ν1740,1638,1576,1446,1343,1296,1228,1191,1178,1084,1027,948,969,868,845cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(t,3H),2.45(s,3H),3.12(ABX中的1/2AB模式,J=17.3,9Hz,1H),3.33(ABX中的1/2 AB模式,J=17.5,11.8Hz,1H),4.16(q,2H),5.72(ABX中的X,J=9,11.8Hz,1H),6.79(dd,J=4.6,7.7Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.56(dd,J=1.6,7.8Hz,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),8.01(dd,J=1.4,4.6Hz,1H)。
實(shí)施例16N-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備步驟A1-(3-氯-2-吡啶基)-2,3-二氫-3-氧-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制備向攪拌過的2-(3-氯-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯(即實(shí)施例12步驟A的產(chǎn)物)(27g,100mmol)的無水乙腈(200mL)懸浮液中加入一份硫酸(20g,200mmol)。反應(yīng)混合物變稀形成淡綠色、清澈的溶液,增稠后又變成淡黃色懸浮液。加入一份過硫酸鉀(33g,120mmol),然后反應(yīng)混合物加熱溫和的回流3.5小時(shí)。冰浴冷卻后,過濾分出白色的固體沉淀并拋棄。濾液用水(400mL)稀釋,然后用乙酸乙酯(共700mL)萃取三次。合并的乙醚萃取液濃縮至減小的體積(75mL),得到灰白色的固體沉淀(3.75g),過濾收集。乙醚母液再濃縮又一次得到灰白色沉淀(4.2g),再次過濾收集?;野咨腆w也可從水相中沉淀;過濾收集該固體(4.5g),合并后共得到12.45g的標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.06(t,3H),4.11(q,2H),6.34(s,1H),7.6(t,1H),8.19(d,1H),8.5(d,1H),10.6(s,1H)。
步驟B1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制備-5℃下向攪拌過的1-(3-氯-2-吡啶基)-2,3-二氫-3-氧-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步驟A的產(chǎn)物)(0.8g,3mmol)的無水乙腈(15mL)懸浮液中加入碳酸鉀(0.85g,6.15mmol)。懸浮液20℃下攪拌15分鐘。然后攪拌后的懸浮液冷卻至5℃,逐滴地加入三氟甲基磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.8g,3.45mmol)。反應(yīng)混合物升至室溫,然后加熱至回流,此時(shí)薄層色譜顯示反應(yīng)完全。向反應(yīng)混合物中加入水(25mL),然后用乙醚萃取。乙醚萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥和濃縮得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(1.05g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.21(t,3H),4.20(q,2H),4.63(q,2H),6.53(s,1H),7.4(t,1H),7.9(d,1H),8.5(d,1H)。
步驟C1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲酸的制備向攪拌過的1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步驟B的產(chǎn)物)(0.92g,2.8mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入水(5mL),使得反應(yīng)混合物變得不透明。逐滴地加入氫氧化鈉水溶液(50%,1.5g,19.2mmol),反應(yīng)混合物室溫下攪拌30分鐘,攪拌過程中,反應(yīng)混合物又變的清澈。加入水(20mL),反應(yīng)混合物用乙醚萃取,拋棄乙醚。水相用濃鹽酸酸化至pH為2,然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。乙酸乙酯萃取液用水(2mL)和鹽水(20mL)洗滌,硫酸鎂干燥和濃縮,得到標(biāo)題化合物,分離后為白色固體(0.8g)1H NMR(DMSO-d6)δ4.9(q,2H),6.75(s,1H),7.6(t,1H),8.2(d,1H),8.55(d,1H),13.7(bs,1H)步驟D6-氯-8-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮的制備室溫下向攪拌過的2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(即實(shí)施例6步驟A的產(chǎn)物)(97g,520mmol)的無水二噁烷(750mL)懸浮液中逐滴地加入氯甲酸三氯甲酯(63g,320mmol)。反應(yīng)混合物放熱慢慢升溫至42℃,固體幾乎全部溶解,再次形成濃的懸浮液。環(huán)境溫度下懸浮液攪拌2.5小時(shí)后,過濾分離得到標(biāo)題化合物,用乙醚洗滌,干燥得到標(biāo)題化合物的白色固體(98g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.3(s,3H),7.70(s,1H),7.75(s,1H),11.2(s,1H)。
步驟E6-氯-2-[1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的制備向攪拌過的1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲酸(即步驟C的產(chǎn)物)(7.9g,24mmol)的二氯甲烷(100mL)懸浮液中加入N,N-二甲基甲酰胺(4滴)。45分鐘的時(shí)間內(nèi)逐滴的加入草酰氯(4.45g,35mmol)。所得的溶液室溫下攪拌4小時(shí),然后真空濃縮。分離到的?;热芙庠跓o水乙腈(10mL)中,加入到攪拌后的6-氯-8-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮(即步驟D的產(chǎn)物)(4.9g,23mmol)的無水乙腈(14mL)懸浮液中。加入吡啶(10mL),溶液加熱回流6小時(shí)。冰浴冷卻后,收集白色固體沉淀(9.15g)。所收集沉淀的1H NMR波譜顯示出與標(biāo)題化合物和殘余的6-氯-8-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮起始物質(zhì)一致的波峰。由乙腈中重結(jié)晶收集一小部分沉淀得到純的標(biāo)題產(chǎn)物,熔點(diǎn)178-180℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.72(s,3H),4.96(q,2H),7.04(s,1H),7.7(t,1H),7.75(s,1H),7.9(s,1H),8.3(d,1H),8.6(d,1H)。
步驟FN-[4-氯-2-甲基-6-[(甲氨基)羰基]苯基]-1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制備向6-氯-2-[1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮(即步驟E的沉淀產(chǎn)物)(3.53g,7.5mmol)的四氫呋喃(15mL)懸浮液中逐滴地加入甲胺(2.0M的THF溶液,11mL,22mmol),所得的的溶液室溫下攪拌45分鐘。然后薄層色譜顯示反應(yīng)完全。加入乙醚(100mL),反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí),同時(shí)沉淀產(chǎn)生。過濾收集沉淀,然后在乙腈中重結(jié)晶得到白色固體(0.82g)。另一份白色固體(0.35g)由乙腈母液中沉淀,過濾收集。開始的乙醚/四氫呋喃母液濃縮至干,殘留固體經(jīng)乙腈重結(jié)晶得到第三份白色固體(0.95g)。合并三組份,共得到2.12g(干燥后)的標(biāo)題化合物,本發(fā)明的一種化合物,分離后為白色固體,熔點(diǎn)195-197℃。
1H NMR(CDCl3)δ2.18(s,3H),2.92(d,3H),4.66(q,2H),6.15(q,1H),6.6(s,1H),7.2(s,1H),7.25(s,1H),7.35(t,1H),7.8(d,1H),8.45(d,1H),10.0(s,1H)。
下面的實(shí)施例17闡述了1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸的另一制備方法,根據(jù)實(shí)施例4中所闡述的其它步驟可用來制備例如1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。
實(shí)施例171-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸的制備步驟A3-氯-2(1H)-吡啶酮(2,2,2-三氟-1-甲基亞乙基)
腙的制備20-25℃下1,1,1-三氟丙酮(7.80g,69.6mmol)加入到3-氯-2(1H)-吡啶酮腙(又名(3-氯吡啶-2-基)肼)(10g,69.7mmol)中。加完后混合物攪拌約10分鐘。減壓分出溶劑,混合物在乙酸乙酯(100mL)和飽和碳酸鈉溶液(100mL)間分配。有機(jī)層干燥和蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜柱(用乙酸乙酯洗脫)得到灰白色固體產(chǎn)物(11g,66%的收率),m.p.64-64.5℃(由乙酸乙酯/己烷結(jié)晶后)。
IR(nujol)ν1629,1590,1518,1403,1365,1309,1240,1196,1158,1100,1032,992,800cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ2.12(s,3H),6.91-6.86(m,1H),7.64-7.61(m,1H),8.33-8.32(m,2H)。
MS m/z 237(M+)。
步驟B(3-氯-2-吡啶基)(2,2,2-三氟-1-甲基亞乙基)酰肼乙二酸乙氫酯(ethyl hydrogen ethanedioate)(又名(3-氯-2-吡啶基)(2,2,2-三氟-1-甲基亞乙基)肼乙二酸乙氫酯)的制備0℃下,三乙胺(20.81g,0.206mol)加入到3-氯-2(1H)-吡啶酮(2,2,2-三氟-1-甲基亞乙基)腙(即步驟A的產(chǎn)物)(32.63g,0.137mol)的二氯甲烷(68mL)中。氯氧乙酸乙酯(18.75g,0.137mol)的二氯甲烷(69mL)于0℃下逐滴地加入到混合物中。混合物升溫至25℃約2小時(shí)。該混合物冷卻至0℃,再于0℃下逐滴地加入一份氯氧乙酸乙酯(3.75g,27.47mmol)的二氯甲烷(14mL)。加完約1小時(shí)后,混合物用二氯甲烷(約450mL)稀釋,并用水(2×150mL)洗滌。有機(jī)層干燥并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠色譜柱(用1∶1的乙酸乙酯-己烷洗脫)得到固體產(chǎn)物(42.06g,90%的收率),m.p.73.0-73.5℃(由乙酸乙酯/己烷結(jié)晶后)。
IR(nujol)ν1751,1720,1664,1572,1417,1361,1330,1202,1214,1184,1137,1110,1004,1043,1013,942,807,836cm-1。
1H NMR(DMSO-d6,115℃)1.19(t,3H),1.72(br s,3H),4.25(q,2H),7.65(dd,J=8.3,4.7Hz,1H),8.20(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),8.55(d,J=3.6Hz,1H)。
MS m/z 337(M+)。
步驟C1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-5-羥基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制備8小時(shí)內(nèi)將(3-氯-2-吡啶基)(2,2,2-三氟-1-甲基亞乙基)酰肼乙二酸乙氫酯(即步驟B的產(chǎn)物)(5g,14.8mmol)的二甲亞砜(25mL)加入到氟化四丁銨水合物(10g)的二甲亞砜(25mL)中。當(dāng)加入完畢時(shí),混合物倒入乙酸(3.25g)的水(25mL)中。25℃下攪拌過夜后,然后混合物用甲苯(4×25mL)萃取,合并后的甲苯萃取液用水(50mL)洗滌,干燥并蒸發(fā)得到固體。經(jīng)硅膠色譜柱(用1∶2的乙酸乙酯-己烷洗脫)得到固體產(chǎn)物(2.91g,50%的收率,含有約5%的3-氯-2(1H)-吡啶酮(2,2,2-三氟-1-甲基亞乙基)腙),m.p.78-78.5℃(由乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶后)。
IR(nujol)ν3403,1726,1618,1582,1407,1320,1293,1260,1217,1187,1150,1122,1100,1067,1013,873,829cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(s,3H),3.20(1/2的ABZ模式,J=18Hz,1H),3.42(1/2的ABZ模式,J=18Hz,1H),4.24(q,2H),6.94(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),7.74(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),8.03(dd,J=4.7,1.5Hz,1H)。
MS m/z 319(M+)。
步驟D1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制備硫酸(濃的,2滴)加入到1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氫-5-羥基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步驟C的產(chǎn)物)(1g,2.96mmol)的乙酸(10mL)中,混合物升溫至65℃約1小時(shí)。混合物冷卻至25℃,減壓分出大部分的乙酸?;旌衔镌陲柡吞妓徕c水溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)間分配。水層再用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并后的有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)得到油狀的產(chǎn)物(0.66g,77%的收率)。
IR(neat)ν3147,2986,1734,1577,1547,1466,1420,1367,1277,1236,1135,1082,1031,973,842,802cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(t,3H),4.25(q,2H),7.21(s,1H),7.48(dd,J=8.1,4.7Hz,1H),7.94(dd,J=6.6,2Hz,1H),8.53(dd,J=4.7,1.5Hz,1H)。
MS m/z 319(M+)。
步驟E1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸的制備氫氧化鉀(0.5g,85%,2.28mmol)的水(1mL)溶液加入到1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步驟D的產(chǎn)物)(0.66g,2.07mmol)的乙醇(3mL)中。約30分鐘后,減壓分出溶劑,并將混合物溶解在水(40mL)中。溶液用乙酸乙酯(20mL)洗滌。水層用濃鹽酸酸化并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并后的萃取液干燥并蒸發(fā)得到固體產(chǎn)物(0.53g,93%的收率),m.p.178-179℃(由己烷-乙酸乙酯結(jié)晶后)。
IR(nujol)ν1711,1586,1565,1550,1440,1425,1292,1247,1219,1170,1135,1087,1059,1031,972,843,816cm-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(s,1H),7.77(m,1H),8.30(d,1H),8.60(s,1H)。
實(shí)施例18和19分別闡述了實(shí)施例10步驟E和實(shí)施例8步驟E的反應(yīng)條件的另一選擇。
實(shí)施例182-[3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-6-氯-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的制備甲基磺酰氯(1.0mL,1.5g,13mmol)溶解在乙腈(10mL)中,混合物冷卻至-5℃。-5至0℃下5分鐘內(nèi)逐滴地加入3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(即實(shí)施例10步驟D的吡唑羧酸產(chǎn)物)(3.02g,10mmol)和吡啶(1.4mL,1.4g,17mmol)的乙腈(10mL)溶液。加入的過程中形成漿狀物?;旌衔镌谠摐囟认聰嚢?分鐘,然后加入2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(即實(shí)施例6步驟A的產(chǎn)物)(1.86g,10mmol)和吡啶(2.8mL,2.7g,35mmol)的乙腈(10mL)混合物,再用乙腈(5mL)沖洗?;旌衔?5至0℃下攪拌15分鐘,然后-5至0℃下5分鐘的時(shí)間內(nèi)逐滴地加入甲基磺酰氯(1.0mL,1.5mL,13mmol)的乙腈(5mL)?;旌衔镌谠摐囟认略贁嚢璩?5分鐘,然后慢慢升至室溫,攪拌4小時(shí)。逐滴地加入水(20mL),混合物攪拌15分鐘。然后過濾混合物,固體用2∶1的乙腈-水(3×3mL)洗滌,然后用乙腈(2×3mL)洗滌,氮?dú)獯蹈傻玫降S色的標(biāo)題化合物粉末,4.07g(90.2%的粗收率),熔點(diǎn)203-205℃。用Zorbax_RX-C8硅膠色譜柱(4.6mm×25cm,洗脫劑25-95%的乙腈/pH 3的水)進(jìn)行HPLC產(chǎn)物分析,顯示有一主峰對應(yīng)標(biāo)題化合物,并具有95.7%的峰面積歸一。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.72(s,3H),7.52(s,1H),7.72-7.78(m,2H),7.88(m,1H),8.37(dd,1H),8.62(dd,1H)。
實(shí)施例196-氯-2-[3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲基-4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮的制備甲基磺酰氯(1.0mL,1.5g,13mmol)溶解在乙腈(10mL)中,混合物冷卻至-5℃。-5至0℃下5分鐘的時(shí)間內(nèi)逐滴地加入3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(實(shí)施例8步驟D的羧酸產(chǎn)物)(2.58g,10mmol)和吡啶(1.4mL,1.4g,17mmol)的乙腈(10mL)溶液。加入過程中形成漿狀物。該溫度下混合物攪拌5分鐘,然后立即加入2-氨基-3-甲基-5-氯苯甲酸(即實(shí)施例6步驟A的產(chǎn)物)(1.86g,10mmol)。然后5分鐘內(nèi)-5至0℃下逐滴地加入吡啶(2.8mL,2.7g,35mmol)的乙腈(10mL)溶液。-5至0℃下混合物攪拌15分鐘,然后5分鐘內(nèi)-5至0℃下逐滴地加入甲基磺酰氯(1.0mL,1.5mL,13mmol)的乙腈(5mL)。反應(yīng)混合物該溫度下攪拌15分鐘,然后慢慢升至室溫,攪拌4小時(shí)。逐滴地加入水(15mL),混合物攪拌15分鐘。然后混合物過濾,固體用2∶1的乙腈-水(3×3mL)洗滌,然后用乙腈(2×3mL)洗滌,氮?dú)庀赂稍锏玫降S色粉末狀的標(biāo)題化合物,3.83g(94.0%的粗收率),熔點(diǎn)199-201℃。用Zorbax_RX-C8硅膠色譜柱(4.6mm×25cm,洗脫劑25-95%的乙腈/pH 3的水)進(jìn)行HPLC產(chǎn)物分析,顯示有一主峰對應(yīng)標(biāo)題化合物,并具有97.8%的色譜峰面積歸一。1H NMR(DMSO-d6)δ1.72(s,3H),7.48(s,1H),7.74-7.80(m,2H),7.87(m,1H),8.37(dd,1H),8.62(dd,1H)。
根據(jù)此處所描述的方法結(jié)合本領(lǐng)域公知的方法,可以制備下面表1中的化合物。下表中使用的縮寫如下t指叔,s指仲,n指正,i指異,Me指甲基,Et指乙基,Pr指丙基,i-Pr指異丙基,Bu指丁基。
表1 R3R4OXYZR3R4QXYZi-PrMeNMeNCHCCF3i-PrMe NMeNCHCC2F5i-PrClNMeNCHCCF3i-PrCl NMeNCHCC2F5i-PrBrNMeNCHCCF3i-PrBr NMeNCHCC2F5i-PrI NMeNCHCCF3i-PrINMeNCHCC2F5i-PrF NMeNCHCCF3i-PrFNMeNCHCC2F5i-PrH NMeNCHCCF3i-PrHNMeNCHCC2F5i-PrEtNMeNCHCCF3i-PrEt NMeNCHCC2F5i-PrMeNEtNCHCCF3t-BuMe NMeNCHCCF3i-PrClNEtNCHCCF3t-BuCl NMeNCHCCF3i-PrBrNEtNCHCCF3t-BuBr NMeNCHCCF3i-PrI NEtNCHCCF3t-BuINMeNCHCCF3i-PrF NEtNCHCCF3t-BuFNMeNCHCCF3i-PrH NEtNCHCCF3t-BuHNMeNCHCCF3i-PrEtNEtNCHCCF3t-BuEt NMeNCHCCF3
表2 W X Y Z R3R4R6R9CHCHCHCHi-PrMeCF3MeCHCHCHCHt-BuMeCF3MeCHCHCHCHi-PrClCF3MeCHCHCHCHt-BuClCF3MeCHCHCHCHi-PrBrCF3MeCHCHCHCHt-BuBrCF3MeCHCHCHCHi-PrMeCl MeCHCHCHCHt-BuMeCl MeCHCHCHCHi-PrClCl MeCHCHCHCHt-BuClCl MeCHCHCHCHi-PrBrCl MeCHCHCHCHt-BuBrCl MeCHCHCHCHi-PrMeBr MeCHCHCHCHt-BuMeBr MeCHCHCHCHi-PrClBr MeCHCHCHCHt-BuClBr MeCHCHCHCHi-PrBrBr MeCHCHCHCHt-BuBrBr MeCHCHCHCHi-PrMeCN MeCHCHCHCHt-BuMeCN MeCHCHCHCHi-PrClCN MeCHCHCHCHt-BuClCN MeCHCHCHCHi-PrBrCN MeCHCHCHCHt-BuBrCN MeCHCHCHCHi-PrMeCF3F
W X Y Z R3R4R6R9CHCHCHCHt-BuMeCF3FCHCHCHCHi-PrClCF3FCHCHCHCHt-BuClCF3FCHCHCHCHi-PrBrCF3FCHCHCHCHt-BuBrCF3FCHCHCHCHi-PrMeCl FCHCHCHCHt-BuMeCl FCHCHCHCHi-PrClCl FCHCHCHCHt-BuClCl FCHCHCHCHi-PrBrCl FCHCHCHCHt-BuBrCl FCHCHCHCHi-PrMeBr FCHCHCHCHt-BuMeBr FCHCHCHCHi-PrClBr FCHCHCHCHt-BuClBr FCHCHCHCHi-PrBrBr FCHCHCHCHt-BuBrBr FCHCHCHCHt-PrMeCN FCHCHCHCHt-BuMeCN FCHCHCHCHi-PrClCN FCHCHCHCHt-BuClCN FCHCHCHCHi-PrBrCN FCHCHCHCHt-BuBrCN FCHCHCHCHi-PrMeCF3ClCHCHCHCHt-BuMeCF3ClCHCHCHCHi-PrClCF3ClCHCHCHCHt-BuClCF3ClCHCHCHCHi-PrBrCF3ClCHCHCHCHt-BuBrCF3ClCHCHCHCHi-PrMeCl ClCHCHCHCHt-BuMeCl ClCHCHCHCHi-PrClCl ClCHCHCHCHt-BuClCl ClCHCHCHCHi-PrBrCl ClCHCHCHCHt-BuBrCl ClCHCHCHCHi-PrMeBr ClCHCHCHCHt-BuMeBr Cl
W X Y Z R3R4R6R9CHCHCHCHi-PrClBr ClCHCHCHCHt-BuClBr ClCHCHCHCHi-PrBrBr ClCHCHCHCHt-BuBrBr ClCHCHCHCHi-PrMeCN ClCHCHCHCHt-BuMeCN ClCHCHCHCHi-PrClCN ClCHCHCHCHt-BuClCN ClCHCHCHCHi-PrBrCN ClCHCHCHCHt-BuBrCN ClCHCHCHCHi-PrMeCF3BrCHCHCHCHt-BuMeCF3BrCHCHCHCHi-PrClCF3BrCHCHCHCHt-BuClCF3BrCHCHCHCHi-PrBrCF3BrCHCHCHCHt-BuBrCF3BrCHCHCHCHi-PrMeCl BrCHCHCHCHt-BuMeCl BrCHCHCHCHi-PrClCl BrCHCHCHCHt-BuClCl BrCHCHCHCHi-PrBrCl BrCHCHCHCHt-BuBrCl BrCHCHCHCHi-PrMeBr BrCHCHCHCHt-BuMeBr BrCHCHCHCHi-PrClBr BrCHCHCHCHt-BuClBr BrCHCHCHCHi-PrBrBr BrCHCHCHCHt-BuBrBr BrCHCHCHCHi-PrMeCN BrCHCHCHCHt-BuMeCN BrCHCHCHCHi-PrClCN BrCHCHCHCHt-BuClCN BrCHCHCHCHi-PrBrCN BrCHCHCHCHt-BuBrCN BrCHCHCHCHi-PrMeCF3CNCHCHCHCHt-BuMeCF3CNCHCHCHCHi-PrClCF3CN
W X Y Z R3R4R6R9CHCHCHCHt-BuClCF3CNCHCHCHCHi-PrBrCF3CNCHCHCHCHt-BuBrCF3CNCHCHCHCHi-PrMeCl CNCHCHCHCHt-BuMeCl CNCHCHCHCHi-PrClCl CNCHCHCHCHt-BuClCl CNCHCHCHCHi-PrBrCl CNCHCHCHCHt-BuBrCl CNCHCHCHCHi-PrMeBr CNCHCHCHCHt-BuMeBr CNCHCHCHCHi-PrClBr CNCHCHCHCHt-BuClBr CNCHCHCHCHi-PrBrBr CNCHCHCHCHt-BuBrBr CNCHCHCHCHi-PrMeCN CNCHCHCHCHt-BuMeCN CNCHCHCHCHi-PrClCN CNCHCHCHCHt-BuClCN CNCHCHCHCHi-PrBrCN CNCHCHCHCHt-BuBrCN CNCHCHCHN i-PrMeCF3MeCHCHCHN t-BuMeCF3MeCHCHCHN i-PrClCF3MeCHCHCHN t-BuClCF3MeCHCHCHN i-PrBrCF3MeCHCHCHN t-BuBrCF3MeCHCHCHN i-PrMeCl MeCHCHCHN t-BuMeCl MeCHCHCHN i-PrClCl MeCHCHCHN t-BuClCl MeCHCHCHN i-PrBrCl MeCHCHCHN t-BuBrCl MeCHCHCHN i-PrMeBr MeCHCHCHN t-BuMeBr MeCHCHCHN i-PrClBr MeCHCHCHN t-BuClBr Me
W X Y ZR3R4R6R9CHCHCHNi-PrBrBrMeCHCHCHNt-BuBrBrMeCHCHCHNi-PrMeCNMeCHCHCHNt-BuMeCNMeCHCHCHNi-PrClCNMeCHCHCHNt-BuClCNMeCHCHCHNi-PrBrCNMeCHCHCHNt-BuBrCNMeCHCHCHNi-PrMeCF3FCHCHCHNt-BuMeCF3FCHCHCHNi-PrClCF3FCHCHCHNt-BuClCF3FCHCHCHNi-PrBrCF3FCHCHCHNt-BuBrCF3FCHCHCHNi-PrMeClFCHCHCHNt-BuMeClFCHCHCHNi-PrClClFCHCHCHNt-BuClClFCHCHCHNi-PrBrClFCHCHCHNt-BuBrClFCHCHCHNi-PrMeBrFCHCHCHNt-BuMeBrFCHCHCHNi-PrClBrFCHCHCHNt-BuClBrFCHCHCHNi-PrBrBrFCHCHCHNt-BuBrBrFCHCHCHNi-PrMeCNFCHCHCHNt-BuMeCNFCHCHCHNi-PrClCNFCHCHCHNt-BuClCNFCHCHCHNi-PrBrCNFCHCHCHNt-BuBrCNFCHCHCHNi-PrMeCF3ClCHCHCHNt-BuMeCF3ClCHCHCHNi-PrClCF3ClCHCHCHNt-BuClCF3ClCHCHCHNi-PrBrCF3Cl
W X Y ZR3R4R6R9CHCHCHNt-BuBrCF3ClCHCHCHNi-PrMeCl ClCHCHCHNt-BuMeCl ClCHCHCHNi-PrClCl ClCHCHCHNt-BuClCl ClCHCHCHNi-PrBrCl ClCHCHCHNt-BuBrCl ClCHCHCHNi-PrMeBr ClCHCHCHNt-BuMeBr ClCHCHCHNi-PrClBr ClCHCHCHNt-BuClBr ClCHCHCHNi-PrBrBr ClCHCHCHNt-BuBrBr ClCHCHCHNi-PrMeCN ClCHCHCHNt-BuMeCN ClCHCHCHNi-PrClCN ClCHCHCHNt-BuClCN ClCHCHCHNi-PrBrCN ClCHCHCHNt-BuBrCN ClCHCHCHNi-PrMeCF3BrCHCHCHNt-BuMeCF3BrCHCHCHNi-PrClCF3BrCHCHCHNt-BuClCF3BrCHCHCHNi-PrBrCF3BrCHCHCHNt-BuBrCF3BrCHCHCHNi-PrMeCl BrCHCHCHNt-BuMeCl BrCHCHCHNi-PrClCl BrCHCHCHNt-BuClCl BrCHCHCHNi-PrBrCl BrCHCHCHNt-BuBrCl BrCHCHCHNi-PrMeBr BrCHCHCHNt-BuMeBr BrCHCHCHNi-PrClBr BrCHCHCHNt-BuClBr BrCHCHCHNi-PrBrBr BrCHCHCHNt-BuBrBr Br
W X Y Z R3R4R6R9CHCHCHN i-PrMeCN BrCHCHCHN t-BuMeCN BrCHCHCHN i-PrClCN BrCHCHCHN t-BuClCN BrCHCHCHN i-PrBrCN BrCHCHCHN t-BuBrCN BrCHCHCHN i-PrMeCF3CNCHCHCHN t-BuMeCF3CNCHCHCHN i-PrClCF3CNCHCHCHN t-BuClCF3CNCHCHCHN i-PrBrCF3CNCHCHCHN t-BuBrCF3CNCHCHCHN i-PrMeCl CNCHCHCHN t-BuMeCl CNCHCHCHN i-PrClCl CNCHCHCHN t-BuClCl CNCHCHCHN i-PrBrCl CNCHCHCHN t-BuBrCl CNCHCHCHN i-PrMeBr CNCHCHCHN t-BuMeBr CNCHCHCHN i-PrClBr CNCHCHCHN t-BuClBr CNCHCHCHN i-PrBrBr CNCHCHCHN t-BuBrBr CNCHCHCHN i-PrMeCN CNCHCHCHN t-BuMeCN CNCHCHCHN i-PrClCN CNCHCHCHN t-BuClCN CNCHCHCHN i-PrBrCN CNCHCHCHN t-BuBrCN CNCHCHCHCHMe MeCF3FCHCHCHCHEt MeCF3FCHCHCHCHCH(CH3)CH2OCH3MeCF3FCHCHCHCHCH(CH3)CH2SCH3MeCF3FCHCHCHCH炔丙基 MeCF3FCHCHCHCHMe MeCF3ClCHCHCHCHEt MeCF3Cl
W X Y Z R3R4R6R9CHCHCHCHCH(CH3)CH2OCH3MeCF3ClCHCHCHCHCH(CH3)CH2SCH3MeCF3ClCHCHCHCH炔丙基 MeCF3ClCHCHCHCHMe MeBr FCHCHCHCHEt MeBr FCHCHCHCHCH(CH3)CH2OCH3MeBr FCHCHCHCHCH(CH3)CH2SCH3MeBr FCHCHCHCH炔丙基 MeBr FCHCHCHCHMe MeBr ClCHCHCHCHEt MeBr ClCHCHCHCHCH(CH3)CH2OCH3MeBr ClCHCHCHCHCH(CH3)CH2SCH3MeBr ClCHCHCHCH炔丙基 MeBr ClCHCHCHCHMe ClCF3FCHCHCHCHEt ClCF3FCHCHCHCHCH(CH3)CH2OCH3ClCF3FCHCHCHCHCH(CH3)CH2SCH3ClCF3FCHCHCHCH炔丙基 ClCF3FCHCHCHCHMe ClCF3ClCHCHCHCHEt ClCF3ClCHCHCHCHCH(CH3)CH2OCH3ClCF3ClCHCHCHCHCH(CH3)CH2SCH3ClCF3ClCHCHCHCH炔丙基 ClCF3ClCHCHCHCHMe ClBr FCHCHCHCHEt ClBr FCHCHCHCHCH(CH3)CH2OCH3ClBr FCHCHCHCHCH(CH3)CH2SCH3ClBr FCHCHCHCH炔丙基 ClBr FCHCHCHCHMe ClBr ClCHCHCHCHEt ClBr ClCHCHCHCHCH(CH3)CH2OCH3ClBr ClCHCHCHCHCH(CH3)CH2SCH3ClBr ClCHCHCHCH炔丙基 ClBr ClCHCHCHN Me MeCF3FCHCHCHN Et MeCF3FCHCHCHN CH(CH3)CH2OCH3MeCF3FCHCHCHN CH(CH3)CH2SCH3MeCF3F
W X Y Z R3R4R6R9CH CHCHN 炔丙基 Me CF3FCH CHCHN Me Me CF3ClCH CHCHN Et Me CF3ClCH CHCHN CH(CH3)CH2OCH3Me CF3ClCH CHCHN CH(CH3)CH2SCH3Me CF3ClCH CHCHN 炔丙基 Me CF3ClCH CHCHN Me Me Br FCH CHCHN Et Me Br FCH CHCHN CH(CH3)CH2OCH3Me Br FCH CHCHN CH(CH3)CH2SCH3Me Br FCH CHCHN 炔丙基 Me Br FCH CHCHN Me Me Br ClCH CHCHN Et Me Br ClCH CHCHN CH(CH3)CH2OCH3Me Br ClCH CHCHN CH(CH3)CH2SCH3Me Br ClCH CHCHN 炔丙基 Me Br ClCH CHCHN Me Cl CF3FCH CHCHN Et Cl CF3FCH CHCHN CH(CH3)CH2OCH3Cl CF3FCH CHCHN CH(CH3)CH2SCH3Cl CF3FCH CHCHN 炔丙基 Cl CF3FCH CHCHN Me Cl CF3ClCH CHCHN Et Cl CF3ClCH CHCHN CH(CH3)CH2OCH3Cl CF3ClCH CHCHN CH(CH3)CH2SCH3Cl CF3ClCH CHCHN 炔丙基 Cl CF3ClCH CHCHN Me Cl Br FCH CHCHN Et Cl Br FCH CHCHN CH(CH3)CH2OCH3Cl Br FCH CHCHN CH(CH3)CH2SCH3Cl Br FCH CHCHN 炔丙基 Cl Br FCH CHCHN Me Cl Br ClCH CHCHN Et Cl Br ClCH CHCHN CH(CH3)CH2OCH3Cl Br ClCH CHCHN CH(CH3)CH2SCH3Cl Br ClCH CHCHN 炔丙基 Cl Br ClC-ClCHCHCHi-PrMe CF3Cl
W X Y Z R3R4R6R9C-F CHCHCHi-PrMeCF3FCH CHCHCHi-PrMeCF3乙炔基CH CHCHCHi-PrMeCF3ICH CHCHCHi-PrMeCF3SO2MeC-ClCHCHCHi-PrClCF3ClC-F CHCHCHi-PrClCF3FCH CHCHCHi-PrClCF3乙炔基CH CHCHCHi-PrClCF3ICH CHCHCHi-PrClCF3SO2MeC-ClCHCHCHi-PrMeBr ClC-F CHCHCHi-PrMeBr FCH CHCHCHi-PrMeBr 乙炔基CH CHCHCHi-PrMeBr ICH CHCHCHi-PrMeBr SO2MeC-ClCHCHCHi-PrClBr ClC-F CHCHCHi-PrClBr FCH CHCHCHi-PrClBr 乙炔基CH CHCHCHi-PrClBr ICH CHCHCHi-PrClBr SO2MeC-ClCHCHN i-PrMeCF3ClC-F CHCHN i-PrMeCF3FCH CHCHN i-PrMeCF3乙炔基CH CHCHN i-PrMeCF3ICH CHCHN i-PrMeCF3SO2MeC-ClCHCHN i-PrClCF3ClC-F CHCHN i-PrClCF3FCH CHCHN i-PrClCF3乙炔基CH CHCHN i-PrClCF3ICH CHCHN i-PrClCF3SO2MeC-ClCHCHN i-PrMeBr ClC-F CHCHN i-PrMeBr FCH CHCHN i-PrMeBr 乙炔基CH CHCHN i-PrMeBr ICH CHCHN i-PrMeBr SO2MeC-ClCHCHN i-PrClBr ClC-F CHCHN i-PrClBr FCH CHCHN i-PrClBr 乙炔基
W X Y ZR3R4R6R9CHCHCHNi-PrClBr ICHCHCHNi-PrClBr SO2MeCHN CHNi-PrMeCF3HCHN CHNi-PrMeCF3MeCHN CHNi-PrMeCF3ClCHN CHNi-PrClCF3HCHN CHNi-PrClCF3MeCHN CHNi-PrClCF3ClCHN CHNi-PrMeCN HCHN CHNi-PrMeCN MeCHN CHNi-PrMeCN ClCHN CHNi-PrClCN HCHN CHNi-PrClCN MeCHN CHNi-PrClCN ClCHN CHNi-PrMeBr HCHN CHNi-PrMeBr MeCHN CHNi-PrMeBr ClCHN CHNi-PrClBr HCHN CHNi-PrClBr MeCHN CHNi-PrClBr ClCHN CHNt-BuMeCF3HCHN CHNt-BuMeCF3MeCHN CHNt-BuMeCF3ClCHN CHNt-BuClCF3HCHN CHNt-BuClCF3MeCHN CHNt-BuClCF3ClCHN CHNt-BuMeCN HCHN CHNt-BuMeCN MeCHN CHNt-BuMeCN ClCHN CHNt-BuClCN HCHN CHNt-BuClCN MeCHN CHNt-BuClCN ClCHN CHNt-BuMeBr HCHN CHNt-BuMeBr MeCHN CHNt-BuMeBr ClCHN CHNt-BuClBr HCHN CHNt-BuClBr Me
W X Y ZR3R4R6R9CHN CHNt-BuClBr ClCHCHN Ni-PrMeCF3HCHCHN Ni-PrMeCF3MeCHCHN Ni-PrMeCF3ClCHCHN Ni-PrClCF3HCHCHN Ni-PrClCF3MeCHCHN Ni-PrClCF3ClCHCHN Ni-PrMeCN HCHCHN Ni-PrMeCN MeCHCHN Ni-PrMeCN ClCHCHN Ni-PrClCN HCHCHN Ni-PrClCN MeCHCHN Ni-PrClCN ClCHCHN Ni-PrMeBr HCHCHN Ni-PrMeBr MeCHCHN Ni-PrMeBr ClCHCHN Ni-PrClBr HCHCHN Ni-PrClBr MeCHCHN Ni-PrClBr ClCHCHN Ni-PrMeCF3HCHCHN Ni-PrMeCF3MeCHCHN Ni-PrMeCF3ClCHCHN Ni-PrClCF3HCHCHN Ni-PrClCF3MeCHCHN Ni-PrClCF3ClCHCHN Ni-PrMeCN HCHCHN Ni-PrMeCN MeCHCHN Ni-PrMeCN ClCHCHN Ni-PrClCN HCHCHN Ni-PrClCN MeCHCHN Ni-PrClCN ClCHCHN Ni-PrMeBr HCHCHN Ni-PrMeBr MeCHCHN Ni-PrMeBr ClCHCHN Ni-PrClBr HCHCHN Ni-PrClBr MeCHCHN Ni-PrClBr Cl
表3 R4R6R3R9aR9bR9cR4R6R3R9aR9bR9cMeCF3i-PrMeH H MeCF3t-BuMeH HMeCF3i-PrMeH MeMeCF3t-BuMeH MeMeCF3i-PrMeClH MeCF3t-BuMeClHMeCF3i-PrMeClMeMeCF3t-BuMeClMeMeCF3i-PrMeMeMeMeCF3t-BuMeMeMeClCF3i-PrMeH H ClCF3t-BuMeH HClCF3i-PrMeH MeClCF3t-BuMeH MeClCF3i-PrMeClH ClCF3t-BuMeClHClCF3i-PrMeClMeClCF3t-BuMeClMeClCF3i-PrMeMeMeClCF3t-BuMeMeMe
表4 R4R6R3R9aR9bR9cR4R6R3R9aR9bR9cMeCF3i-PrMeH MeMeCF3t-BuMeH MeMeCF3i-PrMeMeMeMeCF3t-BuMeMeMeMeCF3i-PrClH MeMeCF3t-BuClH MeMeCF3i-PrClMeMeMeCF3t-BuClMeMeClCF3i-PrMeH MeClCF3t-BuMeH MeClCF3i-PrMeMeMeClCF3t-BuMeMeMeClCF3i-PrClH MeClCF3t-BuClH MeClCF3i-PrClMeMeClCF3t-BuClMeMe表5 R4R5R6R3R9R4R5R6R3R9CH3F CF3Me ClClBrClMe BrCH3F CF3Et ClClBrClEt BrCH3F CF3i-PrClClBrCli-PrBrCH3F CF3t-BuClClBrClt-BuBrCH3F CF3Me BrClBrBrMe Cl
R4R5R6R3R9R4R5R6R3R9CH3F CF3Et BrClBr Br Et ClCH3F CF3i-PrBrClBr Br i-PrClCH3F CF3t-BuBrClBr Br t-BuClCH3F Cl Me ClClBr Br Me BrCH3F Cl Et ClClBr Br Et BrCH3F Cl i-PrClClBr Br i-PrBrCH3F Cl t-BuClClBr Br t-BuBrCH3F Cl Me BrClI CF3Me ClCH3F Cl Et BrClI CF3Et ClCH3F Cl i-PrBrClI CF3i-PrClCH3F Cl t-BuBrClI CF3t-Bu ClCH3F Br Me ClClI CF3Me BrCH3F Br Et ClClI CF3Et BrCH3F Br i-PrClClI CF3i-PrBrCH3F Br t-BuClClI CF3t-BuBrCH3F Br Me BrClI Cl Me ClCH3F Br Et BrClI Cl Et ClCH3F Br i-PrBrClI Cl i-Pr ClCH3F Br t-BuBrClI Cl t-Bu ClCH3ClCF3Me ClClI Cl Me BrCH3ClCF3Et ClClI Cl Et BrCH3ClCF3i-PrClClI Cl i-PrBrCH3ClCF3t-BuClClI Cl t-BuBrCH3ClCF3Me BrClI Br Me ClCH3ClCF3Et BrClI Br Et ClCH3ClCF3i-PrBrClI Br i-PrClCH3ClCF3t-BuBrClI Br t-BuClCH3ClCl Me ClClI Br Me BrCH3ClCl Et ClClI Br Et BrCH3ClCl i-Pr ClClI Br i-PrBrCH3ClCl t-Bu ClClI Br t-BuBrCH3ClCl Me BrClCF3CF3Me ClCH3ClCl Et BrClCF3CF3Et ClCH3ClCl i-Pr BrClCF3CF3i-Pr ClCH3ClCl t-Bu BrClCF3CF3t-uClCH3ClBr Me ClClCF3CF3Me BrCH3ClBr Et ClClCF3CF3Et Br
R4R5R6R3R9R4R5R6R3R9CH3ClBr i-PrClClCF3CF3i-PrBrCH3ClBr t-BuClClCF3CF3t-BuBrCH3ClBr Me BrClCF3Cl Me ClCH3ClBr Et BrClCF3Cl Et ClCH3ClBr i-PrBrClCF3Cl i-PrClCH3ClBr t-BuBrClCF3Cl t-BuClCH3BrCF3Me ClClCF3Cl Me BrCH3BrCF3Et ClClCF3Cl Et BrCH3BrCF3i-PrClClCF3Cl i-PrBrCH3BrCF3t-BuClClCF3Cl t-BuBrCH3BrCF3Me BrClCF3Br Me ClCH3BrCF3Et BrClCF3Br Et ClCH3BrCF3i-PrBrClCF3Br i-PrClCH3BrCF3t-BuBrClCF3Br t-BuClCH3BrCl Me ClClCF3Br Me BrCH3BrCl Et ClClCF3Br Et BrCH3BrCl i-PrClClCF3Br i-PrBrCH3BrCl t-BuClClCF3Br t-BuBrCH3BrCl Me BrClCl Cl n-PrClCH3BrCl Et BrClCl Cl n-BuClCH3BrCl i-PrBrClCl Cl s-BuClCH3BrCl t-BuBrClCl Cl i-BuClCH3BrBr Me ClBrF CF3Me ClCH3BrBr Et ClBrF CF3Et ClCH3BrBr i-PrClBrF CF3i-PrClCH3BrBr t-BuClBrF CF3t-BuClCH3BrBr Me BrBrF CF3Me BrCH3BrBr Et BrBrF CF3Et BrCH3BrBr i-PrBrBrF CF3i-PrBrCH3BrBr t-BuBrBrF CF3t-BuBrCH3I CF3Me ClBrF Cl Me ClCH3I CF3Et ClBrF Cl Et ClCH3I CF3i-PrClBrF Cl i-PrClCH3I CF3t-BuClBrF Cl t-BuClCH3I CF3Me BrBrF Cl Me BrCH3I CF3Et BrBrF Cl Et BrCH3I CF3i-PrBrBrF Cl i-PrBr
R4R5R6R3R9R4R5R6R3R9CH3I CF3t-BuBrBrF Cl t-BuBrCH3I Cl Me ClBrF Br Me ClCH3I Cl Et ClBrF Br Et ClCH3I Cl i-PrClBrF Br i-PrClCH3I Cl t-BuClBrF Br t-BuClCH3I Cl Me BrBrF Br Me BrCH3I Cl Et BrBrF Br Et BrCH3I Cl i-PrBrBrF Br i-PrBrCH3I Cl t-BuBrBrF Br t-BuBrCH3I Br Me ClBrClCF3Me ClCH3I Br Et ClBrClCF3Et ClCH3I Br i-PrClBrClCF3i-PrClCH3I Br t-BuClBrClCF3t-BuClCH3I Br Me BrBrClCF3Me BrCH3I Br Et BrBrClCF3Et BrCH3I Br i-PrBrBrClCF3i-PrBrCH3I Br t-BuBrBrClCF3t-BuBrCH3CF3CF3Me ClBrClCl Me ClCH3CF3CF3Et ClBrClCl Et ClCH3CF3CF3i-PrClBrClCl i-PrClCH3CF3CF3t-BuClBrClCl t-BuClCH3CF3CF3Me BrBrClCl Me BrCH3CF3CF3Et BrBrClCl Et BrCH3CF3CF3i-PrBrBrClCl i-PrBrCH3CF3CF3t-BuBrBrClCl t-BuBrCH3CF3Cl Me ClBrClBr Me ClCH3CF3Cl Et ClBrClBr Et ClCH3CF3Cl i-PrClBrClBr i-PrClCH3CF3Cl t-BuClBrClBr t-BuClCH3CF3Cl Me BrBrClBr Me BrCH3CF3Cl Et BrBrClBr Et BrCH3CF3Cl i-PrBrBrClBr i-PrBrCH3CF3Cl t-BuBrBrClBr t-BuBrCH3CF3Br Me ClBrBrCF3Me ClCH3CF3Br Et ClBrBrCF3Et ClCH3CF3Br i-PrClBrBrCF3i-PrClCH3CF3Br t-BuClBrBrCF3t-BuCl
R4R5R6R3R9R4R5R6R3R9CH3CF3Br Me BrBrBrCF3Me BrCH3CF3Br Et BrBrBrCF3Et BrCH3CF3Br i-PrBrBrBrCF3i-PrBrCH3CF3Br t-BuBrBrBrCF3t-BuBrCH3Cl Cl n-PrClBrBrCl Me ClCH3Cl Cl n-BuClBrBrCl Et ClCH3Cl Cl s-BuClBrBrCl i-PrClCH3Cl Cl i-BuClBrBrCl t-BuClCl F CF3Me ClBrBrCl Me BrCl F CF3Et ClBrBrCl Et BrCl F CF3i-PrClBrBrCl i-PrBrCl F CF3t-BuClBrBrCl t-BuBrCl F CF3Me BrBrBrBr Me ClCl F CF3Et BrBrBrBr Et ClCl F CF3i-PrBrBrBrBr i-PrClCl F CF3t-BuBrBrBrBr t-BuClCl F Cl Me ClBrBrBr Me BrCl F Cl Et ClBrBrBr Et BrCl F Cl i-PrClBrBrBr i-PrBrCl F Cl t-BuClBrBrBr t-BuBrCl F Cl Me BrBrI CF3Me ClCl F Cl Et BrBrI CF3Et ClCl F Cl i-PrBrBrI CF3i-PrClCl F Cl t-BuBrBrI CF3t-BuClCl F Br Me ClBrI CF3Me BrCl F Br Et ClBrI CF3Et BrCl F Br i-PrClBrI CF3i-PrBrCl F Br t-BuClBrI CF3t-BuBrCl F Br Me BrBrI Cl Me ClCl F Br Et BrBrI Cl Et ClCl F Br i-PrBrBrI Cl i-PrClCl F Br t-BuBrBrI Cl t-BuClCl Cl CF3Me ClBrI Cl Me BrCl Cl CF3Et ClBrI Cl Et BrCl Cl CF3i-PrClBrI Cl i-PrBrCl Cl CF3t-BuClBrI Cl t-BuBrCl Cl CF3Me BrBrI Br Me Cl
R4R5R6R3R9R4R5R6R3R9ClClCF3Et BrBrI Br Et ClClClCF3i-PrBrBrI Br i-PrClClClCF3t-BuBrBrI Br t-BuClClClCl Me ClBrI Br Me BrClClCl Et ClBrI Br Et BrClClCl i-PrClBrI Br i-PrBrClClCl t-BuClBrI Br t-BuBrClClCl Me BrBrCF3CF Me ClClClCl Et BrBrCF3CF3Et ClClClCl i-PrBrBrCF3CF3i-PrClClClCl t-BuBrBrCF3CF3t-BuClClClBr Me ClBrCF3CF Me BrClClBr Et ClBrCF3CF3Et BrClClBr i-PrClBrCF3CF3i-PrBrClClBr t-BuClBrCF3CF t-BuBrClClBr Me BrBrCF3Cl Me ClClClBr Et BrBrCF3Cl Et ClClClBr i-PrBrBrCF3Cl i-PrClClClBr t-BuBrBrCF3Cl t-BuClClBrCF Me ClBrCF3Cl Me BrClBrCF3Et ClBrCF3Cl Et BrClBrCF3i-PrClBrCF3Cl i-PrBrClBrCF3t-BuClBrCF3Cl t-BuBrClBrCF3Me BrBrCF3Br Me ClClBrCF3Et BrBrCF3Br Et ClClBrCF3i-PrBrBrCF3Br i-PrClClBrCF3t-BuBrBrCF3Br t-BuClClBrCl Me ClBrCF3Br Me BrClBrCl Et ClBrCF3Br Et BrClBrCl i-PrClBrCF3Br i-PrBrClBrCl t-BuClBrCF3Br t-BuBr
表6 R4R5R6R3R9R4R5R6R3R9CH3FCF3Me ClClBrCl Me BrCH3FCF3Et ClClBrCl Et BrCH3FCF3i-PrClClBrCl i-PrBrCH3FCF3t-BuClClBrCl t-BuBrCH3FCF3Me BrClBrBr Me ClCH3FCF3Et BrClBrBr Et ClCH3FCF3i-PrBrClBrBr i-PrClCH3FCF3t-BuBrClBrBr t-BuClCH3FCl Me ClClBrBr Me BrCH3FCl Et ClClBrBr Et BrCH3FCl i-PrClClBrBr i-PrBrCH3FCl t-BuClClBrBr t-BuBrCH3FCl Me BrClI CF Me ClCH3FCl Et BrClI CF3Et ClCH3FCl i-PrBrClI CF3i-PrClCH3FCl t-BuBrClI CF3t-BuClCH3FBr Me ClClI CF Me BrCH3FBr Et ClClI CF3Et BrCH3FBr i-PrClClI CF3i-PrBrCH3FBr t-BuClClI CF3t-BuBrCH3FBr Me BrClI Cl Me ClCH3FBr Et BrClI Cl Et ClCH3FBr i-PrBrClI Cl i-PrClCH3FBr t-BuBrClI Cl t-BuClCH3Cl CF3Me ClClI Cl Me BrCH3Cl CF3Et ClClI Cl Et BrCH3Cl CF3i-PrClClI Cl i-PrBrCH3Cl CF3t-BuClClI Cl t-BuBr
R4R5R6R3R9R4R5R6R3R9CH3ClCF3Me BrClI Br Me ClCH3ClCF3Et BrClI Br Et ClCH3ClCF3i-PrBrClI Br i-PrClCH3ClCF t-BuBrClI Br t-BuClCH3ClCl Me ClClI Br Me BrCH3ClCl Et ClClI Br Et BrCH3ClCl i-PrClClI Br i-PrBrCH3ClCl t-BuClClI Br t-BuBrCH3ClCl Me BrClCF3CF Me ClCH3ClCl Et BrClCF3CF3Et ClCH3ClCl i-PrBrClCF3CF3i-PrClCH3ClCl t-BuBrClCF3CF3t-BuClCH3ClBr Me ClClCF3CF3Me BrCH3ClBr Et ClClCF3CF3Et BrCH3ClBr i-PrClClCF3CF3i-PrBrCH3ClBr t-BuClClCF3CF3t-BuBrCH3ClBr Me BrClCF3Cl Me ClCH3ClBr Et BrClCF3Cl Et ClCH3ClBr i-PrBrClCF3Cl i-PrClCH3ClBr t-BuBrClCF3Cl t-BuClCH3BrCF3Me ClClCF3Cl Me BrCH3BrCF3Et ClClCF3Cl Et BrCH3BrCF3i-PrClClCF3Cl i-PrBrCH3BrCF3t-BuClClCF3Cl t-BuBrCH3BrCF3Me BrClCF3Br Me ClCH3BrCF3Et BrClCF3Br Et ClCH3BrCF3i-PrBrClCF3Br i-PrClCH3BrCF3t-BuBrClCF3Br t-BuClCH3BrCl Me ClClCF Br Me BrCH3BrCl Et ClClCF3Br Et BrCH3BrCl i-PrClClCF3Br i-PrBrCH3BrCl t-BuClClCF3Br t-BuBrCH3BrCl Me BrClCl Cl n-PrClCH3BrCl Et BrClCl Cl n-BuClCH3BrCl i-PrBrClCl Cl s-BuClCH3BrCl t-BuBrClCl Cl i-BuClCH3BrBr Me ClBrF CF3Me Cl
R4R5R6R3R9R4R5R6R3R9CH3Br Br Et ClBrF CF3Et ClCH3Br Br i-PrClBrF CF3i-PrClCH3Br Br t-BuClBrF CF3t-BuClCH3Br Br Me BrBrF CF3Me BrCH3Br Br Et BrBrF CF3Et BrCH3Br Br i-PrBrBrF CF3i-PrBrCH3Br Br t-BuBrBrF CF3t-BuBrCH3I CF3Me ClBrF Cl Me ClCH3I CF3Et ClBrF Cl Et ClCH3I CF3i-PrClBrF Cl i-PrClCH3I CF3t-BuClBrF Cl t-BuClCH3I CF3Me BrBrF Cl Me BrCH3I CF3Et BrBrF Cl Et BrCH3I CF3i-PrBrBrF Cl i-r BrCH3I CF3t-BuBrBrF Cl t-BuBrCH3I Cl Me ClBrF Br Me ClCH3I Cl Et ClBrF Br Et ClCH3I Cl i-PrClBrF Br i-PrClCH3I Cl t-BuClBrF Br t-BuClCH3I Cl Me BrBrF Br Me BrCH3I Cl Et BrBrF Br Et BrCH3I Cl i-PrBrBrF Br i-PrBrCH3I Cl t-BuBrBrF Br t-BuBrCH3I Br Me ClBrClCF3Me ClCH3I Br Et ClBrClCF3Et ClCH3I Br i-PrClBrClCF3i-PrClCH3I Br t-BuClBrClCF3t-BuClCH3I Br Me BrBrClCF3Me BrCH3I Br Et BrBrClCF3Et BrCH3I Br i-PrBrBrClCF3i-PrBrCH3I Br t-BuBrBrClCF3t-BuBrCH3CF3CF3Me ClBrClCl Me ClCH3CF3CF3Et ClBrClCl Et ClCH3CF3CF3i-Pr ClBrClCl i-PrClCH3CF3CF3t-Bu ClBrClCl t-BuClCH3CF3CF3Me BrBrClCl Me BrCH3CF3CF3Et BrBrClCl Et Br
R4R5R6R3R9R4R5R6R3R9CH3CF3CF i-PrBrBrClCl i-PrBrCH3CF3CF3t-BuBrBrClCl t-BuBrCH3CF3Cl Me ClBrClBr Me ClCH3CF3Cl Et ClBrClBr Et ClCH3CF3Cl i-PrClBrClBr i-PrClCH3CF3Cl t-BuClBrClBr t-BuClCH3CF3Cl Me BrBrClBr Me BrCH3CF3Cl Et BrBrClBr Et BrCH3CF3Cl i-PrBrBrClBr i-PrBrCH3CF3Cl t-BuBrBrClBr t-BuBrCH3CF3Br Me ClBrBrCF3Me ClCH3CF3Br Et ClBrBrCF3Et ClCH3CF3Br i-PrClBrBrCF3i-PrClCH3CF3Br t-BuClBrBrCF3t-BuClCH3CF3Br Me BrBrBrCF3Me BrCH3CF3Br Et BrBrBrCF3Et BrCH3CF3Br i-PrBrBrBrCF3i-PrBrCH3CF3Br t-BuBrBrBrCF3t-BuBrCH3Cl Cl n-PrClBrBrCl Me ClCH3Cl Cl n-BuClBrBrCl Et ClCH3Cl Cl s-BuClBrBrCl i-PrClCH3Cl Cl i-BuClBrBrCl t-BuClCl F CF3Me ClBrBrCl Me BrCl F CF3Et ClBrBrCl Et BrCl F CF3i-PrClBrBrCl i-PrBrCl F CF3t-BuClBrBrCl t-BuBrCl F CF3Me BrBrBrBr Me ClCl F CF3Et BrBrBrBr Et ClCl F CF3i-PrBrBrBrBr i-PrClCl F CF3t-BuBrBrBrBr t-BuClCl F Cl Me ClBrBrBr Me BrCl F Cl Et ClBrBrBr Et BrCl F Cl i-PrClBrBrBr i-PrBrCl F Cl t-BuClBrBrBr t-BuBrCl F Cl Me BrBrI CF Me ClCl F Cl Et BrBrI CF3Et ClCl F Cl i-PrBrBrI CF3i-PrCl
R4R5R6R3R9R4R5R6R3R9ClF Cl t-BuBrBrI CF3t-BuClClF Br Me ClBrI CF3Me BrClF Br Et ClBrI CF3Et BrClF Br i-PrClBrI CF3i-PrBrClF Br t-BuClBrI CF3t-BuBrClF Br Me BrBrI Cl Me ClClF Br Et BrBrI Cl Et ClClF Br i-PrBrBrI Cl i-PrClClF Br t-BuBrBrI Cl t-BuClClClCF Me ClBrI Cl Me BrClClCF3Et ClBrI Cl Et BrClClCF3i-PrClBrI Cl i-PrBrClClCF3t-BuClBrI Cl i-BuBrClClCF Me BrBrI Br Me ClClClCF3Et BrBrI Br Et ClClClCF3i-PrBrBrI Br i-PrClClClCF3t-BuBrBrI Br t-BuClClClCl Me ClBrI Br Me BrClClCl Et ClBrI Br Et BrClClCl i-PrClBrI Br i-PrBrClClCl t-BuClBrI Br t-BuBrClClCl Me BrBrCF3CF3Me ClClClCl Et BrBrCF3CF3Et ClClClCl i-PrBrBrCF3CF3i-PrClClClCl t-BuBrBrCF3CF3t-BuClClClBr Me ClBrCF3CF3Me BrClClBr Et ClBrCF3CF3Et BrClClBr i-PrClBrCF3CF3i-PrBrClClBr t-BuClBrCF3CF3t-BuBrClClBr Me BrBrCF3Cl Me ClClClBr Et BrBrCF3Cl Et ClClClBr i-PrBrBrCF3Cl i-PrClClClBr t-BuBrBrCF3Cl t-BuClClBrCF3Me ClBrCF3Cl Me BrClBrCF3Et ClBrCF3Cl Et BrClBrCF3i-PrClBrCF3Cl i-PrBrClBrCF3t-BuClBrCF3Cl t-BuBr
R4R5R6R3R9R4R5R6R3R9ClBrCF Me BrBrCF3BrMe ClClBrCF3Et BrBrCF3BrEt ClClBrCF3i-PrBrBrCF3Bri-PrClClBrCF3t-BuBrBrCF3Brt-BuClClBrCl Me ClBrCF3BrMe BrClBrCl Et ClBrCF3BrEt BrClBrCl i-PrClBrCF3Bri-PrBrClBrCl t-BuClBrCF3Brt-BuBr如方案7所示和實(shí)施例4和5中更詳細(xì)的闡述,式10a-b的苯并噁嗪如表7和8中所列的,可用來制備式I的化合物,包括表2和5所列的化合物。
表7 W X Y Z R4R6R9CH CH CH CH Me CF3MeCH CH CH CH Cl CF3MeCH CH CH CH Br CF MeCH CH CH CH Me Cl MeCH CH CH CH Cl Cl MeCH CH CH CH Br Cl MeCH CH CH CH Me Br MeCH CH CH CH Cl Br MeCH CH CH CH Br Br MeCH CH CH CH Me CN MeCH CH CH CH Cl CN MeCH CH CH CH Br CN Me
W X Y Z R4R6R9CH CH CH CH Me CF3FCH CH CH CH Cl CF3FCH CH CH CH Br CF3FCH CH CH CH Me Cl FCH CH CH CH Cl Cl FCH CH CH CH Br Cl FCH CH CH CH Me Br FCH CH CH CH Cl Br FCH CH CH CH Br Br FCH CH CH CH Me CN FCH CH CH CH Cl CN FCH CH CH CH Br CN FCH CH CH CH Me CF3ClCH CH CH CH Cl CF3ClCH CH CH CH Br CF3ClCH CH CH CH Me Cl ClCH CH CH CH Cl Cl ClCH CH CH CH Br Cl ClCH CH CH CH Me Br ClCH CH CH CH Cl Br ClCH CH CH CH Br Br ClCH CH CH CH Me CN ClCH CH CH CH Cl CN ClCH CH CH CH Br CN ClCH CH CH CH Me CF3BrCH CH CH CH Cl CF3BrCH CH CH CH Br CF3BrCH CH CH CH Me Cl BrCH CH CH CH Cl Cl BrCH CH CH CH Br Cl BrCH CH CH CH Me Br BrCH CH CH CH Cl Br BrCH CH CH CH Br Br BrCH CH CH CH Me CN BrCH CH CH CH Cl CN BrCH CH CH CH Br CN BrCH CH CH CH Me CF3CN
W X Y Z R4R6R9CH CH CH CH Cl CF3CNCH CH CH CH Br CF3CNCH CH CH CH Me Cl CNCH CH CH CH Cl Cl CNCH CH CH CH Br Cl CNCH CH CH CH Me Br CNCH CH CH CH Cl Br CNCH CH CH CH Br Br CNCH CH CH CH Me CN CNCH CH CH CH Cl CN CNCH CH CH CH Br CN CNCH CH CH N Me CF3MeCH CH CH N Cl CF3MeCH CH CH N Br CF3MeCH CH CH N Me Cl MeCH CH CH N Cl Cl MeCH CH CH N Br Cl MeCH CH CH N Me Br MeCH CH CH N Cl Br MeCH CH CH N Br Br MeCH CH CH N Me CN MeCH CH CH N Cl CN MeCH CH CH N Br CN MeCH CH CH N Me CF3FCH CH CH N Cl CF3FCH CH CH N Br CF3FCH CH CH N Me Cl FCH CH CH N Cl Cl FCH CH CH N Br Cl FCH CH CH N Me Br FCH CH CH N Cl Br FCH CH CH N Br Br FCH CH CH N Me CN FCH CH CH N Cl CN FCH CH CH N Br CN FCH CH CH N Me CF3ClCH CH CH N Cl CF3Cl
W X Y Z R4R6R9CH CH CH N Br CF3ClCH CH CH N Me Cl ClCH CH CH N Cl Cl ClCH CH CH N Br Cl ClCH CH CH N Me Br ClCH CH CH N Cl Br ClCH CH CH N Br Br ClCH CH CH N Me CN ClCH CH CH N Cl CN ClCH CH CH N Br CN ClCH CH CH N Me CF3BrCH CH CH N Cl CF3BrCH CH CH N Br CF3BrCH CH CH N Me Cl BrCH CH CH N Cl Cl BrCH CH CH N Br Cl BrCH CH CH N Me Br BrCH CH CH N Cl Br BrCH CH CH N Br Br BrCH CH CH N Me CN BrCH CH CH N Cl CN BrCH CH CH N Br CN BrCH CH CH N Me CF3CNCH CH CH N Cl CF3CNCH CH CH N Br CF3CNCH CH CH N Me Cl CNCH CH CH N Cl Cl CNCH CH CH N Br Cl CNCH CH CH N Me Br CNCH CH CH N Cl Br CNCH CH CH N Br Br CNCH CH CH N Me CN CNCH CH CH N Cl CN CNCH CH CH N Br CN CNC-ClCH CH CH Me CF3ClC-F CH CH CH Me CF3FCH CH CH CH Me CF3乙炔基
W X Y Z R4R6R9CH CH CH CH Me CF3ICH CH CH CH Me CF3SO2MeC-ClCH CH CH Cl CF3ClC-F CH CH CH Cl CF3FCH CH CH CH Cl CF3乙炔基CH CH CH CH Cl CF3ICH CH CH CH Cl CF3SO2MeC-ClCH CH CH Me Br ClC-F CH CH CH Me Br FCH CH CH CH Me Br 乙炔基CH CH CH CH Me Br ICH CH CH CH Me Br SO2MeC-ClCH CH CH Cl Br ClC-F CH CH CH Cl Br FCH CH CH CH Cl Br 乙炔基CH CH CH CH Cl Br ICH CH CH CH Cl Br SO2MeC-ClCH CH N Me CF3ClC-F CH CH N Me CF3FCH CH CH N Me CF3乙炔基CH CH CH N Me CF3ICH CH CH N Me CF3SO2MeC-ClCH CH N Cl CF3ClC-F CH CH N Cl CF3FCH CH CH N Cl CF3乙炔基CH CH CH N Cl CF3ICH CH CH N Cl CF3SO2MeC-ClCH CH N Me Br ClC-F CH CH N Me Br FCH CH CH N Me Br 乙炔基CH CH CH N Me Br ICH CH CH N Me Br SO2MeC-ClCH CH N Cl Br ClC-F CH CH N Cl Br FCH CH CH N Cl Br 乙炔基CH CH CH N Cl Br ICH CH CH N Cl Br SO2Me
W X Y Z R4R6R9CH N CH N Me CF3HCH N CH N Me CF3MeCH N CH N Me CF3ClCH N CH N Cl CF3HCH N CH N Cl CF3MeCH N CH N Cl CF3ClCH N CH N Me CN HCH N CH N Me CN MeCH N CH N Me CN ClCH N CH N Cl CN HCH N CH N Cl CN MeCH N CH N Cl CN ClCH N CH N Me Br HCH N CH N Me Br MeCH N CH N Me Br ClCH N CH N Cl Br HCH N CH N Cl Br MeCH N CH N Cl Br ClCH CH N N Me CF3HCH CH N N Me CF3MeCH CH N N Me CF3ClCH CH N N Cl CF3HCH CH N N Cl CF3MeCH CH N N Cl CF3ClCH CH N N Me CN HCH CH N N Me CN MeCH CH N N Me CN ClCH CH N N Cl CN HCH CH N N Cl CN MeCH CH N N Cl CN ClCH CH N N Me Br HCH CH N N Me Br MeCH CH N N Me Br ClCH CH N N Cl Br HCH CH N N Cl Br MeCH CH N N Cl Br ClCH CH N N Me CF3H
W X Y Z R4R6R9CH CH N N Me CF3MeCH CH N N Me CF3ClCH CH N N Cl CF3HCH CH N N Cl CF3MeCH CH N N Cl CF3ClCH CH N N Me CN HCH CH N N Me CN MeCH CH N N Me CN ClCH CH N N Cl CN HCH CH N N Cl CN MeCH CH N N Cl CN ClCH CH N N Me Br HCH CH N N Me Br MeCH CH N N Me Br ClCH CH N N Cl Br HCH CH N N Cl Br MeCH CH N N Cl Br Cl表8 R4R5R6R9R4R5R6R9CH3F CF3ClClBrCl BrCH3F CF3BrClBrBr ClCH3F Cl ClClBrBr BrCH3F Cl BrClI CF3ClCH3F Br ClClI CF3BrCH3F Br BrClI Cl ClCH3ClCF3ClClI Cl BrCH3ClCF3BrClI Br ClCH3ClCl ClClI Br Br
R4R5R6R9R4R5R6R9CH3Cl Cl BrClCF3CF3ClCH3Cl Br ClClCF3CF3BrCH3Cl Br BrClCR3Cl ClCH3Br CF3ClClCF3Cl BrCH3Br CF3BrClCF3Br ClCH3Br Cl ClClCF3Br BrCH3Br Cl BrClCl Cl ClCH3Br Br ClBrF CF3ClCH3Br Br BrBrF CF3BrCH3I CF3ClBrF Cl ClCH3I CF3BrBrF Cl BrCH3I Cl ClBrF Br ClCH3I Cl BrBrF Br BrCH3I Br ClBrCl CF3ClCH3I Br BrBrCl CF3BrCH3CF3CF3Cl BrCl Cl ClCH3CF3CF3Br BrCl Cl BrCH3CF3Cl Cl BrCl Br ClCH3CF3Cl Br BrCl Br BrCH3CF3Br Cl BrBr CF3ClCH3CF3Br Br BrBr CF3BrCH3Cl Cl Cl BrBr Cl ClCl F CF3Cl BrBr Cl BrCl F CF3Br BrBr Br ClCl F Cl Cl BrBr Br BrCl F Cl Br BrI CF3ClCl F Br Cl BrI CF3BrCl F Br Br BrI Cl ClCl Cl CF3Cl BrI Cl BrCl Cl CF3Br BrI Br ClCl Cl Cl Cl BrI Br BrCl Cl Cl Br BrCF3CF3ClCl Cl Br Cl BrCF3CF3BrCl Cl Br Br BrCF3Cl ClCl Br CF3Cl BrCF3Cl BrCl Br CF3Br BrCF3Br ClCl Br Cl Cl BrCF3Br Br
制劑/應(yīng)用本發(fā)明的化合物一般與農(nóng)業(yè)上適合的載體制成制劑或組合物來使用,適合的載體包括至少一種液體稀釋劑、固體稀釋劑或表面活性劑。制劑或組合物成分的選擇應(yīng)與有效成分的物理性質(zhì),施用方式和環(huán)境因素如土壤類型、濕度和溫度相適應(yīng)。所使用的劑型包括液劑如溶液(包括乳油)、懸浮劑、乳劑(包括微乳劑和/或懸乳劑)等,它們可任選的濃縮成膠狀物。所使用的劑型也包括固體劑型如粉劑、粉末、顆粒劑、丸劑、片劑、薄膜等,它們可以是水分散性的(“可濕性的”)或水溶性的。有效成分可被(微)膠囊化再進(jìn)一步制成懸浮劑或固體劑型;另外,有效成分的整個(gè)劑型也可被膠囊化(或“包被”)。膠囊化可以防治或延緩有效成分的釋放。可噴霧制劑可在適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中沖稀,按每公頃約一至幾百升的噴霧體積使用。高濃度的組合物主要用于進(jìn)一步加工制劑的中間體。
各種劑型一般包含有效量的活性成分、稀釋劑和表面活性劑,大約按以下范圍,再加至100%重量。
重量百分?jǐn)?shù)有效成分稀釋劑表面活性劑水分散性和水溶性 5-90 0-94 1-15顆粒劑、片劑和粉劑懸浮劑、乳劑、溶液 5-50 40-95 0-15(包括乳油)粉劑 1-25 70-99 0-5顆粒劑和丸劑 0.01-995-99.990-15高濃度組合物 90-99 0-10 0-2典型的固體稀釋劑在Watkins等人,Handbook of InsecticideDust Diluents and Carriers,2nd Ed.,Dorland Book,Caldwell,New Jersey中作了介紹。典型的液體稀釋劑在Marsden,SolventsGuide,2nd Ed.,Interscience,New York,1950中作了描述。McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers Annual,Allured Publ.Corp.,Ridgewood,New Jersey,以及Sisely and Wood,Encyclopedia of Surface Active Agents,Chemical Publ.Co.,Inc.,New York,1964,列出了表面活性劑及應(yīng)用推薦。所有的劑型都可含有少量的助劑以減少泡沫、結(jié)餅、腐蝕、微生物的生長等,或增稠劑以增加粘度。
表面活性劑包括,例如,聚乙氧基化醇、聚乙氧基化烷基酚、聚乙氧基化脫水山梨醇脂肪酸酯、磺化丁二酸二烷基酯、硫酸烷基酯、烷基苯磺酸鹽、有機(jī)硅烷、N,N-二烷基?;撬狨?、木質(zhì)素磺酸鹽、萘磺酸鹽甲醛縮合物、聚羧酸酯和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物。固體稀釋劑包括,例如粘土如膨潤土、蒙脫石、硅鎂土和高嶺土,淀粉、糖、二氧化硅、滑石、硅藻土、尿素、碳酸鈣、碳酸鈉和碳酸氫鈉和硫酸鈉,液體稀釋劑包括,例如,水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-烷基吡咯啉酮、乙二醇、聚丙二醇、石蠟、烷基苯、烷基萘、橄欖油、蓖麻油、亞麻籽油、桐油、芝麻油、玉米油、花生油、棉籽油、大豆油、菜籽油和可可油、脂肪酸酯、酮類如環(huán)己酮、2-庚酮、異佛爾酮和4-羥基-4-甲基-2-戊酮、和醇類如甲醇、環(huán)己醇、十二烷醇和四氫呋喃醇。
溶液,包括乳油,可以通過簡單地混合各組分來制備。粉劑和細(xì)粉可通過混合,通常在錘磨機(jī)或流能磨中研磨來制備。懸浮劑一般通過濕磨來制備;見,例如U.S.3,060,084。顆粒劑和丸劑通過將有效物質(zhì)噴到剛制成的顆粒載體上或通過造粒技術(shù)來制備。見Browning,“Agglomeration”,Chemical Engineering,,December 4,1967,pp 147-48,Perry’s Chemical Engineer’s Handbook,4th Ed.,McGraw-Hill,New York,1963,8-57頁和下面的PCT公開文本W(wǎng)O91/13546。丸劑的制備如U.S.4,172,714中介紹。水分散性和水溶性顆粒劑如U.S.4,144,050、U.S.3,920,442和DE 3,246,93中所描述的方法制備。片劑如U.S.5,180,587、U.S.5,232,701和U.S.5,208,030中所述的方法來制備。薄膜可根據(jù)GB2,095,558和U.S.3,299,566中所述的方法來制備。
本領(lǐng)域劑型的更多信息見T.S.Woods,“The Formulator’Toolbox-product Forms for Modern Agriculture”in PesticideChemistry and Bioscience,The Food-Environment Challenge,T.Brooks和T.R.Roberts,Eds.,Proceeding of the 9thInternational Congress on Pesticide Chemistry,The RoyalSociety of Chemistry,Cambridge,1999,pp.120-133。也可見U.S.3,235,361,6欄16行至7欄19行和實(shí)施例10-41;U.S.3,309,192,5欄43行至7欄62行和實(shí)施例8、12、15、39、41、52、53、58、132、138-140、162-164、166、167和169-182;U.S.2,891,855,3欄66行至5欄17行和實(shí)施例1-4;Klingman,WeedControl as a Science,John Wiley和Sons,Inc.,New York,1961,pp81-96;和Hance等,Weed Control Handbook,8th Ed.,BlackwellScientificPublications,Oxford,1989。
在以下實(shí)施例中,所有百分?jǐn)?shù)均以重量計(jì),所有劑型都用常規(guī)方法制備。化合物號(hào)參見索引表A中的化合物。
實(shí)施例A可濕性粉劑化合物214 65.0%十二烷基酚聚乙氧基乙二醇醚 2.0%木質(zhì)素磺酸鈉 4.0%硅鋁酸鈉 6.0%蒙脫石(煅燒的) 23.0%。
實(shí)施例B顆粒劑化合物214 10.0%硅鎂土顆粒(低揮發(fā)物,0.71/0.30mm,U.S.S.No.25-50篩) 90.0%。
實(shí)施例C擠壓丸劑化合物214 25.0%
無水硫酸鈉 10.0%粗木質(zhì)素磺酸鈣 5.0%烷基萘磺酸鈉 1.0%膨潤土鈣/鎂59.0%。
實(shí)施例D乳油化合物214 20.0%油狀可溶性磺酸鹽和聚氧乙基醚混合物 10.0%異佛爾酮 70.0%。
實(shí)施例E顆粒劑化合物214 0.5%纖維素 2.5%乳糖 4.0%玉米粉 93.0%本發(fā)明的化合物具有良好的代謝性和/或土壤殘留模式,并對農(nóng)業(yè)和非農(nóng)業(yè)無脊椎害蟲譜表現(xiàn)出防治活性。(說明書上下文中,“無脊椎害蟲防治”指抑制無脊椎害蟲的生長(包括死亡),使得害蟲所引起的取食或其它的傷害或損害明顯減少;有關(guān)的表述進(jìn)行類似的定義。)關(guān)于本說明書,“無脊椎害蟲”包括重要的經(jīng)濟(jì)害蟲節(jié)肢動(dòng)物、腹足動(dòng)物和線蟲?!肮?jié)肢動(dòng)物”包括昆蟲、螨、蜘蛛、蝎子、蜈蚣、千足蟲、鼠婦(pill bug)和綜合綱害蟲(symphylans)?!案棺銊?dòng)物”包括蝸牛、鼻涕蟲和其它的有柱腹足目動(dòng)物?!熬€蟲”包括所有的蠕蟲如蛔蟲、犬惡絲蟲,和食植物的線蟲(線蟲綱)、吸蟲(Tematoda)、棘頭綱和絳蟲(真絳蟲亞綱)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解不是所有的化合物對所有的害蟲都是等效的。本發(fā)明的化合物對經(jīng)濟(jì)上重要的農(nóng)業(yè)、森林、溫室、苗圃、觀賞植物、食品和纖維、公共衛(wèi)生和動(dòng)物保健、家用和商業(yè)建筑、家庭和儲(chǔ)藏產(chǎn)品害蟲表現(xiàn)出了活性。這些害蟲包括鱗翅目幼蟲,例如夜蛾科(例如草地粘蟲(Spodoptera fugiperda J.E.Smith)、甜菜夜蛾(Spodopteraexigua Hübner)、小地老虎(Agrotis ipsilon Hufnagel)、粉紋夜蛾(Trichoplusia ni Hübner)、煙夜蛾(Heliothis virescensFabricius))的粘蟲、毛蟲、尺蠖、和棉鈴蟲(heliothines);螟蛾科(例如歐洲玉米螟(Ostrinia nubilalis Hübner)、臍橙蟲(Amyelois transitella Walker)、玉米根網(wǎng)螟(Crambuscaliginosellus Clemens)、草坪網(wǎng)螟(Herpetogramma licarsisalisWalker))的鉆心蟲、鞘蛾幼蟲、結(jié)網(wǎng)毛蟲、錐蟲(coneworm)、甘藍(lán)葉害蟲、和雕葉蟲;卷葉蛾科(例如蘋果蠹蛾(Cydia pomonellaLinnaeus)、葡萄小卷蛾(Endopiza viteana Clemens),梨小食心蟲(Grapholita molesta Busck))中的卷葉蛾、芽蟲、種子蟲和果蟲;和許多其他經(jīng)濟(jì)上重要的鱗翅目害蟲(如小菜蛾(Plutellaxylostella Linnaeus)、棉紅鈴蟲(Pectinophora gosypiellaSaunders)、卷葉蛾(Lymantria dispar Linnaeus));蜚蠊目的若蟲和成蟲,包括小蠊科和蜚蠊科中的蜚蠊(例如東方蜚蠊(Blattaorientalis Linnaeus),亞洲蜚蠊(Blatella asahinai Mizukubo)、德國小蠊(Blattella germanica Linnaeus),長須蜚蠊(Supellalongipalpa Fabricius),美洲大蠊(Periplaneta americanaLinnaeus)、褐色大蠊(Periplaneta brunnea Burmeister)、馬德拉蜚蠊(Leucophaea maderae Fabricius));鞘翅目的食葉幼蟲和成蟲,包括長角象蟲科、豆象科和象甲科的象鼻蟲(例如棉象甲(Anthonomus grandis Boheman)、稻象甲(Lissorhoptrusoryzophilus Kuschel)、谷象(Sitophilus granarius Linnaeus)、稻二點(diǎn)象甲(Sitophilus oryzae Linnaeus));葉甲科(例如馬鈴薯甲蟲(Leptinotarsa decemlineata Say)、玉米幼芽根葉甲(Diabrotica virgifera virgifera LeConte))的喜跳甲、黃守瓜、食根蟲、金花蟲、馬鈴薯甲蟲和潛葉蟲;Scaribaeidae科的金龜子和其他甲蟲(例如日本弧麗金龜(Popillia japonica Newman)和歐洲金龜(Rhizotrogus majalis Razoumowsky));皮蠹科的紅緣皮蠹;叩頭蟲科的切根蟲;棘脛小蠹科的小蠹蟲和擬步行蟲科的面粉甲蟲。此外,它還包括革翅目的幼蟲和成蟲,包括球螋科的蠼螋(例如歐洲球螋(Forficula auricularia Linnaeus)、黑球螋(Chelisoches morio Fabricius));半翅目和同翅目的若蟲和成蟲,例如盲蝽科的盲蝽象,蟬科的蟬,大葉蟬科的葉蟬(如Empoascaspp.),樗雞科(Fulgoroidae)和飛虱科的飛虱,角蟬科的角蟬,木虱科的木虱,粉虱科的粉虱,蚜科的蚜蟲,根瘤蚜科的根瘤蚜,粉蚧科的粉蚧,蚧科、盾蚧科、綿蚧科的介殼蟲,網(wǎng)蝽科的網(wǎng)蝽,蝽科的蝽象,長蝽科的長蝽(例如Blissus spp.)和其他實(shí)蝽,沫蟬科的沫蟬,緣蝽科的緣蝽和紅蝽科的紅蝽和棉紅蝽。也包括蜱螨目的幼蟲和成蟲,例如葉螨科(例如蘋果全爪螨(Panonychus ulmi Koch)、二點(diǎn)葉螨(Tetranychus urticae Koch)、麥克旦尼氏螨(Tetranychusmcdanieli McGregor))的葉螨和茶紅葉螨,細(xì)須螨科的扁平螨(例如桔短須螨(Brevipalpus lewisi McGregor)),癭螨科的塵螨和芽螨和其他食葉螨及危害人類和動(dòng)物健康的重要的螨類,即麥皮螨科的塵螨,脂螨科的腺囊螨,食甜螨科的谷螨(grain mites),硬蜱科的羊虱(例如鹿硬蜱(Ixodess capularis Say)、金環(huán)硬蜱(Ixodesholocyclus Neumann)、美洲大蜱(Dermacentor variabilis Say)、美洲花蜱(Amblyomma americanum Linnaeus)),和癢螨科、蒲螨科和疥螨科的痂螨和癢螨;直翅目的成蟲和幼蟲,包括蝗蟲、飛蝗和蟋蟀(例如遷徙蚱蜢(例如遷徙蚱蜢Melanoplus sanguinipesFbricius,長額負(fù)蝗M.differentialis Thomas)、美洲蚱蜢(例如Schistocerca americana Drury)、沙漠蝗(Schistocercagregaria Forskal)、飛蝗(Locusta migratoria Linnaeus)、家蟋蟀(Acheta domesticus Linnaeus)、螻蛄(Gryllotalpa spp.));雙翅目的成蟲和幼蟲,包括潛葉蠅、搖蚊、實(shí)蠅(實(shí)蠅科)、麥桿蠅(例如瑞典麥桿蠅(Oscinella frit Linnaeus)、土蛆、家蠅(例如Musca domestica Linnaeus)、黃腹廄蠅(例如Fannia canicularisLinnaeus、F.femoralis Stein)、廄蠅(例如Stomoxys calcitransLinnaeus)、秋家蠅、角蠅、飛蠅(例如金蠅屬、黑麗蠅屬),和其他蠅類害蟲,虻(例如虻屬)、狂蠅(例如胃蠅屬、狂蠅屬)、皮蠅(例如皮蠅屬)、斑虻(例如斑虻屬)、羊虱蠅(例如綿羊虱蠅)和其他短角亞目害蟲,蚊蟲(例如伊蚊屬、按蚊屬、庫蚊屬)、黑蚊(例如原蚋屬、蚋屬),蠓、蚋、尖眼蕈蚊和其他長角亞目的害蟲;纓翅目的成蟲和幼蟲,包括棉薊馬(Thrips tabaci Lindeman)和其他食葉牧草蟲;膜翅目的害蟲,包括螞蟻(例如銹色大墨蟻(Camponotusferrugineus Fabricius)、黑木工蟻(Camponotus pennsylvanicusDeGeer)、小家蟻(Monomorium pharaonis Linnnaeus)、小火蟻(Wasmannia auropunctata Roger)、火蟻(Solenopsis geminataFabricius)、紅外來火蟻(Solenopsis invicta Buren)、阿根廷蟻(Iridomyrmex humilis Mayr)、家褐蟻(Paratrechina longicornisLatreille)、草地蟻(Tetramorium caespitum Linnaeus)、玉米田蟻(Lasius alienus F_rster)、臭家蟻(Tapinoma sessile Say)、蜂類(包括木蜂)、大黃蜂、小黃蜂、螢蜂;等翅目的害蟲,包括黃胸散白蟻(Reticulitermes flavipes Kollar)、西犀白蟻(Reticulitermes hesperus Banks)、家白蟻(Coptotermesformosanus Shiraki)、西印度干木白蟻(Incisitermes immigransSnyder)和其他重要的經(jīng)濟(jì)白蟻;彈尾目害蟲,例如西洋衣魚(Lepismasaccharina Linnaeus)和家衣魚(Thermobia domestica Packard);食毛目的害蟲,包括頭虱(Pediculus humanus capitis De Geer)、體虱(Pediculus humanus humanus Linnaeus)、雛雞羽虱(Menacanthus stramineus Nitszch)、狗羽虱(Trichodectes canisDe Geer)、雞姬虱(Goniocotes gallinae De Geer)、羽虱(Bovicolaovis Schrank)、闊胸血虱(Haematopinus eurysternus Nitszch)、牛顎虱(Linognathus vituli Linnaeus)和其他危害人類和動(dòng)物的刺吸和咀嚼的寄生虱類;Siphonoptera目的害蟲,包括東方鼠蚤(Xenopsylla cheopis Rothschild)、貓櫛頭蚤(Ctenocephalidesfelis Bouche)、狗櫛頭蚤(Ctenocephalides canis Curtis)、禽蚤(Ceratophyllus gallinae Schrank)、禽冠蚤(Echidnophagagallinacea Westwood)、人蚤(Pulex irritans Linnaeus)和其他侵害哺乳動(dòng)物和鳥類的跳蚤。另外的節(jié)肢動(dòng)物的害蟲包括蜘蛛目的蜘蛛,例如褐皮花蛛(Loxosceles reclusa Gertsch & Mulaik)和黑寡婦球腹蛛(Latrodectus mactans Fabricius),和蚰蜒形目的蜈蚣,例如家蚰蜒(Scutigera coleoptrata Linnaeus)。有作用活性的也包括線蟲綱、多節(jié)絳蟲亞綱、吸蟲綱和棘頭(蟲)綱包括圓線蟲亞目、蛔蟲目、尖尾亞目、小桿目、旋尾目和嘴刺目經(jīng)濟(jì)重要的害蟲,例如不局限于經(jīng)濟(jì)上重要的農(nóng)業(yè)害蟲(即根結(jié)線蟲屬的根結(jié)線蟲、草地墊刃線蟲屬的草地墊刃線蟲、鬃根線蟲屬的鬃根線蟲等)、和危害動(dòng)物和人類健康的害蟲(即所有經(jīng)濟(jì)重要的吸蟲、絳蟲和線蟲,如寄生于馬的尋常圓線蟲、寄生于狗的弓蛔蟲、寄生于綿羊的血矛線蟲、寄生于狗的惡絲蟲、寄生于馬的裸頭絳蟲、寄生于反芻動(dòng)物的肝片吸蟲等。
本發(fā)明的化合物對下述害蟲表現(xiàn)出特別高的活性,鱗翅目(例如棉葉波紋夜蛾(Alabama argillacea Hübner)、美云杉黃卷蛾(Archipsargyrospila Walker)、玫瑰黃卷蛾(A.rosana Linnaeus)和其他的黃卷蛾,二化螟(Chilo suppressalis Walker)、稻縱卷葉蛾(Cnaphalocrosis medinalis Guenee)、玉米根草螟(Crambuscaliginosellus Clemens)、早熟禾草螟(Crambus teterrellusZincken)、蘋蠹蛾(Cydia pomonella Linnaeus)、棉斑實(shí)蛾(Eariasinsulana Boisduval)、鼎點(diǎn)金剛鉆(Earias vittella Fabricius)、美洲棉鈴蟲(Helicverpa armigera Hübner)、棉鈴蟲(Helicverpazea Boddie)、煙夜蛾(Heliothis virescens Fabricius)、瘤蛾(Herpetogramma licarsisalis Walker)、葡萄小卷蛾(Lobesiabotrana Denis & Schiffermüller)、棉紅鈴蟲(Pectinophoragossypiella Saunders)、桔葉潛葉蛾(Phyllocnistis citrellaStainton)、大菜粉蝶(Pieris brassicae Linnaeus)、菜粉蝶(Pierisrapae Linnaeus)、小菜蛾(Plutella xylostella Linnaeus)、甜菜夜蛾(Spodoptera exigua Hübner)、斜紋夜蛾(Spodopteralitura Fabricius)、草地粘蟲(Spodeptera frugiperdaJ.E.Smith)、粉紋夜蛾(Trichoplusiani Hübner)、Tuta absolutaMeyrick(tomato leafminer))。發(fā)明的化合物也對同翅目下述害蟲具有重要活性,包括豌蚜(Acyrthisiphon pisum Harris)、豆蚜(Aphis craccivora Koch)、甜菜蚜(Aphis fabae Scopoli)、棉蚜(Aphis gossypii Glover)、蘋果蚜(Aphis pomi De Geer)、繡線菊蚜(Aphiss piraecola Patch)、茄溝無網(wǎng)蚜(Aulacorthumsolani Kaltenbach)、草莓中瘤釘毛蚜(Chaetosiphon fragaefoliiCockerell)、俄羅斯麥蚜(Diuraphis noxiaKurdjumov/Mordvilko)、蘋粉紅劣蚜(Dysaphis plantagineaPaaserini)、蘋果綿蚜(Eriosoma lanigerum Hausmann)、桃粉大尾蚜(Hyalopterus pruni Geoffroy)、菜縊管蚜(Lipaphis erysimiKaltebach)、薔薇麥蚜(Metopolophium dirrhodum Walker)、馬鈴薯長管蚜(Macrosiphum euphorbiae Thomas)、桃蚜(Myzuspersicae Sulzer)、萵苣蚜(Nasonovia ribisnigri Mosley)、根蚜和瘤蚜(Pemphiguss pp.)、玉米蚜(Rhopalosiphum maidisFitch)、粟縊管蚜(Rhopalosiphum padi Linnaeus)、草間裂蚜繭蜂(Schizaphis graminum Rondani)、英國谷蚜(Sitobion avenaeFaricius)、苜蓿斑蚜(Therioaphis maculata Buckton)、茶二叉蚜(Toxoptera aurantii Boyer de Fonscolombe)和桔二叉蚜(Toxoptera citricida Kirkaldy);球蚜屬(Adelges spp.);美核桃根瘤蚜(Phylloxera devastatrix Pergande);棉粉虱(Bemisiatabaci Gennadius)、銀葉粉虱(Bemisia argentifolii Bellows &Perring)、柑桔粉虱(Dialeurode scitri Ashmead)和溫室白粉虱(Trialeurodes vaporariorum Westwood);蛋豆微葉蟬(Empoascafabae)、稻灰飛虱(Laodelphax striatellus Fallen)、六點(diǎn)葉蟬(Macrolestes quadrilineatus Forbes)、黑尾葉蟬(Nephotettixcinticeps Uhler)、稻葉蟬(Nephotettix nigropictus St_l)、稻褐飛虱(Nilaparvata lugens St_l)、玉米蠟蟬(Peregrinus maidisAshmead)、白背稻虱(Sogatella furcifera Horvath)、稻飛虱(Sogatodes orizicola Muir)、草白小葉蟬(Typhlocyba pomariaMcAtee)、紅斑葉蟬(Erythroneura spp.);十七年蟬(Magicidadaseptendecim Linnaeus);吹綿蚧(Icerya purchasi Maskell)、梨笠圓盾蚧(Quadraspidiotus perniciosus Comstock);桔粉蚧(Planococcus citri Risso);其它的粉蚧類群(Pseudococcusspp.);梨葉虱(Cacopsylla pyricola Foerster)、柿木虱(Triozadiospyri Ashmead)。這些化合物也對下述的半翅目害蟲有活性,包括喜綠蝽(Aerosternum hilare Say)、南瓜緣蝽(Anasa tristis DeGeer)、玉米長蝽(Blissus leucopterus leucopterus Say)、棉網(wǎng)蝽(Corythuca gossypii Fabricius)、番茄盲蝽(Cyrtopeltismodesta Distant)、棉黑翅紅蝽(Dysdercus suturellusHerrich-Sch_ffer)、褐臭椿(Euchistus servus Say)、一點(diǎn)臭蝽(Euchistus variolarius Palisot de Beauvoi)、實(shí)蝽(Graptosthetus spp.)、松子喙緣蝽(Leptoglossus corculusSay)、牧草盲蝽(Lygus lineolaris Palisot de Beauvois)、稻綠蝽(Nezara viridula Linnaeus)、稻臭蝽(Oebalus pugnaxFabricius)、大馬利筋長蝽(Oncopeltus fasciatus Dallas)、棉跳盲蝽(Pseudatomoscelis seriatus Reuter)。發(fā)明化合物防治的其他目的害蟲包括纓翅目(例如苜蓿薊馬(Frankliniellaoccidentalis Pergande)、桔實(shí)薊馬(Scirthothrips citriMoulton)、黃豆薊馬(Sericothrips variabilis Beach)和棉薊馬(Thrips tabaci Lindeman));和鞘翅目(例如馬鈴薯甲蟲(Leptinotarsa decemlineata Say)、墨西哥豆瓢蟲(Epilachnavarivestis Mulsant)和叩甲屬、叩甲(Athous)或草金針蟲屬的切根蟲)。
本發(fā)明的化合物也可與一種或多種其它的生物活性化合物或制劑混用,包括殺蟲劑、殺菌劑、殺線蟲劑、殺細(xì)菌劑、殺螨劑、生長調(diào)節(jié)劑如促生根劑、化學(xué)不育劑、化學(xué)信息素、驅(qū)避劑、引誘劑、外激素、促食劑、其它生物活性化合物或昆蟲病原細(xì)菌、病毒或真菌形成多組分農(nóng)藥,以得到更廣的農(nóng)業(yè)應(yīng)用譜。本發(fā)明組合物可再包含生物有效量的至少一種生物活性化合物或制劑??膳c本發(fā)明化合物一起加工的這些生物活性化合物或制劑的例子是殺蟲劑如愛福丁、乙酰甲胺磷、啶蟲脒、amidoflumet(S-1955)、阿維菌素、艾扎丁、谷硫磷、氟氯菊酯、聯(lián)苯肼酯、噻嗪酮、呋喃丹、蟲螨腈、氟啶脲、毒死蜱、甲基毒死蜱、環(huán)蟲酰肼、噻蟲胺、氟氯氰菊酯、高效氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、高效氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、滅蠅胺、溴氰菊酯、丁醚脲、二嗪磷、除蟲脲、樂果、苯蟲醚、甲胺基阿維菌素,硫丹、高效氰戊菊酯、ethiprole、苯硫威、苯氧威、甲氰菊酯、唑螨酯、氰戊菊酯、氟蟲腈、flonicamid、氟氰戊菊酯、氟胺氰菊酯、flufenerim(UR-50701)、氟蟲脲、地蟲磷、特丁苯酰肼、氟鈴脲、吡蟲啉、噁二唑蟲、丙胺磷、虱螨脲、馬拉硫磷、蝸牛敵、甲胺磷、殺撲磷、滅多蟲、蒙五一五、甲氧滴滴涕、久效磷、甲氧苯酰肼、硝蟲噻嗪、雙苯氟脲、noviflumuron(XDE-007)、甲氨叉威、對硫磷、甲基對硫磷、氯菊酯、甲拌磷、伏殺硫磷、亞胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、拒嗪酮、pyridalyl、蚊蠅醚、魚藤酮、艾克敵105、spiromesifin(BSN2060)、乙丙硫磷、雙苯酰肼、伏蟲隆、七氟菊酯、特丁磷、殺蟲畏、噻蟲啉、噻蟲嗪、硫雙滅多威、殺蟲雙、四溴菊酯、敵百蟲和殺蟲??;殺菌劑如噻二唑素、腈嘧菊酯、苯菌靈、滅瘟素、波爾多液、糠菌唑、氯環(huán)丙酰胺、敵菌丹、克菌丹、多菌靈、地茂散、百菌清、氯氧化銅、銅鹽、cyflufenamid、清菌脲、環(huán)唑醇、環(huán)丙嘧啶、(s)-3-5,二氯-N-(3-氯-1-乙基-1-甲基-2-氧丙基)-4-甲基苯甲酰胺(RH7281)、雙氯氰菌胺(S-2900)、噠菌清、氯硝胺、噁醚唑、(S)-3,5-二氫-5-甲基-2-(甲硫基)-5-苯基-3-(苯氨基)-4H-咪唑-4酮(RP407213)、烯酰嗎啉、dimoxystrobin、烯唑醇、烯唑醇-M、多果定、克瘟散、氧唑菌、噁唑酮菌、咪唑菌酮、異嘧菌醇、腈苯唑、fencaramid(SZX0722)、拌種咯、苯銹啶、丁苯嗎啉、薯瘟錫、毒菌錫、氟啶胺、氟噁菌、氟聯(lián)苯菌(RPA403397)、flumorf/flumorlin(SYP-L190)、fluoxastrobin(HEC5725)、喹唑菌酮、氟硅唑、氟酰胺、粉唑醇、滅菌丹、乙磷鋁、氟氨丙靈、呋吡唑靈(S-82658)、己唑醇、環(huán)戊唑醇、異稻瘟凈、異丙定、稻瘟靈、春雷霉素、亞胺菌、代森錳鋅、代森錳、mefenoxam、滅氧滅銹胺、甲霜靈、葉菌唑、叉氨苯酰胺(SSF-126)、metrafenone(AC-375839)、睛菌唑、田安甲砷鐵(甲基砷酸鐵)、nicobifen(BAS510)、orysastrobin、噁霜靈、戊菌唑、戊菌隆、噻菌靈、丙氯靈、百維靈、丙環(huán)唑、proquinazid(DPX-KQ926)、prothioconazole(JAU6476)、啶斑肟、唑菌胺酯、二甲嘧菌胺、咯喹酮、喹氧靈、螺噁茂胺、硫、戊唑醇、氟醚唑、涕必靈、溴氟唑菌、甲基托布津、福美雙、tiadinil、三唑酮、唑菌醇、三環(huán)唑、肟菌酯、戊叉唑菌、有效霉素和烯菌酮;殺線蟲劑如涕滅威、甲氨叉威、克線磷;殺細(xì)菌劑如鏈霉素;殺螨劑如殺螨脒、殺螨猛、乙酯殺螨醇、三環(huán)錫、開樂散、除螨靈、特苯噁唑、喹螨醚、殺螨錫、甲氰菊酯、唑螨酯、噻螨酮、克螨特、噠螨酮和吡螨胺;和生物制劑如蘇云金桿菌包括aizawai變種和kurstaki變種、蘇云金桿菌δ毒素、桿狀病毒和昆蟲致病細(xì)菌、病毒和真菌。
這些農(nóng)藥殺蟲劑一般參考The Pesticide Manual,12th Edition,C.D.S.Tomlin,Ed.,British Crop Protection Council,F(xiàn)arnham,Surrey,U.K.,2000。
與本發(fā)明化合物混合的優(yōu)選的殺蟲劑和殺螨劑包括擬除蟲菊酯類如氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、氟氯氰菊酯和β-氟氯氰菊酯和高氰戊菊酯、氰戊菊酯和四溴菊酯;氨基甲酸酯類如苯硫威、滅多蟲、甲氨叉威和硫雙滅多威;類煙堿類如噻蟲胺、吡蟲啉、噻蟲啉;神經(jīng)鈉通道阻斷劑如噁二唑蟲、殺蟲的大環(huán)內(nèi)酯如艾克敵105、阿維菌素、甲胺基阿維菌素;γ-氨基丁酸(GABA)拮抗劑如硫丹、ethiprole、和銳勁特;殺蟲脲類如氟蟲脲和殺蟲隆,保幼激素模擬物如噁茂醚和蚊蠅醚;拒嗪酮;和蟲螨脒。與本發(fā)明化合物混合的優(yōu)選的生物制劑包括蘇云金桿菌和蘇云金桿菌δ毒素,以及自然發(fā)生或經(jīng)遺傳改造的包括桿狀病毒科成員的病毒殺蟲劑和食蟲真菌。
最優(yōu)選的混合物包括本發(fā)明化合物與氯氟氰菊酯的混合物;本發(fā)明化合物與β-氟氯氰菊酯的混合物;本發(fā)明化合物與高氰戊菊酯的混合物;本發(fā)明化合物與滅多蟲的混合物;本發(fā)明化合物與吡蟲啉的混合物;本發(fā)明化合物與噻蟲啉的混合物;本發(fā)明化合物與噁二唑蟲的混合物;本發(fā)明化合物與阿維菌素的混合物;本發(fā)明化合物與硫丹的混合物;本發(fā)明化合物與ethiprole的混合物;本發(fā)明化合物與銳勁特的混合物;本發(fā)明化合物與氟蟲脲的混合物;本發(fā)明化合物與蚊蠅醚的混合物;本發(fā)明化合物與拒嗪酮的混合物;本發(fā)明化合物與蟲螨醚的混合物;本發(fā)明化合物與蘇云金桿菌的混合物;本發(fā)明化合物與蘇云金桿菌δ毒素的混合物;某些情況下,和其它具有類似的防治譜,但作用方式不同的殺無脊椎害蟲的化合物或制劑組合特別有利于抗性的防治管理。因此,本發(fā)明組合物可再包括至少另一生物有效量的防治無脊椎害蟲的具有類似防治譜,但作用方式不同的化合物或制劑。對植物進(jìn)行遺傳改造使其表達(dá)出植物蛋白化合物(例如蛋白質(zhì))或植物的本發(fā)明生物有效量化合物的基因座,也可得到更寬的植物保護(hù)譜,有利于抗性的防治。
通過將一種或多種有效量的本發(fā)明化合物施用于害蟲的環(huán)境,包括農(nóng)業(yè)的和/或非農(nóng)業(yè)的侵染地,施用于被保護(hù)的區(qū)域,或直接施用于被防治的害蟲上,都可以防治無脊椎害蟲,達(dá)到保護(hù)農(nóng)業(yè)、園藝和特殊作物、動(dòng)物和人類健康的目的。因此,本發(fā)明進(jìn)一步包括防治葉面與土壤棲息地的無脊椎動(dòng)物,以及保護(hù)農(nóng)作物和/或非農(nóng)作物的方法,該方法包括將生物有效量的一種或多種本發(fā)明化合物、或者含有至少一種該化合物的組合物或包含至少一種化合物和有效量的至少另一種生物活性化合物或制劑的組合物接觸無脊椎害蟲或它們的環(huán)境。優(yōu)選的接觸方法是噴霧。另外,含有本發(fā)明化合物的顆粒組合物也可施到植物葉面或土壤中。含有本發(fā)明化合物的組合物通過液劑、顆粒劑施到土壤,育苗箱處理或移栽時(shí)的浸漬等土壤浸濕方法接觸植物,再通過植物的吸收傳導(dǎo),本發(fā)明的化合物也是有效的。其它的施用本發(fā)明化合物或組合物的方法包括直接或滯留噴霧、飛機(jī)噴灑、種子包衣、微膠囊化、內(nèi)吸攝入、餌劑、耳標(biāo)、丸劑、煙霧、熏蒸劑、氣霧劑、粉劑等。
本發(fā)明的化合物可以加入到無脊椎害蟲的餌料中或例如誘捕器等的設(shè)備中。含有0.01-5%活性成分、0.05-10%的保濕劑和40-99%植物粉的顆粒劑或毒餌以非常低的使用量來有效防治土壤害蟲,特別是以攝食后致命而不是直接接觸有效成分的劑量。
本發(fā)明化合物可以它們的純體形式使用,但使用最普遍的是含有一種或多種化合物與適當(dāng)?shù)妮d體、稀釋劑和表面活性劑的制劑,根據(jù)預(yù)期的最終用途,還可與食物結(jié)合使用。優(yōu)選的施用方法包括噴灑化合物的水分散液或精煉油溶液。與噴霧油、噴霧油濃縮制劑、展著增稠劑、輔料、其它溶劑和增效劑如胡椒基丁醚組合使用,常??商岣呋衔锏姆佬А?br> 有效防治(即生物有效量)所需的施藥量取決于以下因素所防治的無脊椎動(dòng)物的品系、害蟲的生活史、生活階段、大小、地點(diǎn)、時(shí)期、寄主植物或動(dòng)物、取食行為、交配行為、空氣濕度、溫度等。正常環(huán)境下,每公頃大約0.01-2kg有效成分的施藥量對農(nóng)業(yè)生態(tài)系中的害蟲防治是足夠的,但少至0.0001kg/公頃可能是足夠的,或多至8kg/公頃可能也是需要的。對于非農(nóng)業(yè)應(yīng)用,有效施用量范圍是大約1.0-50mg/m2,但少至0.1mg/m2可能是足夠的,或多至150mg/m2可能也是需要的。本領(lǐng)域技術(shù)人員可輕易的確定達(dá)到所要的無脊椎害蟲防治水平所需的生物有效量。
下面的本發(fā)明生物實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)證明了用本發(fā)明的方法保護(hù)植物防治特殊節(jié)肢動(dòng)物害蟲的效果?!胺乐涡Ч贝硪种乒?jié)肢動(dòng)物生長(包括死亡),使得取食明顯的減少。由這些化合物產(chǎn)生的害蟲防治保護(hù)并不限制于這些品系。關(guān)于化合物的描述見索引表A。以下的索引表中采用的縮寫如下t是叔、n是正、i是異、s是仲、c是環(huán)、Me是甲基、Et是乙基、Pr是丙基、Bu是丁基;相應(yīng)的i-Pr是異丙基、s-Bu是仲丁基等??s寫“Ex.”代表“實(shí)施例”,后面的數(shù)字表示這個(gè)實(shí)施例內(nèi)制備該化合物。
索引表A R1、R5和R8是H,除非有標(biāo)注;B是O,除非有標(biāo)注?!癈N”與碳原子連接,不是氮原子;例如“CN-Ph”指苯腈,而不是異苯腈化合物 R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)1 i-PrH2-Me CF3CH3200-2042(實(shí)施例1) i-PrH2-Me CF3Et 123-1263 i-PrH2-Cl CF3CH3233-2354 t-BuH2-Me CF3Et 215-2185 i-PrH2-Me CH3Ph 238-2396 i-PrH2-Me CH3CH3206-2087 i-PrH2-Me CH3CH2CF3246-2488 i-PrH2-Cl Et CF3235-2379 i-PrH2-Me CH3CH3,R8是Cl 205-20710 i-PrH2-Me CH34-CF3-Ph 256-25811 i-PrH2-Me CH32-CF3-Ph 204-20612 t-BuH2-Me CH3Ph 236-23813 i-PrH2-F CH3Ph 227-22914 i-PrH5-F CH3Ph 209-21115 i-PrH2-Cl CH3Ph 233-234
化合物 R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)16 i-PrH H CH3Ph215-21717 i-PrH 2-NO2CH3Ph236-23718 i-PrH 2-ClCF3Ph240-24219(實(shí)施例2) i-PrH 2-MeCF3Ph260-26220 i-PrH 2-I CH3Ph250-25121 i-PrH 2-I CH32-CF3-Ph 251-25322 H H 2-MeCH3Ph253-25523 Et Et2-MeCH3Ph182-18424 t-BuH 2-ClCF3Ph232-23425 i-PrH 2-I CF3Ph271-27326 t-BuH 2-I CF3Ph249-25027 i-PrH 2-MeCH3t-Bu 210-21128 i-PrH 2-BrCF3Ph257-25929 i-PrH 2-BrCH3Ph246-24730 i-PrH 2-MeCF32-吡啶基 237-23831 i-PrH 2,5-di-Cl CF3Ph>25032 i-Pr,B是S H 2-MeCF3Ph169-17233 i-PrH 2-MeCF32-Cl-Ph 208-20934 i-PrH 2-ClCF32-Cl-Ph 234-23535 i-PrH 2-MeCF34-Cl-Ph 289-29036 i-PrH 2-ClCF34-Cl-Ph 276-27837 i-PrH 2-ClCF32-吡啶基 239-24038 i-PrH 2-MeCF32-嘧啶基 205-20839 i-PrH 2-MeCF32-(3-CH3-吡啶基) 183-18740 i-PrH 2-MeCF2CF3Ph231-23241 i-PrH 2-ClCF2CF3Ph206-20742 t-BuH 2-ClCF2CF3Ph212-21343 i-PrH 2-BrCF2CF3Ph219-22244 i-PrH 2-MeCF33-Cl-Ph 278-28045 i-PrH 2-ClCF33-Cl-Ph 272-27346 i-PrH 2-MeCF32-F-Ph217-21847 i-PrH 2-ClCF32-F-Ph220-22148 i-PrH 2-MeCF34-F-Ph269-27049 i-PrH 2-ClCF34-F-Ph279-28052 i-PrH 2-CF3CF3Ph247-24953 i-PrH 2-ClCF3i-Pr 255-25854 i-PrH 2-MeCF33-F-Ph277-278
化合物 R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)55 i-PrH2-Cl CF33-F-Ph 256-25756 i-PrH2-Me CF32-CF3-Ph 215-21657 i-PrH2-Cl CF32-CF3-Ph 230-23158 i-PrH2-Me CF32-Br-Ph207-20859 i-PrH2-Cl CF32-Br-Ph239-24060 i-PrH2-OCH3CF3Ph 215-21661 i-PrH5-Cl CF32-(3-CH3-吡啶基) 224-22562 i-PrH5-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)179-18163 s-BuH2-Cl CF3Ph >24064 c-PrH2-Cl CF3Ph >24065 Et H2-Cl CF3Ph >24066 t-BuH2-CF3CF3Ph 230-23367 Et H2-CF3CF3Ph 246-24968 CH(CH3)CH2SCH3H2-CF3CF3Ph 215-21769 CH(CH3)CH2OCH3H2-CF3CF3Ph 220-22370 i-PrH5-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基)230-23371 i-PrH5-Me CF32-噻唑基 201-20372 i-PrH5-Me CF32-吡嗪基 252-25373 i-PrH5-Me CF34-吡啶基 224-22874 i-PrH2-Me CF3i-Pr 236-24375 i-PrH2-Me CF32-CH2-Ph 211-21276 i-PrH2-Cl CF32-CH3-Ph 232-23477 i-PrH2-Br CF32-Cl-Ph247-24878 t-BuH2-Me CF32-Cl-Ph216-21779(實(shí)施例3) i-PrH2-Me CF32-(3-CF3-吡啶基) 227-23080 CH2CH2Cl H2-Cl CF3Ph 237-24281 CH2CH2CH2Cl H2-Cl CF3Ph 233-23982 CH(CH3)CO2CH3H2-Cl CF3Ph 221-22283 CH(i-Pr)CO2CH3H2-Cl CF3Ph 212-213(S構(gòu)型)84 i-PrH2-Me CF32,6-二-Cl-Ph 267-26885 i-PrH2-Cl CF32,6-二-Cl-Ph 286-28786 i-PrH2-Me Br Ph 253-25587 i-PrH2-Cl Br Ph 247-24888 i-PrH2-Me CF3i-Bu 205-21089 i-PrH2-Me CF3CH2Ph 235-23790 i-PrH2-Me CF32-(3-CH3O-吡啶基) 221-222
化合物 R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)91 i-Pr H 2-Me CF33-吡啶基 260-26192 i-Pr H 2-Me CF34-喹啉基 >26093 i-Pr H 2-Me CN 2-(3-Cl-吡啶基)203-20494 i-Pr H 2-Me CF32,4-二-F-Ph 245-4695 i-Pr H 2-Cl CF32,4-二-F-Ph 252-25396 i-Pr H 2-Me CF32-Et-Ph207-20997 i-Pr H 2-Cl CF32-Et-Ph221-22298 i-Pr H HCF32-Cl-Ph206-20799 t-Bu H HCF32-Cl-Ph197-198100 CH(CH3)CH2OCH3H HCF32-Cl-Ph145-148101 CH(CH3)CH2SCH3H HCF32-Cl-Ph158-160102 CH(CH3)CH2SCH3H 2-Cl CF3Ph 184-186103 CH(CH3)CH2OCH3H 2-Cl CF3Ph 217-218104 n-Pr H 2-Cl CF3Ph 247-248105 i-Bu H 2-Cl CF3Ph 244-245106 CH3H 2-Cl CF3Ph >250107 i-Pr Me2-Cl CF3Ph 193-194108 CH2C≡CH H 2-Cl CF3Ph >250109 CH2CH=CH2H 2-Cl CF3Ph 248-249110 CH2(2-呋喃基)H 2-Cl CF3Ph 246-247113 i-Pr H 2-Me CF34-(3,5-二-Cl-吡啶基) 239-242114 i-Pr H 2-Cl CF34-(3,5-二-Cl-吡啶基) 229-231115 CH(CH3)CH2SCH3H 2-Me CF32-Cl-Ph194-195116 CH(CH3)CH2OCH3H 2-Me CF32-Cl-Ph181-183117 s-Bu H 2-Me CF32-Cl-Ph199-200118 c-Pr H 2-Me CF32-Cl-Ph234-235119 n-Pr H 2-Me CF32-Cl-Ph222-223120 i-Bu H 2-Me CF32-Cl-Ph235-237121 MeH 2-Me CF32-Cl-Ph242-243122 i-Pr Me2-Me CF32-Cl-Ph90-93123 CH2C≡CH H 2-Me CF32-Cl-Ph215-216124 EtH 2-Me CF32-Cl-Ph228-229125 CH2CH=CH2H 2-Me CF32-Cl-Ph227-228126 CH2(2-呋喃基)H 2-Me CF32-Cl-Ph218-219127 CH(CH3)CH2SCH3H 2-Me CF3Ph 179-180128 CH(CH3)CH2OCH3H 2-Me CF3Ph 219-220129 s-Bu H 2-Me CF3Ph 244-245
化合物 R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)130 c-Pr H 2-MeCF3Ph>250131 n-Pr H 2-MeCF3Ph238-239132 i-Bu H 2-MeCF3Ph237-238133 MeH 2-MeCF3Ph263-265134 i-Pr Me2-MeCF3Ph178-179135 CH2C≡CH H 2-MeCF3Ph253-254136 EtH 2-MeCF3Ph244-245137 CH2CH=CH2H 2-MeCF3Ph240-241138 CH2(2-呋喃基)H 2-Me CF3Ph245-246139 i-Pr H 2-OCHF2CF32-Cl-Ph 200-201140 i-Pr H 2-OCH3CF32-Cl-Ph 206-207141 i-Pr H 2-ICF32-Cl-Ph 253-256142 i-Pr H 2-Me Br2-Cl-Ph 147-150143 i-Pr H 2-Cl Br2-Cl-Ph 246-247144 i-Pr H 2-Me CF32-CH3O-Ph218-219145 i-Pr H 2-Cl CF32-CH3O-Ph243-244146 i-Pr H 2-Me CF31-異喹啉基252-253147 CH(CH3)CH2SCH3H 2-Cl CF32-Cl-Ph 217-218148 CH(CH3)CH2OCH3H 2-Cl CF32-Cl-Ph 207-208149 s-Bu H 2-Cl CF32-Cl-Ph 216-217150 c-Pr H 2-Cl CF32-Cl-Ph 261-262151 n-Pr H 2-Cl CF32-Cl-Ph 231-232152 i-Bu H 2-Cl CF32-Cl-Ph 255-256153 MeH 2-Cl CF32-Cl-Ph 233-235154 i-Pr Me2-Cl CF32-Cl-Ph 127-128155 CH2C≡CH H 2-Cl CF32-Cl-Ph 226-227156 EtH 2-Cl CF32-Cl-Ph 244-246157 CH2CH=CH2H 2-Cl CF32-Cl-Ph 235-236158 CH2(2-呋喃基)H 2-Cl CF32-Cl-Ph 207-208160 i-Pr H C=CH CF32-Cl-Ph 228-230161 i-Pr H 2-Cl C≡CH 2-Cl-Ph 219-222162 i-Pr H 2-Me H H,R8是CH3220-223163 i-Pr H 2-Me CH3Ph,R8是Cl 209-210164 i-Pr,B是SH 2-Cl CF3Ph169-174165 i-Pr H 2-Me CF32,6-二-F-Ph 223-225166 i-Pr H 2-Me CF32-Cl-6-F-Ph 203-206167 i-Pr H 2-Cl CF32-Cl-6-F-Ph 218-221
化合物 R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)168 i-PrH 2-Me-4-BrCF32-F-Ph 232-233169 t-BuH 2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基)250-51170H 2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基)>250171 Et Et2-Cl CF32-Cl-Ph252-253172 Me Me2-Cl CF32-Cl-Ph234-235173 Et Et2-Me CF32-Cl-Ph237-238174 Me Me2-Me CF32-Cl-Ph225-226176 i-PrH 2-Cl CF32-吡嗪基 242-243177 Bu H 2-Me-4-BrCF32-Cl-Ph>260178 CH(CH3)CH2OCH3H 2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)176-177179 CH(CH3)CH2SCH3H 2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)196-197180 CH(CH3)CH2OCH3H 2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基)197-198181 CH(CH3)CH2SCH3H 2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基)202-203182 i-PrH 2-Me CF32-I-Ph 221-222183 i-PrH 2-Cl CF32-I-Ph 238-240184 i-PrH 2-Me CF32-(HC≡C)-Ph 215-217185 i-PrH 2-Cl CF32-(HC≡C)-Ph 244-246186 i-PrH 2-Me CF32-Cl-4-F-Ph203-205187 i-PrH 2-Cl CF32-Cl-4-F-Ph218-219188 Et Et2-Me CF32-Cl-Ph243-247189 i-PrH 2-Me CF32,6-二-Me-Ph 259-260190 i-PrH 2-Cl CF32,6-二-Me-Ph 268-269191 i-PrH 2-Me CF32,6-二-Cl-4-CN-Ph*192 i-PrH 2-Me CF32-CN-Ph225-235193 i-PrH 2-Me CF32-(CF3O)-Ph 214-215194 i-PrH 2-Cl CF32-(CF3O)-Ph 223-224195 i-PrH 2-Me CF32-Br-4-F-Ph202-203196 i-PrH 2-Cl CF32-Br-4-F-Ph222-223197 i-PrH 2-Me CF32-(3-Me-吡嗪基)205-207198 Me H 2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基)215-220199 CH2C≡CH H 2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基)197-198200 Me H 2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)193-196201 Et H 2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)204-206202 CH2C≡CH H 2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)177-178203 i-PrH 2-Me CF34-(8-Cl-喹啉基)>250204 i-PrH 2-Me CF34-(2-Me-喹啉基)>250
化合物 R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)205 i-PrH 2-Cl CF34-(2-Me-喹啉基)>250206 i-PrH 2-Me CF34-(7-Cl-喹啉基)>250207 i-PrH 2,4-Br2CF32-Cl-Ph233-234208 i-PrH 2-Br Br 2-Cl-Ph255-258209 Me H 2-Me Br 2-Cl-Ph236-237210 t-BuH 2-Cl Br 2-Cl-Ph260-261211 Et H 2-Me Br 2-Cl-Ph254-255212 t-BuH 2-Me Br 2-Cl-Ph259-260213 c-BuH 2-Cl CN 2-(3-Cl-吡啶基)177-180214(實(shí)施例4,5) i-PrH 2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)237-239215 i-PrH 2-Me CF34-(6-Cl-喹啉基)>250216 Me Me2-Me CF34-(6-Cl-喹啉基)>250218 i-PrH 2-Cl CN 2-(3-Cl-吡啶基)195-200219 t-BuH 2-Cl CN 2-(3-Cl-吡啶基)>250220 Et H 2-Cl CN 2-(3-Cl-吡啶基)200-205221 i-PrH 2-Cl CF32-(3-Me-吡嗪基)225-230222 t-BuH 2-Cl CF32-(3-Me-吡嗪基)235-240223 Et H 2-Cl CF32-(3-Me-吡嗪基)210-220224 i-PrH 2-Me CF33-(2-Cl-吡啶基)*225 i-PrH 2-Cl CF32,3-二-Cl-Ph 217-219226 t-BuH 2-Cl CF32,3-二-Cl-Ph 254-256227 i-PrH 2-Me CF32,3-二-Cl-Ph 208-209228 t-BuH 2-Me CF32,3-二-Cl-Ph 232-233229 t-BuH 2-Me-4-BrBr 2-Cl-Ph239-241230 Me H 2-Me-4-BrBr 2-Cl-Ph150-152231 Et H 2-Me-4-BrBr 2-Cl-Ph223-225232 i-PrH 2-Me-4-BrBr 2-Cl-Ph197-198233 Me H 2-Me CF32-F-Ph 245-247234 CH2C≡CH H 2-Me CF32-F-Ph 222-227235 Me Me2-Cl CF32-Cl-Ph234-236236 CH2C≡CH H 2-Me-4-BrBr 2-Cl-Ph187-188237 i-PrH 2-Cl CF32-(3-Me-吡啶基)224-225238 i-PrH 2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基)230-233239 i-PrH 2-Me CF32-吡嗪基 252-253240 i-PrH 2-Me CF32-噻唑基 201-203241 i-PrH 2-Me CF34-吡啶基 224-228242 i-PrH 2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)249-250
化合物 R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)243 i-Pr H 2-Me CF3Ph,R8是CH3246-248244 Me Me2-Me CF32-Cl-Ph234-235245 i-Pr H 2-Me CF3CH=CHCH3225-228246 i-Pr H 2-Me CF32-Cl-6-Me-Ph247 i-Pr H 2-Cl CF32-Cl-6-Me-Ph248 i-Pr H 2-Cl CF34-CN-Ph*249 i-Pr H 2-Cl CF32,6-二-Cl-4-CN-Ph *250 i-Pr H 2-Cl CF32-Cl-4-CN-Ph *251 i-Pr H 2-Cl CN Ph *252 i-Pr H 2-Me CF34-CN-Ph271-272253 i-Pr H 2-Me CF33-CN-Ph263-264254 i-Pr H 2-Me CF32-Cl-4-CN-Ph *255 i-Pr H 2-Me CN Ph *256 i-Pr H 2-Cl CF33-CN-Ph*257 i-Pr H 2-Me CF32-Me-4-F-Ph204-206258 i-Pr H 2-Cl CF32-Me-4-F-Ph212-213259 i-Pr H 2-Me CF32,4-二-Me-Ph 189-190260 t-Bu H 2-Me CF32,4-二-Me-Ph 197-198261 t-Bu H 2-Cl CF32,4-二-Me-Ph 234-235262 i-Pr H 2-Me CF3n-Bu,R8是Cl 95-98263 Me H 2-Cl CF34-(7-Cl-喹啉基)>250264 Et H 2-Cl CF34-(7-Cl-喹啉基)>250265 CH2CH=CH2H 2-Cl CF34-(7-Cl-喹啉基)>250266 i-Pr H 2-Cl CF34-(8-Cl-喹啉基)>250267 i-Pr H 2-Me CF32-(3-CN-吡啶基)237-239268 i-Pr H 2-Me CF31-(6-Cl-異喹啉基) >250269 t-Bu H 2-Me CF31-(6-Cl-異喹啉基) 227-229270 Me Me2-Me CF31-(6-Cl-異喹啉基) >250271 i-Pr H 2-Me CF32-Cl-4-CN-6-Me-Ph *272 i-Pr H 2-Me-4-BrBr 2-Cl-Ph187-188273 CH2CH(OCH3)2H 2-Me CF32-Cl-Ph205-207274 CH2CH(OCH3)2Me2-Me CF32-Cl-Ph185-190275 CH2CH2CH(OCH3)2H 2-Me CF32-Cl-Ph85-90276 Me H 2-Me CF32,6-二-Cl-Ph 280-282277 Et H 2-Me CF32,6-二-Cl-Ph 274-275278 t-Bu H 2-Me CF32,6-二-Cl-Ph 285-286279 t-Bu H 2-Cl CF32,6-二-Cl-Ph 290-291
化合物 R3R2R2,R5R6R7m.p.(℃)280 i-Pr H2-Me H 2-Cl-Ph *281 i-Pr H2-Me H 2-Me-Ph *282 i-Pr H2-Me H 2-F-Ph *283 i-Pr H2-Me Br 2-(3-Cl-吡啶基) 206-209284 CH2CH2CNH2-Me CF32-Cl-Ph 189-195285 i-Pr H2-Me CN 2-Cl-Ph *286 i-Pr H2-Me CF32-(3-CH3O-吡嗪基) 195-200287 i-Pr H2-Me Br 2,6-二-Cl-Ph265-267288 t-Bu H2-Me Br 2,6-二-Cl-Ph282-284289 i-Pr H2-Cl Br 2,6-二-Cl-Ph277-279290 t-Bu H2-Cl Br 2,6-二-Cl-Ph296-298291 i-Pr H2-Me Br 2-Cl-4-F-Ph 236-238292 t-Bu H2-Me Br 2-Cl-4-F-Ph 249-250293 i-Pr H2-Cl Br 2-Cl-4-F 176-177294 t-Bu H2-Cl Br 2-Cl-4-F-Ph 257-258295 i-Pr H2-I Br 2-Cl-4-F 227-229296 c-Bu H2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 230-231297 i-Pr H2-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基) 231-234298 t-Bu H2-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基) 245-248299 Et H2-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基) 219-222300 Et H2-Me Br 2-(3-Cl-吡啶基) 217-220301 t-Bu H2-Me Br 2-(3-Cl-吡啶基) 237-240302 CH2CNH2-Me Br 2-(3-Cl-吡啶基) 227-229303 t-Bu H2-Me CN 2-(3-Cl-吡啶基) 215-225304 c-Bu H2-Me CN 2-(3-Cl-吡啶基) 105-115305 c-Bu H2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基) 187-190306 c-戊基 H2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基) 190-195307 s-Bu H2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基) 170-180308 c-戊基 H2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 215-222309 s-Bu H2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 210-220313 i-Pr H2-Me Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 204-206314 t-Bu H2-Me Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 210-213315 t-Bu H2-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 237-239316 i-Pr H2-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 159-162317 CH(CH3)2CH2CH3H2-Me CN 2-(3-Cl-吡啶基) 165-175318 c-己基 H2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 250-260319 CH(CH3)2CH2CH3H2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 200-210
化合物R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)320 i-Pr H2,4-二-MeCF32-Cl-Ph239-240321 i-Pr H2-Me CF32-Cl-5-CN-Ph *322 i-Pr H2-Me H 2-(3-Cl-吡啶基)111-115323 i-Pr H2-Me CF32-CO2Me-Ph324 i-Pr H2-Me-4-Br CF32,6-二-Cl-Ph 230-233325 t-Bu H2-Me-4-Br CF32,6-二-Cl-Ph >250326 MeH2-Me-4-Br CF32,6-二-Cl-Ph 228-230327 CH2CNH2-Me-4-Br CF32,6-二-Cl-Ph 228-230328 i-Pr H2,4-二-ClCF32-Cl-Ph223-224329 i-Pr H2-Me CF32-Cl-4-CF3-6-Cl-Ph206-207330 i-Pr H2-Me CF35-(1,3-二Me-4-Cl- 231-232吡唑基)331 i-Pr H2-Me CF32-(4,6-二Me-嘧啶基) 220-222332 i-Pr H2-Cl CF32-(4,6-二Me-嘧啶基) 152-154333 t-Bu H2-Me CF32-(4,6-二-Me-嘧啶基) 124-127334 t-Bu H2-Cl CF32-(4,6-二-Me-嘧啶基) 179-182335 i-Pr H4-I CF32-Cl-Ph218-19336 i-Pr H2-Me-4-OCH3CF32-(3-Cl-吡啶基)187-188337 i-Pr H2-Me CF32-F-4-Cl-5-(i-PrO)-Ph 214-216338 CH2CNH2-Me Cl 2-(3-Cl-吡啶基)190-195339 EtH2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基)217-219340 i-Pr H2-Me-4-Br CF32,3-二-Cl-Ph >250341 i-Pr H2-Me CF32,5-二-Cl-Ph >250342 i-Pr H2-Cl-4-Br CF32,3-二-Cl-Ph 251-253343 CH2CNH2-Cl CF32,3-二-Cl-Ph 185-190344 CH2CH2SCH2CH3H2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)197-200345 CH2CH2CH2SCH3H2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)185-190346 CH2(2-呋喃基)H2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)210-215347 CH2C(=CH2)CH3H2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)225-229348 CH2CH2OCH3H2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)215-218349 CH2CH2CH2OHH2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)210-212350 CH2CH2ClH2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)206-216351 CH2CH2OHH2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)217-220352 CH(CH3)CH2OHH2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)110-115353 CH2CH(Br)CH2Br H2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)217-220354 CH2CO2CH3H2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)>250355 CH2CH(OH)CH2OH H2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)>250
化合物R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)356 CH2CH2CH2Cl H2-MeCF32-(3-Cl-吡啶基)207-212357 CH(CH2OH)CH2CH3H2-MeCF32-(3-Cl-吡啶基)173-176358 i-PrH2-MeCF32-(5-CF3-吡啶基) 270-275359 Et H2-MeCF32-(3,6-Me-吡嗪基) 210-215360 i-PrH2-MeCF32-(3,6-二-Me-吡嗪基) 215-220361 t-BuH2-MeCF32-(3,6-二-Me-吡嗪基) 265-70362 Et H2-ClCF32-(3,6-二-Me-吡嗪基) 214-217363 i-PrH2-ClCF32-(3,6-二-Me-吡嗪基) 215-218364 i-PrH2-MeOCH32-Cl-Ph137-140365 i-PrH2-ClOCH32-Cl-Ph155-158366 i-PrH2-MeMe 2-Cl-Ph151-154367 i-PrH2-ClMe 2,6-二-Cl-Ph 242-244368 CH2CH(OH)CH3H2-MeCF32-(3-Cl-吡啶基)123-125369 CH2CH(OH)CH2CH3H2-MeCF32-(3-Cl-吡啶基)175-180370 CH2CN H2,4-二-Br CF32-(3-Cl-吡啶基)142-143371 c-PrH2,4-二-Br CF32-(3-Cl-吡啶基)213-214372 CH2CN H2,4-二-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基)201-202373 i-PrH2,6-二-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)204-205374 t-BuH2,6-二-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)242-243375 t-BuH2-MeCF32-(5-CF3-吡啶基) 220-230376 C(CH3)2CH2OHH2-MeCF32-(3-Cl-吡啶基)205-210377 CH2CH2F H2-MeCF32-(3-Cl-吡啶基)127-130378 i-PrH2-MeCF32-(4-Me-嘧啶基)196-197379 i-PrH2-ClCF32-(4-Me-嘧啶基)208-10380 t-BuH2-MeCF32-(4-Me-嘧啶基)180-182381 t-BuH2-ClCF32-(4-Me-嘧啶基)182-184382 s-BuH2-MeCF32-(3-Et-吡嗪基)160-165383 Et H2-MeCF32-(3-Et-吡嗪基)185-190384 i-PrH2-MeCF32-(3-Et-吡嗪基)180-183385 CH2CF2CF3H2-ClCF32-Cl-Ph258-260386 t-BuH2-MeCF32-(3-Et-吡嗪基)180-185387 CH2CF3H2-ClCF32-Cl-Ph262-264388 CH2CN H2-Me-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基)192-193389 CH(CH3)CH2OH H2-MeCF32-Cl-Ph203-205390 i-PrH2-MeCl 2-Cl-Ph207-209391 i-PrH2-ClCl 2-Cl-Ph236-237392 i-PrH2-MeI2-Cl-Ph225-226
化合物R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)393 i-PrH2-Cl I 2-Cl-Ph251-253394 CH(CH3)CH2Cl H2-Me CF32-Cl-Ph212-214395 H H2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基)217-220396 i-PrH2-Cl CF34-(5,6-二-Me-嘧啶基) 218-220397 t-BuH2-Cl CF34-(5,6-二-Me-嘧啶基) 212-214398 i-PrH2-Cl CF34-(2,5,6-三-Me- 162-164嘧啶基)399 i-PrH2-Me CF34-(5,6-二-Me-嘧啶基) 162-164400 CH2CH(OH)CH3H2-Me CF32-Cl-Ph207-209401 H H2-Me CF32-Cl-Ph230-232402 CH2CH(Cl)CH3H2-Me CF32-Cl-Ph230-232403 CH2CH2CN H2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基)215-217404 CH2CH2F H2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基)212-214405 CH2CH2CN H2-Cl CF32-Cl-Ph*406 i-PrH2-Me-4-Br CN 2-(3-Cl-吡啶基)*407 CH2CN H2-Me-4-CF3CF32-(3-Cl-吡啶基)211-213408 i-PrH2-Me CF32,5-二-F-Ph 179-181409 i-PrH2,4-二-BrCN 2-(3-Cl-吡啶基)*410 t-BuH2,4-二-BrCN 2-(3-Cl-吡啶基)145-147411 Me H2,4-二-BrCN 2-(3-Cl-吡啶基)165-168412 Et H2,4-二-BrCN 2-(3-Cl-吡啶基)179-181413 Me H2-Me-4-Br Me 2-(3-Cl-吡啶基)141-143414 t-BuH2-Me-4-Br Me 2-(3-Cl-吡啶基)161-163415 i-PrH2-Me-4-Br Me 2-(3-Cl-吡啶基)141-143416 Et H2-Me-4-Br Me 2-(3-Cl-吡啶基)161-163417 i-PrH2-Me Me 2-(3-Cl-吡啶基)193-l95418 Me H2-Me Me 2-(3-Cl-吡啶基)194-196419 i-PrH2-Me-4-Cl CN 2-(3-Cl-吡啶基)188-190420 t-BuH2-Me-4-Cl CN 2-(3-Cl-吡啶基)148-151421 Me H2-Me-4-Cl CN 2-(3-Cl-吡啶基)182-184422 Me H2-Me Br 2-(3-Cl-吡啶基)210-212423 H H2-Cl CF32-Cl-Ph203-205424 H H2-Me-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基)243-245425 t-BuH2-Me CF35-(1,3-二-Me-4-Cl-220-221吡唑基)426 i-PrH2-Cl CF35-(1,3-二-Me-4-Cl-264-266吡唑基)
化合物R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)427 t-Bu H2-Cl CF35-(1,3-二-Me-4-Cl- 231-232吡唑基)428 CH2CN H2-Br-4-Me CF32-(3-Cl-吡啶基) 149-150429 i-Pr H2-Me-4-Cl Cl 2-Cl-Ph 180-181430 i-Pr H2-Me-4-Br Br 2,6-二-Cl-Ph238-239431 i-Pr H2-Cl-4-Me CF32-(3-Cl-吡啶基) 170-171432 t-Bu H2-Cl-4-Me CF32-(3-Cl-吡啶基) 167-169433 Me H2-Cl-4-Me CF32-(3-Cl-吡啶基) 162-164434 HH2-Me-4-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基) 235-237435 Me H5-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 207-208436 CH2CN H5-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 178-179437 Me H5-Me CF32-(3-Cl-吡啶基) 166-167438 CH2CN H5-Me CF32-(3-Cl-吡啶基) 191-192439 HH2-Me-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基) 243-244440 i-Pr H2-Me CF34-嘧啶基441 i-Pr H2-Cl CF34-嘧啶基442 t-Bu H2-Me CF34-嘧啶基443 t-Bu H2-Cl CF34-嘧啶基444 i-Pr H2,3-二-MeCF32-(3-Cl-吡啶基) 173-175445 t-Bu H2,3-二-MeCF32-(3-Cl-吡啶基) 149-150446 Me H2,3-二-MeCF32-(3-Cl-吡啶基) 164-166447 HH2,3-二-MeCF32-(3-Cl-吡啶基) 201-203448 HH2-Cl-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基) 240-242449 HH2-Cl-4-Me CF32-(3-Cl-吡啶基) 223-225450 i-Pr H2-Me CF34-(5-Cl-嘧啶基)451 t-Bu H2-Me CF34-(5-Cl-嘧啶基)452 t-Bu H2-Cl CF34-(5-Cl-嘧啶基)453 c-Pr H2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 224-228454 CH2CN H2-Me-4-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基) 232-234455 CH2CN H2-Me-4-I CF32-(3-Cl-吡啶基) 221-222456 Me H2,4-二-ClCF32-Cl-Ph 232-233457 Et H2,4-二-ClCF32-Cl-Ph 247-248458 t-Bu H2,4-二-ClCF32-Cl-Ph 223-224459 CH2CN H2,4-二-ClCF32-Cl-Ph 229-231460 i-Pr H2-Me CF35-(1-Me-吡唑基) 240-241461 t-Bu H2-Me CF35-(1-Me-吡唑基) 233-234462 i-Pr H2-Cl CF35-(1-Me-吡唑基) 247-248
化合物R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)463 t-Bu H2-Cl CF35-(1-Me-吡唑基) 262-263464 i-Pr H2-Me CF34-(2,6-二-Me-5-Cl-嘧啶基)465 i-Pr H2-Cl CF34-(2,6-二-Me-5-Cl-嘧啶基)466 t-Bu H2-Me CF34-(2,6-二-Me-5-Cl-嘧啶基)467 t-Bu H2-Cl CF34-(2,6-二-Me-5-Cl-嘧啶基)468 Et H2-Me Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 220-221469 Me H2-Me Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 217-218470 CH2C≡CH H2,4-二-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 199-201471 CH2C≡CH H2-Me-4-ClCl 2-(3-Cl-吡啶基) 219-221472 H H2-Me-4-ClCl 2-(3-Cl-吡啶基) 231-233473 H H2,4-二-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 245-247474 CH2C≡CH H2,4-二-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 166-168475 H H2-Me Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 243-244476 H H2-Me-4-I CF32-(3-Cl-吡啶基) 241-242477 CH2CN H2-Me-4-ClBr 2-(3-Cl-吡啶基) 225-226478 CH2C≡CH H2-Me-4-BrCl 2-(3-Cl-吡啶基) 218-220479 H H2-Me-4-BrCl 2-(3-Cl-吡啶基) 224-225480 H H2,4-二-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 250-252481 i-Pr H2-Me-4-ClCF32-(3-Me-吡啶基) 228-229482 Me H2-Me-4-ClCF32-(3-Me-吡啶基) 226-227483 t-Bu H2-Me CF35-(1-Me-4-Cl-吡唑基) 216-217484 i-Pr H2-Me CF35-(1-Me-4-Cl-吡唑基) 220-221485 i-Pr H2-Me-4- CF32-(3-Cl-吡啶基) 199-201(HOCH2)486 CH2C≡CH H2-Me-4-ClCF32-(3-Cl-吡啶基) 200-202487 i-Pr,B是S H2-Me-4-BrCF32-(3-Cl-吡啶基) 214-217488 i-Pr H2-Me-4- CF32-(3-Cl-吡啶基) 204-206CO2Me489 i-Pr H2-Me-4- CF32-(3-Cl-吡啶基) 168-170CONHMe490 CH(CH3)Ph HHCF3Me212-214491 CH(CH3)Ph HHCF3Et202-203492 CH2CH2N(i-r) H2-Me CF32-Cl-Ph 188-190
化合物R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)494 i-Pr H2-Me-4-BrCF32-(3-Cl-吡啶基) 197-198495 i-Pr H2-Me CF32-CH2NHC(=O)CF3-Ph*496 i-Pr H2-Me CF32-CH2NH2-Ph HCl*497(實(shí)施例6) i-Pr H2-Me-4-ClCF32-(3-Cl-吡啶基) 196-197498 i-Pr H2-Me CF32,4-二-Cl-5-OCH2C≡CH- 246-249Ph499 t-Bu H2-Me-4-ClCF32-(3-Cl-吡啶基) 223-225500(實(shí)施例7) Me H2-Me-4-ClCF32-(3-Cl-吡啶基) 148-150501 i-Pr H2,4-二-Br CF32-(3-Cl-吡啶基) 192-193502 t-Bu H2,4-二-Br CF32-(3-Cl-吡啶基) 246-247505 CH2CH2OCH2CH2OH2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基) 132-135H506 Me H2,4-二-Br CF32-(3-Cl-吡啶基) 162-163507 OCH(CH3)2H2-Cl CF32-Cl-Ph 218-219508 OCH(CH3)2H2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 205-206509 OCH(CH3)2H2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基) 210-211510 OCH(CH3)2H2-Me CF32-Cl-Ph 196-198511 i-Pr H2-Me CF32-CONHMe-Ph *512 Et H2,4-二-Br CF32-(3-Cl-吡啶基) 188-189513 i-Pr H2,4-二-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 200-201514 t-Bu H2,4-二-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 170-172515 Me H2,4-二-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 155-157516 Et H2,4-二-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 201-202517 t-Bu H2-Me-4-BrCF32-(3-Cl-吡啶基) 247-248518 Et H2-Me-4-BrCF32-(3-Cl-吡啶基) 192-193519 i-Pr H2-Me-4-F CF32-(3-Cl-吡啶基) 179-180520 i-Pr H2-Me-4-BrBr 2-(3-Cl-吡啶基) 185-187521 i-Pr H2-Me-4-CF3CF32-(3-Cl-吡啶基) 235-236522 Et H2-Me-4-CF3CF32-(3-Cl-吡啶基) 216-217523 i-Pr H2-Me-4-I CF32-(3-Cl-吡啶基) 188-189524 t-Bu H2-Me-4-CF3CF32-(3-Cl-吡啶基) 148-149525 Me H2-Me-4-BrCF32-(3-Cl-吡啶基) 208-210526 i-Pr H2-Br-4-MeCF32-(3-Cl-吡啶基) 127-128527 t-Bu H2-Br-4-MeCF32-(3-Cl-吡啶基) 159-160528 Et H2-Br-4-MeCF32-(3-Cl-吡啶基) 224-225529 Me H2-Br-4-MeCF32-(3-Cl-吡啶基) 208-209530(實(shí)施例10) i-Pr H2-Me-4-ClBr 2-(3-Cl-吡啶基) 159-161
化合物R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)531(實(shí)施例11) Me H2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基)162-164532 t-BuH2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基)159-161533 i-PrH2,4-二-BrBr 2-(3-Cl-吡啶基)162-163534 Me H2,4-二-BrBr 2-(3-Cl-吡啶基)166-168535 t-BuH2,4-二-BrBr 2-(3-Cl-吡啶基)210-212536 i-PrH2,4-二-ClBr 2-(3-Cl-吡啶基)188-190537 Me H2,4-二-ClBr 2-(3-Cl-吡啶基)179-180538 Me H2-Me-4-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基)147-149539 i-PrH2-Cl-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基)200-202540 t-BuH2-Cl-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基)143-145541 Me H2-Cl-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基)171-173542 Me H2-Me-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基)222-223543(實(shí)施例8) i-PrH2-Me-4-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基)142-144544(實(shí)施例9) Me H2-Me-4-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基)175-177545 t-BuH2-Me-4-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基)163-165546 i-PrH2-Me-4-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基)152-153547 Me H2-Me-4-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基)140-141548 t-BuH2-Me-4-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基)215-221549 Me H2-Me-4-I CF32-(3-Cl-吡啶基)199-200550 i-PrH2,4-二-BrCl 2-(3-Cl-吡啶基)197-199551 Me H2,4-二-BrCl 2-(3-Cl-吡啶基)188-190552 t-BuH2,4-二-BrCl 2-(3-Cl-吡啶基)194-196553 Et H2,4-二-BrCl 2-(3-Cl-吡啶基)192-194554 i-PrH2,4-二-ClCl 2-(3-Cl-吡啶基)197-199555 Me H2,4-二-ClCl 2-(3-Cl-吡啶基)205-206556 t-BuH2,4-二-ClCl 2-(3-Cl-吡啶基)172-173557 Et H2,4-二-ClCl 2-(3-Cl-吡啶基)206-208558 Et H2-Me-4-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基)199-200559 Et H2-Me-4-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基)163-164560 Et H2-Me-4-I CF32-(3-Cl-吡啶基)199-200561 t-BuH2-Me-4-I CF32-(3-Cl-吡啶基)242-243562 Et H2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基)194-195563 Me H2-Me-4-F CF32-(3-Cl-吡啶基)213-214564 Et H2-Me-4-F CF32-(3-Cl-吡啶基)212-213565 t-BuH2-Me-4-F CF32-(3-Cl-吡啶基)142-143566 Me H2-Me-4-F Br 2-(3-Cl-吡啶基)214-215567 Et H2-Me-4-F Br 2-(3-Cl-吡啶基)204-205
化合物R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)568 i-Pr H 2-Me-4-F Br 2-(3-Cl-吡啶基)206-208569 EtH 2-Me-4-BrCl 2-(3-Cl-吡啶基)192-194570 i-Pr H 2-Me-4-F Cl 2-(3-Cl-吡啶基)184-186571 MeH 2-Me-4-F Cl 2-(3-Cl-吡啶基)180-182572 EtH 2-Me-4-F Cl 2-(3-Cl-吡啶基)163-165573 t-Bu H 2-Me-4-BrCl 2-(3-Cl-吡啶基)224-225574 t-Bu H 2-Me-4-F Br 2-(3-Cl-吡啶基)124-125575 EtH 2,4-二-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基)196-197576 MeH 2,4-二-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基)245-246577 EtH 2,4-二-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基)214-215578 EtH 2-Me-4-BrBr 2-(3-Cl-吡啶基)194-196579 MeH 2-Me-4-I Br 2-(3-Cl-吡啶基)229-230580 i-Pr H 2-Me-4-I Br 2-(3-Cl-吡啶基)191-192581 MeH 2-Me-4-CF3CF32-(3-Cl-吡啶基)249-250582 MeH 2-Me-4-I Cl 2-(3-Cl-吡啶基)233-235583 EtH 2-Me-4-I Cl 2-(3-Cl-吡啶基)196-197584 i-Pr H 2-Me-4-I Cl 2-(3-Cl-吡啶基)189-190585 t-Bu H 2-Me-4-I Cl 2-(3-Cl-吡啶基)228-229586 MeH 2-Me-4-ClI2-(3-Cl-吡啶基)208-209587 i-Pr H 2-Me-4-ClI2-(3-Cl-吡啶基)183-184588 H H 2-Me-4-ClI2-(3-Cl-吡啶基)228-230589 MeH 2-Me-4-ClBr 2-Cl-4-F-Ph250-251590 H H 2-Me-4-ClBr 2-Cl-4-F-Ph229-229591 i-Pr H 2-Me-4-ClBr 2-Cl-4-F-Ph189-190592 t-Bu H 2-Me-4-ClBr 2-Cl-4-F-Ph247-249593 i-Pr H 2-Me-4-NO2CF32-Cl-Ph*594 PhH 2-Me-4-ClCF32-(3-Cl-吡啶基)243-244595 2-Me-Ph H 2-Me-4-ClCF32-(3-Cl-吡啶基)249-251596 i-Pr H 2-Me-4-NO2CF32-(3-Cl-吡啶基)170-172597 i-Pr H 2-Me-4-NO2CF32-(3-Cl-吡啶基)*598 Me,B is SH 2-Me CF32-Cl-Ph164-167599 i-Pr H 2-NO2CF32-Cl-Ph*600 i-Pr H 2-Me-4-ClOCHF22-Cl-Ph177-179601 MeMe2,4-二-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基)151-152602 CH(CH3)CH2OCH3H 2,4-二-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基)162-163603 CH(CH3)CH2SCH3H 2,4-二-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基)174-175604 CH(CH3)CH2OH H 2,4-二-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基)148-149
化合物 R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)605 i-Pr,R1是MeH 2-Me Br 2-(3-Cl-吡啶基) 223-225606 i-Pr,R1是MeH 2-Me Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 223-225607 i-Pr,R1是MeH 2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基) 218-219608 i-Pr,B是S H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基) 231-235609 N(CH3)2H 2,4-二-BrCl 2-(3-Cl-吡啶基) 149-151611 N(Me)2H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基) 185-188612 i-PrH 2-Cl CF35-(1-Me-4-Cl-吡唑基) 221-222613 t-BuH 2-Cl CF35-(1-Me-4-Cl-吡唑基) 217-218614 CH(CH3)CH2CO2Et H 2,4-二-BrCl 2-(3-Cl-吡啶基) 113-115615 2-吡啶基H 2-Me-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基) 244-245616 2-(3-Me-吡啶基) H 2-Me-4-Br CF32-(3-Me-吡啶基) 182-183619 Me,B是SH 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基) 110-113620 Me Me2-Me-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基) 207-208621 Et Et2-Me-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基) 189-190622 2-吡啶基H 2-Me-4-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 233-234623 2-(3-Me-吡啶基) H 2-Me-4-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 202-203624 Et Et2,4-二-ClCl 2-(3-Cl-吡啶基) 197-198625 Me Me2,4-二-ClCl 2-(3-Cl-吡啶基) 142-143626 CH(CH3)CH2SCH3H 2,4-二-ClCl 2-(3-Cl-吡啶基) 185-186627 Et Et2,4-二-BrCl 2-(3-Cl-吡啶基) 209-210628 i-PrMe2-Me-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基) 133-135629 Me Me2,4-二-BrBr 2-(3-Cl-吡啶基) 185-187630 Et Et2,4-二-BrBr 2-(3-Cl-吡啶基) 204-205631 CH(CH3)CH2SCH3H 2,4-二-BrBr 2-(3-Cl-吡啶基) 178-179632 Et H 2-Me-4-Cl OCHF22-(3-Cl-吡啶基) 209-211633 i-PrH 2-Me-4-Cl OCHF22-(3-Cl-吡啶基) 179-181634 Me H 2-Me-4-Br OCHF22-(3-Cl-吡啶基) 190-192635 Et H 2-Me-4-Cl OEt 2-Cl-Ph 163-165636 i-PrH 2-Me-4-Cl OEt 2-Cl-Ph 173-175637 Me H 2-Me-4-Br OEt 2-Cl-Ph 155-158638 Et Me2,4-二-BrBr 2-(3-Cl-吡啶基) 181-183639 Et Me2,4-二-ClCl 2-(3-Cl-吡啶基) 162-163640 Et Me2-Me-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基) 174-175641 Me Me2,4-二-ClBr 2-(3-Cl-吡啶基) 216-218642 Et Et2,4-二-ClBr 2-(3-Cl-吡啶基) 190-191643 CH(CH3)CH2SCH3H 2,4-二Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基) 182-183644 Et Me2,4-二-ClBr 2-(3-Cl-吡啶基) 165-167
化合物R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)645 Et H 2-Me-4-NO2CF32-(3-Cl-吡啶基) *646 Me Me2-Me-4-NO2CF32-(3-Cl-吡啶基) *647 CH2CH=CH2H 2-Me-4-NO2CF32-(3-Cl-吡啶基) *648 n-PrH 2-Me-4-NO2CF32-(3-Cl-吡啶基) *649 CH(CH3)CH2SCH3H 2-Me-4-NO2CF32-(3-Cl-吡啶基) *650 Me H 2-Me-4-NO2CF32-(3-Cl-吡啶基) *651 t-BuH 2-Me-4-NO2CF32-(3-Cl-吡啶基) *652 CH2CH2N(Me)2H 2-Me-4-NO2CF32-(3-Cl-吡啶基) 193-195653 CH2CH2N(Me)3+I-H 2-Me-4-NO2 CF32-(3-Cl-吡啶基) >250655 N(CH3)2H 2,4-二-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 146-148656 N(CH3)2H 2,4-二-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基) 162-164657 N(CH3)2H 2,4-二-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基) 208-209658 Et H 2-Me-4-Cl OCH2CF32-Cl-Ph 184-186659 i-PrH 2-Me-4-Cl OCH2CF32-Cl-Ph 196-198660 Me H 2-Me-4-Br OCH2CF32-Cl-Ph 220-223661 N(CH3)2H 2-Me-4-NO2 CF32-(3-Cl-吡啶基) *662 H H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基) 240-242663 n-Prn-Pr 2-Me-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基) 201-202664 n-PrH 2-Me-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基) 188-190665 Et Et2-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 242-243666 n-Prn-Pr 2,4-二-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 242-243667 n-PrH 2,4-二-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 218-219668 CH2CO2CH2CH3Me2-Me-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基) 227-228669 CH2CO2CH2CH3Me2,4-二-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基) 176-177670 CH2CO2CH2CH3Me2,4-二-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 198-199671 CH2CO2CH3H 2-Me-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基) 141-142672 N(CH3)2H 2,4-二-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 136-137673 Me Me2,4-二-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 225-227674 Et Et2,4-二-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 228-229675 CH2CO2CH2CH3Me2,4-二-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 219-220676 Me H 2-Me-4-Cl CF35-(1-Me-4-Cl-吡唑基) 239-241677 i-PrH 2-Me-4-Cl CF35-(1-Me-4-Cl-吡唑基) 252-254678 i-PrH 2-Me-4-Br OEt 2-(3-Cl-吡啶基) 208-211679 Me H 2-Me-4-Br OEt 2-(3-Cl-吡啶基) 212-215680 i-PrH 2-Me-4-Cl OEt 2-(3-Cl-吡啶基) 191-193681 Et H 2-Me-4-Cl OEt 2-(3-Cl-吡啶基) 207-209682 i-PrH 2-Me-4-Br OCH2CF32-(3-Cl- 213-215
化合物R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)683 Me H2-Me-4-Br OCH2CF32-(3-Cl-吡啶基) 206-208684 i-Pr H2-Me-4-Cl OCH2CF32-(3-Cl-吡啶基) 211-213685 Et H2-Me-4-Cl OCH2CF32-(3-Cl-吡啶基) 205-207686(實(shí)施例12) Me H2-Me-4-Cl OCH2CF32-(3-Cl-吡啶基) 195-197687 Et H2-Me-4-Br OCH2CF32-(3-Cl-吡啶基) 208-211688 t-Bu H2-Me-4-Br OCH2CF32-(3-Cl-吡啶基) 213-216689 i-Pr H2-Me-4-Br CF35-(1-Me-4-Cl-吡唑基) 256-258690 t-Bu H2-Me-4-Br CF35-(1-Me-4-Cl-吡唑基) 254-256691 Me Me 2,4-二-BrCF32-(3-Cl-吡啶基) 228-229692 i-Pr H2-Me-4-Cl OCF2CHF22-(3-Cl-吡啶基) 189-192693 Et H2-Me-4-Cl OCF2CHF22-(3-Cl-吡啶基) 189-192694 Me H2-Me-4-Cl OCF2CHF22-(3-Cl-吡啶基) 162-165695 i-Pr H2-Me-4-Br OCF2CHF22-(3-Cl-吡啶基) 185-188696 Et H2-Me-4-Br OCF2CHF22-(3-Cl-吡啶基) 195-198697 Me H2-Me-4-Br OCF2CHF22-(3-Cl-吡啶基) 164-167698 Me Me 2-Cl-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基) 238-239699 Et Me 2-Cl-4-Br CF32-(3-Cl-吡啶基) 216-217700 H HH CF32-(3-Cl-吡啶基)701 Et H2-Me-4-Br CF35-(1-Me-4-Cl-吡唑基) 249-251702 i-Pr H2,4-二-ClOCH2CF32-(3-Cl-吡啶基) 232-235703 Me H2,4-二-ClOCH2CF32-(3-Cl-吡啶基) 192-195704 Me Me 2,4-二-ClOCH2CF32-(3-Cl-吡啶基) 132-135705 i-Pr H2,4-二-BrOCH2CF32-(3-Cl-吡啶基) 225-227706 Me H2,4-二-BrOCH2CF32-(3-Cl-吡啶基) 206-208707 Me Me 2,4-二-BrOCH2CF32-(3-Cl-吡啶基) 175-177708 Me H2-Cl-4-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基) 226-227709 Me Me 2-Cl-4-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基) 237-238710 Me H2-Cl-4-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 228-229711 Me Me 2-Cl-4-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 236-237712 CH2C(Me)2CH2N- H2-Me CF32-(3-Cl-吡啶基) 197-200(Me)2713 Me H2-Me-4-Br CF35-(1-Me-4-Cl-吡唑基) 242-244714 Et H2-Me-4-Cl CF35-(1-Me-4-Cl-吡唑基) 252-254715 t-Bu H2-Me-4-Cl CF35-(1-Me-4-Cl-吡唑基) 259-260716 i-Pr H2,4-二-ClOCBrF22-(3-Cl-吡啶基) 220-222717 Me H2,4-二-ClOCBrF22-(3-Cl-吡啶基) 188-191718 Me Me 2,4-二-ClOCBrF22-(3-Cl-吡啶基) 203-205
化合物R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)719 Me H 2-Me-4-ClOCHF22-(3-Cl-砒啶基)210-212720 i-PrH 2-Me-4-ClOCBrF22-(3-Cl-吡啶基)194-196721 Me H 2-Me-4-ClOCBrF22-(3-Cl-吡啶基)181-183722 Me H 3,4-二-FCl2-(3-Cl-吡啶基)202-203723 Me Me3,4-二-FCl2-(3-Cl-吡啶基)251-252724 Me Me2-Me-4-F Cl2-(3-Cl-吡啶基)242-243725 Me Me2-Cl-4-F Br2-(3-Cl-吡啶基)245-246726 Me H 2-Cl-4-F Br2-(3-Cl-吡啶基)217-218727 i-PrH 2-Cl-4-F Br2-(3-Cl-吡啶基)168-169728 Me Me2-Cl-4-F Cl2-(3-Cl-吡啶基)239-240729 Me H 2-Cl-4-F Cl2-(3-Cl-吡啶基)248-249730 i-PrH 2-Cl-4-F Cl2-(3-Cl-吡啶基)169-170731 Me Me2-Cl-4-F CF32-(3-Cl-吡啶基)215-216732 Me H 2-Cl-4-F CF32-(3-Cl-吡啶基)219-220733 Me Me2-Br-4-F Br2-(3-Cl-吡啶基)235-236734 Me H 2-Br-4-F Br2-(3-Cl-吡啶基)238-239735 i-PrH 2-Br-4-F Br2-(3-Cl-吡啶基)236-237736 Me Me2-Br-4-F Cl2-(3-Cl-吡啶基)246-247737 Me H 2-Br-4-F Cl2-(3-Cl-吡啶基)233-234738 i-PrH 2-Br-4-F Cl2-(3-Cl-吡啶基)153-154739 i-PrH 2-Me-4-ClOCHMe22-(3-Cl-吡啶基)208-210740 Me H 2-Me-4-ClOCHMe22-(3-Cl-吡啶基)207-210741 i-PrH 2,4-二-Cl OCHMe22-(3-Cl-吡啶基)187-191742 Me H 2,4-二-Cl OCHMe22-(3-Cl-吡啶基)*743 Me Me2-Br-4-F CF32-(3-Cl-吡啶基)191-192744 Me H 2-Br-4-F CF32-(3-Cl-吡啶基)228-229745 i-PrH 2-Br-4-F CF32-(3-Cl-吡啶基)224-226746 Me Me2-Br-4-ClBr2-(3-Cl-吡啶基)188-189747 Me H 2-Br-4-ClBr2-(3-Cl-吡啶基)248-249748 i-PrH 2-Br-4-ClBr2-(3-Cl-吡啶基)252-253749 Me Me2-Br-4-ClCl2-(3-Cl-吡啶基)147-148750 Me H 2-Br-4-ClCl2-(3-Cl-吡啶基)249-250751 i-PrH 2-Br-4-ClCl2-(3-Cl-吡啶基)239-240752 Me Me2-Br-4-ClCF32-(3-Cl-吡啶基)200-201753 Me H 2-Br-4-ClCF32-(3-Cl-吡啶基)158-159754 i-PrH 2-Br-4-ClCF32-(3-Cl-吡啶基)250-250755 Me Me2-Me-4-ClCl2-(3-Cl-吡啶基)232-233
化合物R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)756 Me H 2-CF3CF32-(3-Cl-吡啶基) 2l8-220757 i-PrH 2-CF3CF32-(3-Cl-吡啶基) 242-246758 Me Me2-CF3CF32-(3-Cl-吡啶基) 239-244759 Me Me2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基) 210-211760 Me Me2,4-二-MeCl 2-(3-Cl-吡啶基) 223-224761 Me Me2,4-二-MeBr 2-(3-Cl-吡啶基) 240-241762 Me H 2-F Br 2-(3-Cl-吡啶基) 215-216763 i-PrH 2-F Br 2-(3-Cl-吡啶基) 213-215764 i-PrH 2-CF3-4-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 254-256765 Me Me2-CF3-4-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 229-231766 Me H 2-CF3-4-Cl CF32-(3-Cl-吡啶基) 235-237767 Me H 2,4-二-ClCF32-(3-Cl-吡啶基),225-226R8是Cl768 i-PrH 2,4-二-ClCF32-(3-Cl-吡啶基),230-232R8是Cl769 Me Me2,4-二-ClCF32-(3-Cl-吡啶基),194-196R8是Cl770 i-PrH 2-Me-4-Cl CF33-異噁唑基 255-257771 Me H 2,4-二-F Br 2-(3-Cl-吡啶基) 197-198772 Me Me2,4-二-F Br 2-(3-Cl-吡啶基) 218-222773 Me H 2-F Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 185-187774 Me H 2-F-4-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基) 203-204775 Me Me2-F-4-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基) 226-227776 i-PrH 2-F-4-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基) 207-208777 Me H 2-F-4-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 211-212778 Me Me2-F,4-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 237-238779 i-PrH 2-Me-4-CN CF32-(3-Cl-吡啶基) *780 H H 2-F-4-Cl Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 116-117781 Me H 2,4-二-F Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 159-160782 Me Me2,4-二-F Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 225-226783 i-PrH 2,4-二-F Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 201-202784 H H 2,4-二-F Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 128-129785 Et H 2-Me-4-Cl CF35-(1-CH2CF3-吡唑基)172-174786 Me H 2-Me-4-Cl CF35-(1-CH2CF3-吡唑基)192-194787 Me H 2,4-二-ClF 2-(3-Cl-吡啶基) *788 Me H 2-F OCH2CF32-(3-Cl-吡啶基) 202-203789 Me Me2-F OCH2CF32-(3-Cl-吡啶基) 178-179
化合物 R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)790 i-PrH 2-F OCH2CF32-(3-Cl-吡啶基)161-162791 Me H 2-F-4-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基)209-210792 Me Me2-F-4-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基)225-226793 i-PrH 2-F-4-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基)208-209794 Me H 2-F-4-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基)209-210795 Me Me2-F-4-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基)244-245796 Me Me2-F-4-Br Cl 2-(3-Cl-吡啶基)207-208797 Me H 2-F-4-Br OCH2CF32-(3-Cl-吡啶基)210-211798 Me Me2-F-4-Br OCH2CF32-(3-Cl-吡啶基)204-206799 i-PrH 2,4-二-ClCF33-(4-Cl-5-Me-異噁唑基) 204-205800 Me H 2,4-二-ClCF33-(4-Cl-5-Me-異噁唑基) 131-132801 i-PrH 2-Me-4-Cl CF33-(4-Cl-5-Me-異噁唑基) 188-189802 Me H 2-Me-4-Cl CF33-(4-Cl-5-Me-異噁唑基) 210-211803 i-PrH 2,4-二-ClCF33-(4-Cl-異噁唑基) 212-213804 i-PrH 2-Me-4-Cl CF33-(4-Cl-異噁唑基) 232805 Me H 2-Me-4-Cl CF33-(4-Cl-異噁唑基) 190-191806 Me H 2,4-二-ClCF33-(4-Cl-異噁唑基) 209-210807 i-PrH 4-Cl CF33-(4-Cl-異噁唑基) 241-242808 i-PrH 2,4-二-ClCF35-(1-CH2CF3-吡唑基) 212-214809 H H 2,4-二-ClF 2-(3-Cl-吡啶基)*810 i-PrH 2,4-二-ClF 2-(3-Cl-吡啶基)*811 Me Me2,4-二-ClF 2-(3-Cl-吡啶基)*812 H H 2-Me-4-Cl F 2-(3-Cl-吡啶基)*813 i-PrH 2-Me-4-Cl F 2-(3-Cl-吡啶基)*814 Me H 2-Me-4-Cl F 2-(3-Cl-吡啶基)*815 Me Me2-Me-4-Cl F 2-(3-Cl-吡啶基)*816 Me H 2,4-二-ClCF35-(1-Me-4-Cl-吡唑基) 242-244817 Et H 2,4-二-ClCF35-(1-Me-4-Cl-吡唑基) 266-268818 i-PrH 2,4-二-ClCF35-(1-Me-4-Cl-吡唑基) 241-243819 Me Me2,4-二-ClCF35-(1-Me-4-Cl-吡唑基) 202-204820 t-BuH 2,4-二-ClCF35-(1-Me-4-Cl-吡唑基) 128-131821 Me H 2,4-二-ClCF32-(3-Cl-吡啶基)*822 H H 2-F-4-Br Br 2-(3-Cl-吡啶基)151-152823 H H 2-Cl-4-F Cl 2-(3-Cl-吡啶基)133-134824 Me H 2,4-二-F F 2-(3-Cl-吡啶基)166-167825 H H 2-F-4-r Cl 2-(3-Cl-吡啶基)148-149826 H H 2-Br-4-Cl Br 2-(3-Cl-吡啶基)134-136
化合物R3R2R4,R5R6R7m.p.(℃)827 Me Me2,4-二-F F 2-(3-Cl-吡啶基) 211-212828 H H 2,4-二-F F 2-(3-Cl-吡啶基) 115-117829 i-PrH 2,4-二-F F 2-(3-Cl-吡啶基) 157-158830 i-PrH 2-Cl-4-I Cl 2-(3-Cl-吡啶基) 192-195831 i-PrH 2,4-二-ClOCH32-(3-Cl-吡啶基) 191-194832 Me H 2,4-二-ClOCH32-(3-Cl-吡啶基) 143-145833 Me H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-Cl-5-Br-吡啶基) 216-219834 Me H 2-F F 2-(3-Cl-吡啶基) 217-218835 Me H 2-Cl-4-F F 2-(3-Cl-吡啶基) 207-208836 Me Me2-Cl-4-F F 2-(3-Cl-吡啶基) 221-222837 i-PrH 2-C-4-F F 2-(3-Cl-吡啶基) 166-167838 H H 2-Cl-4-F F 2-(3-Cl-吡啶基) 133-134839 Me H 2-F-4-I Br 2-(3-Cl-吡啶基) 216-217840 Me Me2-F-4-I Br 2-(3-Cl-吡啶基) 218-219841 i-PrH 2-F-4-I Br 2-(3-Cl-吡啶基) 217-218842 H H 2,4-二-F Br 2-(3-Cl-吡啶基) 178-179843 Me H 2-I-4-F F 2-(3-Cl-吡啶基) 217-218844 Me Me2-I-4-F F 2-(3-Cl-吡啶基) 238-239845 H H 2-Me-4-Cl CF32-(3-F-吡啶基)*846 Me H 2-Me-4-Cl CF32-(3-F-吡啶基)*847 Me Me2-Me-4-Cl CF32-(3-F-吡啶基)*848 i-PrH 2-Me-4-Cl CF32-(3-F-吡啶基)*849 H H 2,4-二-ClCF32-(3-F-吡啶基)*850 Me Me2,4-二-ClCF32-(3-F-吡啶基)*851 i-PrH 2,4-二-ClCF32-(3-F-吡啶基)*852 H H 2,4-二-ClBr 2-(3-F-吡啶基)*853 Me H 2,4-二-ClBr 2-(3-F-吡啶基)*854 Me Me2,4-二-ClBr 2-(3-F-吡啶基)*855 i-PrH 2,4-二-ClBr 2-(3-F-吡啶基)*856 H H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-F-吡啶基)*857 Me H 2-Me-4-Cl Br 2-(3-F-吡啶基)*858 Me Me2-Me-4-Cl Br 2-(3-F-吡啶基)*859 i-PrH 2-Me-4-Cl Br 2-(3-F-吡啶基)*860 Me H 2,4-二-ClCF35-(1-CH2CF3-4-Cl- 181-183吡唑基)
*1H NMR數(shù)據(jù)見索引表B索引表B化合物1H NMR數(shù)據(jù)(CDCl3溶液,除非另有說明)a191 (DMSO-d6)δ1.03(d,6H),2.18(s,3H),3.92(m,1H),7.22-7.30(m,2H),7.35(m,1H),7.62(dd,1H),7.81(s,1H),8.02(d,1H),8.15(dd,1H),8.55(dd,1H),10.34(s,1H).
224 (DMSO-d6)δ1.01(d,6H),2.16(s,3H),3.92(m,1H),7.27(m,2H),7.35(m,1H),7.89(s,1H),7.96(m,1H),8.37(s,2H),10.42(s,1H).
248 (DMSO-d6)δ1.04(d,6H),4.0(m,1H),7.4(m,2H),7.5(m,1H),7.6(m1H),7.78(d,2H),8.0(d,2H),8.2(d,1H),10.7(bs,1H).
249 (DMSO-d6)δ1.16(d,6H),4.1(m,1H),5.9(d,1H),7.1(m,1H),7.2(m,3H),7.69(s,1H),7.73(s,1H),10.45(s,1H).
250 (DMSO-d6)δ1.0(d,6H),3.9(m,1H),7.4(m,2H),7.6(m,1H),7.8(m,2H),8.0(d,1H),8.1(d,1H),8.3(s,1H),10.6(s,1H).
251 (DMSO-d6)δ1.0(d,6H),4.0(m,1H),7.1(m,1H),7.43(m,2H),7.5(m,4H),7.66(m,2H),10.6(s,1H).
254 (DMSO-d6)δ1.02(d,6H),2.18(s,3H),3.9-4.0(m,1H),7.2(m,1H),7.4(m,1H),7.8-7.9(m,2H),8.0(d,2H),8.3(s,1H),10.3(s,1H).
255 (DMSO-d6)δ1.02(d,6H),2.18(s,3H),3.9-4.0(m,1H),7.2(m,1H),7.4(m,1H),7.8-7.9(m,2H),8.0(d,2H),8.3(s,1H),10.3(s,1H).
256 (DMSO-d6)δ1.04(d,6H),4.0(m,1H),7.4(m,2H),7.76(s,1H),7.7(m,1H),7.74(m,1H),7.9(m,1H),7.97(d,1H),8.07(s,1H),8.2(m,1H),10.7(bs,1H).
271 (DMSO-d6)δ1.0(d,6H),2.01(s,3H),2.17(s,3H),3.9(m,1H),7.3(m,2H),7.3-7.4(m,1H),7.8-7.9(s,1H),7.9-8.0(m,2H),8.1-8.2(s,1H),10.3-10.4(s,1H).
280 (DMSO-d6)δ1.21(d,6H),2.24(s,3H),4.1-4.3(m,1H),5.9(d,1H),7.02(d,1H),7.1-7.6(m,7H),7.78(s,1H),10.0(br s,1H).
281 (DMSO-d6)δ1.03(d,6H),1.94(s,3H),2.14(s,3H),3.9-4.0(m,1H),7.1-7.4(m,8H),7.8(s,1H),7.9-8.0(d,1H),10.0(s,1H).
282 (DMSO-d6)δ1.04(d,6H),2.18(s,3H),3.9-4.0(m,1H),7.2-7.4(m,6H),7.4-7.6(m,2H),7.9(s,1H),7.9-8.0(d,1H),10.1(br s,1H).
285 δ1.20(d,6H),2.19(s,3H),4.2(m,1H),5.9-6.0(d,1H),7.1-7.5(m,8H),10.4-10.5(s,1H).
321 (DMSO-d6)δ1.03(d,6H),2.18(s,3H),3.31(s,3H),3.9-4.0(m,1H),7.2-7.3(m, 2H),7.3-7.4(m,1H),7.81(s,1H),7.9(d,1H),8.0(br d,1H),8.1(dd,1H),8.3(d,1H),10.3(s,1H).
405 δ2.57(t,2H),3.57(q,2H),6.25(t,1H),7.18-7.53(m,8H),9.17(s,1H)
化合物1H NMR數(shù)據(jù)(CDCl3溶液,除非另有說明)a406 δ1.23(d,6H),4.13(m1H),5.92(d,1H),7.35(m,1H),7.39(s,1H)7.42(m,2H),7.92(d,1H),8.51(d,1H),10.23(br s,1H).
409 δ1.13(d,6H),4.15(m,1H),5.99(d,1H),7.40(m,1H),7.41(m,1H),7.63(m,1H),7.80(s,1H),7.90(d,1H),8.48(d,1H),10.2(br s,1H).
495 δ1.22(d,6H),2.18(s,3H),4.15(m,1H),4.37(s,1H),5.91(d,1H),7.20(m,4H),7.30(m,1H),7.40(m,1H),7.52(m,2H),7.96(s,1H),10.23(s,1H).
496 (DMSO-d6)δ1.05(d,6H),2.15(s,3H),3.74(s,2H),3.93(m,1H),7.26-7.70(m,8H),8.05(s,1H),8.35(br s,2H),10.45(s,1H).
511 δ1.20(d,6H),2.01(s,3H),2.72(d,3H),4.13(m,1H),6.01(d,1H),6.45(s,1H),7.17(m,5H),7.51(m,2H),7.63(m,1H),10.41(s,1H).
593 (DMSO-d6)δ1.04(d,6H),2.32(s,3H),3.91(m,1H),7.44-7.64(m,4H),7.77(s,1H),8.07(d,1H),8.27(d,1H),8.42(d,1H),10.6(s,1H).
597 (DMSO-d6)δ1.03(d,6H),3.88(m,1H),7.65(dd,1H),7.88(s,1H),8.18(s,1H),8.22(d,1H),8.48-8.57(m,3H),10.95(s,1H).
599 δ1.24(d,6H),4.22(m,1H),5.98(br d,1H),7.30-7.55(m,6H),7.78(d,1H),7.99(d,1H),11.15(s,1H).
645 δ1.30(t,3H),2.32(s,3H),3.55(q,2H),6.23(br t,1H),7.30(s,1H),7.42(dd,1H),7.91(d,1H),8.20(明顯的s,2H),8.52(d,1H),10.92(s,1H).
646 δ2.21(s,3H),2.90(s,3H),3.12(s,3H),7.42(m,2H),7.92(d,1H),7.92(d,1H),8.00(d,1H),8.50(d,1H),9.92(br s,1H).
647 δ2.32(s,3H),4.02(t,2H),5.18-5.30(m,2H),5.82-5.98(m,1H),7.37(s,1H),7.43(dd,1H),7.50(br t,1H),7.92(d,1H),8.17(s,1H),8.37(d,1H),8.52(d,1H),11.12(br s,1H).
648 δ0.91(t,3H),1.63(m,2H),2.31(s,3H),3.40(q, 2H),6.83(br t,1H),7.35(s,1H),7.42(dd,1H),7.91(d,1H),8.17(d,1H),8.24(d,1H),8.52(d,1H),11.03(s,1H).
649 δ1.38(d,3H),2.14(s,3H),2.35(s,3H),2.72(m, 2H),4.38(m,1H),6.93(br d,1H),7.33(s,1H),7.43(dd,1H),7.91(d,1H),8.18(d,1H),8.28(d,1H),8.52(d,1H),10.93(s,1H).
650 (DMSO-d6)δ2.32(s,3H),2.70(s,3H),7.63(m,2H),7.78(br s,1H),8.18(br s,1H),8.21(d,1H),8.27(br s,1H),8.58(m,2H).
651 (DMSO-d6)δ1.25(s,9H),2.31(s,3H),7.64(dd,1H),7.79(s,1H),8.03(br s,2H),8.22(d,1H),8.28(s,1H),8.54(d,1H),10.62(s,1H).
661 δ2.33(s,3H),2.75(br s,6H),6.9(br s,1H),7.33(s,1H),7.43(dd,1H),7.91(d,1H),8.19(br s,1H),8.23(s,1H),8.50(d,1H),10.70(br s,1H).
742 δ1.39(d,6H),2.81(d,3H),4.95(m,1H),6.59(s,1H),6.62(q,1H),7.12
化合物1H NMR數(shù)據(jù)(CDCl3溶液,除非另有說明)a(s,1H),7.24(s,1H),7.26(t,1H),7.80(d,1H),8.40(d,1H),9.56(br s,1H).
779 δ1.24(d,6H),2.22(s,3H),4.20(m,1H),6.10(d,1H),7.35(s,1H),7.44(t,1H),7.55(s,2H),7.87(s,1H),8.48(d,1H),10.7(s,1H).
787 δ2.91(d,3H),6.3(m,1H),6.77(d,1H),7.3(模糊的,1H),7.3-7.4(m,2H),7.8-7.9(d,1H),8.5(d,1H),9.6-9.7(br s,1H).
809 (DMSO-d6)δ7.1(d,1H),7.5-7.7(m,3H),7.8(m,2H),8.1-8.2(d,1H),8.5(d,1H),10.5(br s,1H).
810 (DMSO-d6)δ1.03(d,6H),3.9(m,1H),7.1(d,1H),7.4-7.5(d,1H),7.6(dd,1H),7.8(d,1H),8.2(d,1H),8.2(m,1H),8.5(d,1H),10.5(br s,1H).
811 δ2.78(s,3H),3.04(s,3H),6.9(d,1H),7.1(d,1H),7.29(d,1H),7.3-7.4(dd,1H),7.8-7.9(d,1H),8.5(d,1H),9.8(br s,1H).
812 δ2.18(s,3H),5.7(br s,1H),6.2(br s,1H),6.7(d,1H),7.3(m,1H),7.3-7.4(dd,1H),7.8-7.9(d,1H),8.4-8.5(d,1H),10.0(br s,1H).
813 δ1.23(d,6H),2.19(s,3H),4.2(m,1H),5.9(br s,1H),6.7(d,1H),7.21(d,1H),7.26(模糊的,1H),7.3-7.4(dd,1H),7.8-7.9(d,1H),8.4-8.5(d,1H),10.1(br s,1H).
814 δ2.20(s,3H),2.96(d,3H),6.1(br s,1H),6.65(d,1H),7.2(d,1H),7.26(模糊的,1H),7.3-7.4(dd,1H),7.8-7.9(d,1H),8.4-8.5(d,1H),10.1(brs,1H).
815 δ2.06(s,3H),2.78(s,3H),3.08(s,3H),6.9(d,1H),7.0(s,1H),7.1(s,1H),7.3-7.4(dd,1H),7.8-7.9(d,1H),8.4-8.5(d,1H),9.7-9.8(br s,1H).
821 (DMSO-d6)δ2.65(d,3H),7.52(d,1H),7.6-7.8(m,2H),7.9(d,1H)8.0-8.1(t,1H),8.3-8.4(m,1H),8.4(d,1H),10.7(br s,1H).
845 (DMSO-d6)δ2.18(s,3H),7.41(d,1H),7.5(m,2H),7.67(s,1H),7.7(m,1H),7.8(s,1H),8.0-8.1(t,1H),8.4(d,1H),10.4-10.5(br s,1H).
846 (DMSO-d6)δ2.18(s,3),2.66(d,3H),7.35(d,1H),7.49(d,1H),7.69(s,1H),7.7-7.8(m,1H),8.0-8.1(t,1H),8.3(m,1H),8.4(d,1H),10.4-10.5(br s,1H).
847 δ2.00(s,3H),2.75(s,3H),3.09(s,3H),6.99(d,1H),7.03(s,1H),7.4-7.5(m,1H),7.5-7.6(t,1H),7.76(d,1H),8.4(d,1H),10.4-10.5(br s,1H).
848 (DMSO-d6)δ1.02(d,6H),2.19(s,3H),3.9(m,1H),7.30(s,1H),7.48(d,1H),7.6-7.8(m,2H),8.0(t,1H),8.1(d,1H),8.4(d,1H),10.4(br s,1H).
849 (DMSO-d6)δ7.56(d,1H),7.6(s,1H),7.7-7.8(m,2H),7.9(m,2H),8.0-8.1(t,1H),8.4(d,1H),10.6-10.7(br s,1H).
850 δ2.79(s,3H),3.08(s,3H),7.09(d,1H),7.25(d,1H),7.4-7.5(m,1H),
化合物1HNMR數(shù)據(jù)(CDCl3溶液,除非另有說明)a7.5-7.6(1,1H),7.78(s,1H),8.4(d,1H),10.5(br s,1H).
851 (DMSO-d6)δ1.01(d,6H),3.9(m,1H),7.46(d,1H),7.7(m,1H),7.8(s,1H),7.85(d,1H),8.0(t,1H),8.2-8.3(d,1H),8.4(d,1H),10.6-10.7(br s,1H).
852 (DMSO-d6)δ7.39(s,1H),7.55(d,1H),7.4(s,1H),7.4-7.5(m,1H),7.8(s,1H),7.85(d,1H),8.0(t,1H),8.4(d,1H),10.5(br s,1H).
853 (DMSO-d6)δ2.66(d,3H),7.40(s,1H),7.51(d,1H),7.6-7.7(m,1H),7.84(d,1H),8.0(t,1H),8.3-8.4(m,1H),8.4(d,1H),10.5-10.6(br s,1H).
854 δ2.80(s,3H),3.07(s,3H),7.10(s,1H),7.31(d,1H),7.35(s,1H),7.4(m,1H),7.5-7.6(t,1H),8.4(d,1H),9.5(br s,1H).
855 (DMSO-d6)δ1.02(d,6H),3.9(m,1H),7.45(明顯的s,2H),7.6-7.7(m,1H),7.84(d,1H),7.9-8.0(t,1H),8.2(d,1H),8.36(d,1H),10.5(br s,1H).
856 (DMSO-d6)δ2.17(s,3H),7.33(s,1H),7.4(d,1H),7.5(m,2H),7.6-7.7(m,1H),7.9(s,1H),8.0(t,1H),8.4(d,1H),10.3(br s,1H).
857 (DMSO-d6)δ2.17(s,3H),2.67(d,3H),7.3-7.4(m,2H),7.5(d,1H),7.6-7.7(m,1H),8.0(t,1H),8.2-8.3(m,1H),8.4(d,1H),10.3(br s,1H).
858 δ2.08(s,3H),2.79(s,3H),3.09(s,3H),6.99(d,1H),7.11(s,1H),7.28(d,1H),7.4(m,1H),7.5-7.6(t,1H),8.3-8.4(d,1H),9.8(br s,1H).
859 (DMSO-d6)δ1.03(d,6H),2.17(s,3H),3.9(m,1H),7.3(d,1H),7.37(s,1H),7.5(d,1H),7.6-7.7(m,1H),7.9-8.0(t,1H),8.1(d,1H),8.3-8.4(d,1H),10.2-10.3(br s,1H).
a1H NMR數(shù)據(jù)為ppm來自四甲硅烷低磁場。耦合用以下符號(hào)表示(s)-單峰,(d)-雙峰,(t)-三峰,(q)-四峰,(m)-多峰,(dd)-雙二重峰,(dt)-雙三重峰,(br)-寬單峰。
發(fā)明的生物實(shí)施例實(shí)驗(yàn)A為了評(píng)價(jià)對草地粘蟲(Spodoptera frugiperda)的防治,實(shí)驗(yàn)單元是具有一小開口的容器,里面放有生長4-5天的玉米(maize)植株。用一片昆蟲食料上的10-15頭1天大的幼蟲進(jìn)行預(yù)侵染,通過取樣器從一片硬化了生長有許多幼蟲的昆蟲食料上移走塞子,并將含有昆蟲和食料的塞于轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)單元中。隨著塞子上的食料變干,幼蟲移向?qū)嶒?yàn)植株。
實(shí)驗(yàn)化合物用含有10%丙酮、90%水和300ppm含有烷基芳基聚氧乙烯、游離脂肪酸、乙二醇和異丙醇(Lovel and Industries,Inc.)的X-77_Spreader Lo-Foam Formula非離子表面活性劑進(jìn)行加工,除非有其它的說明。用定位在每個(gè)實(shí)驗(yàn)單元頂部1.27cm(0.5英寸)處具有1/8通體(custom body)(Spring Systems Co.)的SUJ2噴霧嘴以1mL液體的量施用加工好的化合物。在該次篩選中所有的實(shí)驗(yàn)化合物以50ppm的濃度噴灑,重復(fù)三次。噴完加工好的實(shí)驗(yàn)化合物后,每個(gè)實(shí)驗(yàn)單元風(fēng)干1小時(shí),然后上面覆蓋一黑色帶篩孔的蓋子。實(shí)驗(yàn)單元在25℃,相對濕度70%的生長室內(nèi)培養(yǎng)6天。然后目測植株被取食破壞的程度。
供試的化合物中,下面化合物獲得了良好的植物保護(hù)效果(10%或更少受到侵食危害)5,11,18,19,24,28,30,32,33,34,37,38,39,40,45,46,47,48,56,57,58,59,63,64,75,76,77,78,79,84,85,86,87,91,93,94,95,96,97,98,99,108,113,114,116,115,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127,128,129,130,133,135,136,141,142,143,144,145,147,148,149,150,151,153,154,155,156,157,158,160,161,164,165,166,168,169,170,174,176,177,178,179,180,181,182,183,184,185,186,187,188,189,190,191,192,193,194,195,196,197,198,199,200,201,202,207,208,209,210,211,212,213,214,218,219,220,221,222,224,229,230,231,232,233,234,236,237,238,244,246,247,250,257,258,259,267,268,270,271,272,273,275,276,277,278,279,280,281,282,283,284,287,288,289,290,291,292,293,294,295,297,298,299,300,301,302,305,306,307,309,313,314,315,316,319,320,321,322,324,325,326,327,328,329,330,335,336,338,339,341,344,345,346,347,348,349,351,352,356,364,365,366,367,370,371,372,373,374,376,377,384,387,388,390,391,392,393,394,395,396,401,402,404,405,406,407,409,410,411,412,413,414,415,416,417,418,419,420,421,422,423,424,426,428,429,430,431,432,433,434,446,449,453,454,456,457,458,459,460,461,462,463,468,469,470,471,472,473,474,475,476,477,478,479,481,482,483,484,486,487,488,489,494,497,499,500,501,502,505,506,512,513,514,515,516,517,518,519,520,521,522,523,524,526,527,528,529,530,531,532,533,534,535,536,537,538,539,540,541,542,543,544,545,546,547,548,549,550,551,552,553,554,555,556,557,558,559,560,561,562,563,564,565,566,567,568,569,570,571,572,573,574,575,576,577,578,579,580,581,582,583,584,585,586,587,588,589,590,591,592,593,594,595,596,597,598,600,601,602,603,604,605,606,607,608,609,611,612,613,615,616,619,620,621,622,623,624,625,626,627,628,629,630,631,632,633,634,635,636,637,638,639,640,641,642,643,644,645,647,648,649,650,651,655,656,657,658,659,660,661,662,663,664,665,666,667,668,669,671,672,673,674,675,676,677,678,679,680,681,682,683,684,685,686,687,688,689,690,691,692,693,694,695,696,697,698,699,701,702,703,704,705,706,707,708,709,710,711,713,714,715,716,717,718,719,720,721,724,725,726,727,728,729,730,731,732,733,734,735,736,737,738,739,740,741,742,743,744,745,746,747,748,749,750,751,752,753,754,755,756,757,759,762,763,766,767,768,769,771,772,773,774,775,776,777,778,779,780,781,782,783,784,787,790,791,792,793,794,795,796,797,798,801,804,809,810,811,812,813,814,815,816,817,818,820,821,822,823,824,825,826,829,830,831,832和833。
實(shí)驗(yàn)B為了評(píng)價(jià)對煙夜蛾(Heliothis virescens)防治,實(shí)驗(yàn)單元包括一小開口的容器,里面放有生長6-7天的棉苗植株。通過取樣器根據(jù)實(shí)驗(yàn)A所描述的方法用一片害蟲食料上的8頭2天大的幼蟲進(jìn)行預(yù)侵染。
實(shí)驗(yàn)化合物如實(shí)驗(yàn)A所描述進(jìn)行加工,50ppm下噴霧。重復(fù)三次。噴完后,實(shí)驗(yàn)單元在生長室內(nèi)維持,按照實(shí)驗(yàn)A所描述目測侵染率。
供試的化合物中,下面化合物得到了良好的植物保護(hù)效果(10%或更少受到侵食危害)8,11,18,24,28,30,32,33,34,37,39,46,47,48,53,56,57,58,59,60,74,75,76,77,78,79,80,82,84,85,86,87,88,91,93,94,95,96,113,114,115,116,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,141,142,143,145,147,150,151,153,154,155,156,158,160,161,164,165,166,168,169,170,171,174,176,177,178,179,180,181,182,183,184,185,186,187,189,190,191,192,193,194,195,196,197,198,199,200,201,202,207,208,209,210,211,212,213,214,216,218,219,220,221,222,223,224,229,230,231,232,233,234,236,237,238,239,240,244,246,247,250,257,258,267,270,271,272,273,274,275,276,277,278,279,280,281,282,283,284,285,286,287,288,289,290,291,292,293,294,295,296,297,298,299,300,301,302,304,305,306,307,309,313,314,315,316,319,320,321,322,324,325,326,327,328,336,338,339,341,345,346,348,353,356,357,364,366,367,370,371,372,373,374,377,381,383,384,385,387,388,390,391,392,393,394,395,397,399,401,402,404,405,406,407,409,410,411,412,413,414,415,416,417,418,419,420,421,422,423,424,428,429,430,431,432,433,434,444,445,446,447,449,453,454,456,457,458,459,460,461,462,468,469,470,471,472,474,473,475,476,477,478,479,481,482,483,484,486,487,488,489,494,497,499,500,501,502,506,511,512,513,514,515,516,517,518,519,520,521,522,523,524,526,527,528,529,530,531,532,533,534,535,536,537,538,539,540,541,542,543,544,545,546,547,548,549,550,551,552,553,554,555,556,557,558,559,560,561,562,563,564,565,566,567,568,569,570,571,572,573,574,575,576,577,578,579,580,581,582,583,584,585,586,587,588,589,590,591,592,593,594,595,596,597,598,600,601,602,603,605,608,609,611,612,613,614,615,616,619,620,621,624,625,626,627,628,629,630,631,632,633,634,635,636,637,638,639,640,641,642,643,644,645,647,648,649,650,651,655,656,657,658,659,660,661,662,663,664,665,666,667,668,669,670,671,672,673,674,675,676,677,678,679,680,681,682,683,684,685,686,687,688,689,690,691,692,693,694,695,696,697,698,699,701,702,703,704,705,706,707,708,709,710,711,713,714,715,716,717,718,719,720,721,724,725,726,727,728,729,730,731,732,733,734,735,736,737,738,739,740,742,743,745,746,747,748,749,750,751,752,753,754和755。
實(shí)驗(yàn)C為了評(píng)價(jià)對甜菜夜蛾(Spodoptera exigua)防治效果,實(shí)驗(yàn)單元包括一小開口的容器,里面放有生長4-5天的玉米植株。使用取樣器根據(jù)實(shí)驗(yàn)A所描述的方法用一片食料上的10-15頭1天大的幼蟲進(jìn)行預(yù)侵染。
實(shí)驗(yàn)化合物如實(shí)驗(yàn)A所描述進(jìn)行加工,以50ppm進(jìn)行噴霧。重復(fù)三次。噴完后,實(shí)驗(yàn)單元按照實(shí)驗(yàn)A所描述的在生長室內(nèi)維持,然后目測侵染率。
供試的化合物中,下面化合物得到了良好的植物保護(hù)效果(10%或更少受到侵食危害)5,8,11,18,19,24,28,30,32,33,34,37,38,39,46,47,48,53,56,57,58,59,60,63,64,74,75,76,77,78,79,84,85,86,87,88,91,92,93,94,95,96,97,98,99,101,102,113,114,115,116,117,118,119,120,121,122,123,124,125,126,127,128,129,130,133,135,136,137,141,142,143,144,145,146,147,148,149,150,151,153,154,155,156,157,158,160,161,164,165,166,168,169,170,174,176,177,178,179,180,182,183,184,185,186,1B7,188,189,190,191,192,195,196,197,198,199,201,202,207,208,209,210,211,212,214,218,219,221,224,229,230,231,232,233,234,236,237,238,239,240,244,246,247,250,257,258,267,270,271,272,273,274,275,276,277,278,279,280,281,282,283,284,286,287,288,289,290,291,292,293,294,295,297,298,299,300,301,302,304,305,307,309,313,314,315,316,319,320,321,322,324,325,326,327,328,330,336,338,339,341,343,344,345,346,347,348,351,352,356,364,365,366,367,370,371,372,373,374,376,377,380,384,385,387,388,389,390,391,392,393,394,395,401,402,404,405,406,407,409,410,413,414,418,420,422,423,424,428,429,430,431,432,433,434,449,453,454,456,457,458,459,460,461,462,468,469,470,471,472,473,474,475,476,477,478,479,481,482,483,484,486,487,488,494,497,499,500,501,502,506,512,513,514,515,516,517,518,519,520,521,522,523,524,526,527,528,529,530,531,532,533,534,535,536,537,538,539,540,541,542,543,544,545,546,547,548,549,550,551,552,553,554,555,556,557,558,559,560,561,562,563,564,565,566,567,568,569,570,571,572,573,574,575,576,577,578,579,580,581,582,583,584,585,586,587,588,589,590,591,592,593,595,596,597,598,600,601,603,605,606,607,608,609,611,612,613,614,616,619,620,621,624,625,626,627,628,629,630,631,632,633,634,635,636,637,638,639,640,641,642,643,644,645,647,648,650,651,655,656,657,658,659,660,661,662,663,664,665,666,667,669,671,672,673,674,676,677,678,679,680,681,682,683,684,685,686,687,688,689,690,691,692,693,694,695,696,697,698,699,701,702,703,704,705,706,707,708,709,710,711,713,714,715,719,720,721,724,725,726,727,728,729,730,731,732,733,734,735,736,737,738,739,740,741,742,743,745,746,747,748,749,750,751,752,753,754和755。
實(shí)驗(yàn)D通過接觸和/或內(nèi)吸的方法評(píng)價(jià)對桃蚜(Myzus persicae)的防治效果,實(shí)驗(yàn)單元包括一小開口的容器,內(nèi)部放有生長12-15天的蘿卜植株。用從培養(yǎng)植株割下的一片葉子上(斷葉方法)的30-40頭昆蟲放置在供試植株葉片上進(jìn)行預(yù)侵染。當(dāng)葉片變干后,幼蟲移向?qū)嶒?yàn)植株。預(yù)侵染后,實(shí)驗(yàn)單元的土壤上覆蓋一層沙。
實(shí)驗(yàn)化合物用含有10%丙酮、90%水和300ppm含有烷基芳基聚氧乙烯、游離脂肪酸、乙二醇和異丙醇(Loveland Industries,Inc.)的X-77_Spreader Lo-Foam Formula非離子表面活性劑進(jìn)行加工,除非另有說明。用定位在每個(gè)實(shí)驗(yàn)單元頂部1.27cm(0.5英寸)處具有1/8通體(Spring Systems Co.)的SUJ2噴霧嘴以1mL液體的量施用加工好的化合物。在該次篩選中所有的實(shí)驗(yàn)化合物以250ppm的濃度噴灑,重復(fù)三次。噴完加工后的實(shí)驗(yàn)化合物后,每個(gè)實(shí)驗(yàn)單元風(fēng)干1小時(shí),然后上面放置一黑色帶篩孔的蓋子。實(shí)驗(yàn)單元在19-21℃,相對濕度50-70%的生長室內(nèi)培養(yǎng)6天。然后目測每個(gè)實(shí)驗(yàn)單元中的昆蟲死亡率。
供試的化合物中,下面的化合物得到了至少80%的死亡率283,297,370,371,372,388,431,434,469,470,472,473,474,476,479,486,494,497,499,500,501,502,506,512,514,515,516,517,518,520,530,531,532,533,534,536,537,538,539,540,542,543,544,546,548,549,550,551,553,554,555,557,559,560,561,562,563,564,565,566,567,569,571,575,576,577,578,579,580,582,584,590,596,597,601,602,603,604,609,611,614,619,620,621,624,625,626,627,629,630,631,633,638,639,640,641,642,643,644,645,650,651,655,656,657,661,664,669,671,672,673,674,678,679,680,681,682,683,684,685,686,687,691,698,699,703,708,709,710,711,719,725,726,727,728,729,730,731,732,733,734,735,736,737,738,739,743,744,745,746,747,748,749,750,751,752,753,754,771,776,779,780,781,783,784,787,793,809,810,811,812,821,822,823,824,825,826,830,831,832和833。
實(shí)驗(yàn)E通過接觸和/或內(nèi)吸的方法評(píng)價(jià)對棉蚜(Aphis gossypii)的防治效果,實(shí)驗(yàn)單元包括一小開口的容器,內(nèi)部放有生長6-7天的棉苗植株。根據(jù)實(shí)驗(yàn)D所描述的斷葉方法用一片葉上的30-40頭昆蟲進(jìn)行預(yù)侵染,實(shí)驗(yàn)單元的土壤上覆蓋一層沙。
如實(shí)驗(yàn)D所描述對實(shí)驗(yàn)化合物進(jìn)行加工,250ppm下噴灑。重復(fù)三次。噴完后,按照實(shí)驗(yàn)D所描述的方法將實(shí)驗(yàn)單元放入生長室內(nèi)維持,目測危害率。
供試的化合物中,下面的化合物結(jié)果得到了至少80%的死亡率370,371,372,388,431,470,472,474,476,486,494,497,500,501,506,512,514,515,516,517,518,520,530,531,532,533,534,536,537,538,539,540,542,543,544,546,548,549,550,551,553,554,555,557,559,560,561,562,563,564,566,567,568,575,576,577,578,579,582,596,601,602,603,604,609,611,620,621,624,625,626,627,628,629,630,631,638,639,640,641,642,643,644,655,656,657,661,672,673,679,681,686,687,691,698,699,703,704,706,708,709,710,711,719,725,726,727,728,729,730,731,732,733,734,735,736,737,738,739,743,745,746,747,748,749,750,751,752,753,754,755,771,774,776,777,779,780,783,784,787,791,793,794,809,811,812,821,822,823,825和826。
實(shí)驗(yàn)F通過接觸和/或內(nèi)吸的方法評(píng)價(jià)對玉米蠟蟬(Peregrinusmaidis)的防治,實(shí)驗(yàn)單元包括一小開口的容器,內(nèi)部放有生長3-4天的玉米植株(spike)。施用前在土壤的上面加一層白沙。
如實(shí)驗(yàn)D所描述的方法將實(shí)驗(yàn)化合物進(jìn)行加工,以250ppm進(jìn)行噴灑,重復(fù)三次。噴完后,實(shí)驗(yàn)單元風(fēng)干1小時(shí),用鹽瓶將10-20頭玉米蠟蟬(18-20天大)若蟲)撒在沙上進(jìn)行后侵染。圓筒上面放一黑色帶篩孔的蓋子。實(shí)驗(yàn)單元在19-21℃,相對濕度50-70%的生長室內(nèi)培養(yǎng)6天。然后目測每個(gè)實(shí)驗(yàn)單元中的昆蟲死亡率。
供試的化合物中,下面的化合物得到了至少80%的死亡率370,371,372,388,431,469,470,472,474,476,486,489,494,497,500,501,506,512,514,515,516,517,518,520,530,531,532,533,534,536,537,538,539,540,542,543,544,546,548,549,550,551,553,554,555,557,559,560,561,562,563,564,566,567,568,575,576,577,578,579,582,596,601,602,603,604,609,611,620,621,624,625,626,627,628,629,630,631,638,639,640,641,642,643,644,655,656,657,661,672,673,679,681,686,687,691,698,699,703,704,706,708,709,710,711,719,725,726,727,728,729,730,731,732,733,734,735,736,737,738,739,743,745,746,747,748,749,750,751,752,753,754,755,771,774,776,777,779,780,781,783,784,787,791,793,794,809,811,812,814,821,822,823,825和826。
實(shí)驗(yàn)G通過接觸和/或內(nèi)吸的方法評(píng)價(jià)對蛋豆微葉蟬(Empoasca fabaeHarris)的防治,實(shí)驗(yàn)單元包括一小開口的容器,內(nèi)部放有生長5-6天的Longio豆(最初的葉片已長出)植株。施用前在土壤的上面加一層白沙并切除一片最初的葉片。如實(shí)驗(yàn)D所描述的方法對實(shí)驗(yàn)化合物進(jìn)行加工,以250ppm進(jìn)行噴灑,重復(fù)三次。噴完后,實(shí)驗(yàn)單元風(fēng)干1小時(shí),用5頭蛋豆微葉蟬(18-21天大)成蟲進(jìn)行后侵染。圓筒上面放一黑色帶篩孔的蓋子。實(shí)驗(yàn)單元在19-21℃,相對濕度50-70%的生長室內(nèi)培養(yǎng)6天。然后目測每個(gè)實(shí)驗(yàn)單元中的昆蟲死亡率。
供試的化合物中,下面的化合物得到了至少80%的死亡率200,233,236,283,313,316,324,370,371,372,434,456,457,469,470,471,472,473,474,475,476,482,486,494,497,499,500,501,502,506,512,514,515,516,517,518,519,520,530,531,533,534,536,537,538,539,542,543,544,549,550,551,553,554,555,557,558,559,560,561,562,563,564,566,567,568,575,576,577,578,579,582,584,601,603,609,611,614,619,621,625,626,629,630,631,632,633,634,639,640,641,643,644,655,656,657,662,664,672,678,679,680,681,682,683,685,686,687,703,706,708,710,719,726,727,728,729,730,731,732,733,734,735,736,737,738,742,743,744,745,746,747,748,749,750,751,752,753,754,755,766,771,776,777,779,780,781,784,787,793,794,796,809,810,811,812,814,821,822,824,825,826,828,831,832和833。
實(shí)驗(yàn)H為了評(píng)價(jià)對棉粉虱(Bemisia tabaci)的防治,實(shí)驗(yàn)單元內(nèi)含有生長在Redi-earth_培養(yǎng)基(Scotts Co.)上的14-21天大的棉苗植株,至少有兩片真葉葉背被2齡和3齡的若蟲侵染。
實(shí)驗(yàn)化合物只用不超過2mL的丙酮進(jìn)行加工,然后用水稀釋至25-30mL。加工好的化合物用平扇形氣壓噴嘴(Sprying Systems122440)10psi(69kPa)施用。植株通過轉(zhuǎn)盤噴霧器噴霧至有液滴流下。供篩選的所有實(shí)驗(yàn)化合物以250ppm進(jìn)行噴灑,重復(fù)3次。噴完實(shí)驗(yàn)化合物后,實(shí)驗(yàn)單元在50-60%的相對濕度,白天28℃和夜晚24℃的生長室內(nèi)培養(yǎng)6天。然后取出葉片,統(tǒng)計(jì)死亡和存活的若蟲,計(jì)算百分死亡率。
供試的化合物中,下面的化合物得到了至少80%的死亡率494,497,499,500,501,502,506,512,513,514,515,516,517,518,520,523,530,531,532,533,534,535,536,537,538,540,542,543,544,549,550,551,553,554,555,557,560,575,576,577,578,579,601,620,625,629,641,673,686,691和703。
實(shí)驗(yàn)I通過土壤內(nèi)吸評(píng)價(jià)對煙夜蛾(Heliothis virescens)的防治,棉苗種植在鋁盤中15cm缽內(nèi)的樟土(sassafras soil)中。當(dāng)植株到達(dá)蕾期(植株上的花蕾形成),用實(shí)驗(yàn)化合物進(jìn)行處理。
實(shí)驗(yàn)化合物用0.25mL的丙酮進(jìn)行加工,然后用水稀釋得到10ppm的溶液。向缽內(nèi)四周每周加入10mL的處理溶液,每個(gè)處理四次重復(fù)。第二次、第三次和第四次處理后一天,向每個(gè)植株上用畫筆刷移入35-50頭1齡煙夜蛾幼蟲,放置在頂端、花蕾和棉桃上。最后一次幼蟲侵染植株5天后,測算損害率。供試的化合物中,下面的化合物10ppm下得到了良好的保護(hù)效果(10%或更少的侵食危害),并且對花蕾和棉桃也有較好的保護(hù),沒有或有輕微的萼片損傷214、283和520。
實(shí)驗(yàn)J實(shí)驗(yàn)H的通過土壤內(nèi)吸評(píng)價(jià)對煙夜蛾(Heliothis virescens)防治的另一方案。棉苗種植在溫室條件下15cm缽內(nèi)樟土中。當(dāng)植株到達(dá)蕾期(植株上的花蕾形成),用實(shí)驗(yàn)化合物處理土壤表面。
實(shí)驗(yàn)化合物用0.25mL的丙酮進(jìn)行加工,然后用水進(jìn)行稀釋。10mL的含有3mg化合物的處理溶液加入到每個(gè)缽的土壤表面。第二天澆水,后面的每天根據(jù)需要進(jìn)行澆水。在處理后的1、2和4天,割下葉片進(jìn)行評(píng)估。每個(gè)植株選擇兩組葉片頂部約第二節(jié)處面積大于25cm2上部葉片和底部約第三節(jié)處面積大于25cm2的下部葉片。割下的葉片切成3cm×2cm的片段,放入由防碰撞苯乙烯制成的含有16各連續(xù)的井孔的實(shí)驗(yàn)盤內(nèi),每個(gè)孔6cm寬、4cm長,3cm深,有一個(gè)透明的模制塑料蓋子,每個(gè)蓋都能通過摩擦套到每個(gè)孔上。固化了的瓊脂放入每個(gè)孔的底部保持植物材料的濕度。帶有植物材料的每個(gè)井孔內(nèi)放入一頭二齡煙夜蛾;封上孔,25℃下培養(yǎng),每天提供16小時(shí)的光照。
供試的化合物中,在實(shí)驗(yàn)處理后4天切下來的上部葉片上,下面的化合物得到了較高的死亡率(大于70%的死亡率)497、530和543。
實(shí)驗(yàn)K通過土壤內(nèi)吸評(píng)價(jià)對草地粘蟲(Spodoptera frugiperda)的防治,玉米植株(Pioneer#3394)種植在小缽內(nèi)5天直到至少4cm高,第一片葉展開。
實(shí)驗(yàn)化合物用0.25mL的丙酮溶解,用水稀釋得到1、10、50和200ppm的溶液。用移液管向每個(gè)缽的土表滴加1mL的實(shí)驗(yàn)溶液。每種化合物/處理使用8株植株。蓋上缽,25℃下培養(yǎng),每天16小時(shí)光照。第二天澆水,以后的每天根據(jù)需要澆水。6天后,第一片葉以上的植物材料切成3cm長。每個(gè)實(shí)驗(yàn)單元是一防碰撞的苯乙烯盤(供應(yīng)者Clearpack Company,11610 Copenhagen Court,F(xiàn)ranklin Park,IL60131),包括16個(gè)連續(xù)的6cm寬、4cm長3cm深的井孔,有一個(gè)透明的模制塑料蓋子,每個(gè)蓋都能通過摩擦套到每個(gè)孔上。固化的瓊脂(2-4mL)放入每個(gè)孔的底部在實(shí)驗(yàn)中保持濕度。每個(gè)3-cm長的玉米植物材料放置在盤上,使得該植物物質(zhì)包含在兩個(gè)孔內(nèi)。向每個(gè)孔內(nèi)放入一頭二齡草地粘蟲(Spodoptera frugiperda)幼蟲,蓋上盤子,然后該實(shí)驗(yàn)單元在25℃下培養(yǎng),每天16小時(shí)光照。4天后觀察死亡率。
根據(jù)概率分析(對數(shù)線性回歸)使用SAS研究所(Cary,NC,U.S.A)的SAS統(tǒng)計(jì)計(jì)算機(jī)分析產(chǎn)品的一般線性模型(GLIM)來計(jì)算LC90濃度(殺死90%幼蟲的實(shí)驗(yàn)化合物濃度)。供試的化合物中,下面的化合物得到了良好的死亡率,LC90值為10ppm或更少200、202、313、494、497、500、513、515、516、518、520、531、533、535、538、542、543和544。
實(shí)驗(yàn)L通過土壤內(nèi)吸評(píng)價(jià)對馬鈴薯甲蟲(Leptinotarsa decemlineata)的防治,番茄植株移栽到6cm缽內(nèi)培養(yǎng)5天直到兩片真葉期。
實(shí)驗(yàn)化合物用0.25mL的丙酮溶解,用水稀釋得到5ppm的溶液。用移液管向每個(gè)缽的土壤表面施用5mL對應(yīng)的實(shí)驗(yàn)溶液,接著加入5mL水,每種化合物/處理使用8株植株。蓋上缽,25℃、每天16小時(shí)光照下培養(yǎng)。第二天給植物澆水,接下來每天根據(jù)需要澆水。4天后,根據(jù)實(shí)驗(yàn)H所描述的每個(gè)植株割下一片葉子,放入實(shí)驗(yàn)盤的孔內(nèi)。每個(gè)孔中放入一頭5天大的馬鈴薯甲蟲(Leptinotarsa decemlineata),蓋上盤子,然后實(shí)驗(yàn)單元25℃每天16小時(shí)光照下培養(yǎng)。4天后觀察死亡率。
供試的化合物中,下面的化合物5ppm下得到了良好的死亡率和取食抑制率214。
實(shí)驗(yàn)M為了評(píng)價(jià)對棉象甲(Anthonomus g.grandis)的防治,實(shí)驗(yàn)化合物的樣品溶解在1mL的丙酮中。該溶液用500ppm的Ortho X-77TM表面活性劑水溶液稀釋成100mL的總體積。通過連續(xù)的稀釋獲得到50mL濃度為50ppm的溶液。
實(shí)驗(yàn)化合物的稀釋溶液噴灑生長3周的棉苗植株至有液滴滴落。植株放在旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)盤噴霧器(10rpm)上,實(shí)驗(yàn)溶液用平扇形氣壓噴嘴(噴射系統(tǒng)122440)10psi(69kPa)下施用。經(jīng)過噴灑并風(fēng)干的植株放入塑料圓筒中。含有整個(gè)棉苗植株的每個(gè)圓筒中放入20頭象甲。侵染后3天觀察侵食危害率。
供試的化合物中,下面的化合物在50ppm下得到了良好的植物保護(hù)效果(10%或更少的侵食危害率)530和531。
實(shí)驗(yàn)N
為了評(píng)價(jià)對薊馬(Frankliniella sp.)的防治,實(shí)驗(yàn)化合物的樣品溶解在1mL的丙酮中。該溶液用500ppm的Ortho X-77TM表面活性劑水溶液稀釋成100mL的總體積。連續(xù)的稀釋獲得到50mL濃度為10ppm的溶液。
實(shí)驗(yàn)化合物的稀釋溶液噴灑生長3周的被薊馬侵害的棉苗植株或大豆植株至有液滴滴落。植株放在旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)盤噴霧器(10rpm)上。實(shí)驗(yàn)溶液用平扇形氣壓噴嘴(噴灑系統(tǒng)122440)10psi(69kPa)下施用。經(jīng)過噴灑并風(fēng)干的植株放入塑料圓筒。施用后4天記錄死亡薊馬的總數(shù)。
供試的化合物中,下面的化合物在10ppm下得到了至少90%的死亡率542。
實(shí)驗(yàn)O實(shí)驗(yàn)O是評(píng)價(jià)對馬鈴薯甲蟲(Leptinotarsa decemlineate)防治的另一方案。噴施前幾小時(shí),5mg(100%的活性成分ai)實(shí)驗(yàn)化合物溶解在1mL丙酮中。用500ppm的Ortho X-77TM的水溶液,樣品瓶經(jīng)過沖洗加到實(shí)驗(yàn)化合物中。然后該樣品溶液用水溶液稀釋至100mL。連續(xù)稀釋得到50mL的濃度為10ppm的溶液。
加工好的實(shí)驗(yàn)化合物噴灑生長3周的馬鈴薯或番茄植株至有液滴滴落。植株放在旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)盤噴霧器(10rpm)上,實(shí)驗(yàn)溶液用平扇形氣壓噴嘴(Spraying Systems 122440)10psi(69kPa)下進(jìn)行噴灑。植株風(fēng)干后立即從處理植株上割下葉片。葉片被切片,然后每片單個(gè)的放入塑料盤上16個(gè)長3.5cm寬5.5cm的井孔內(nèi)。每個(gè)小孔內(nèi)含有2.5平方的濕潤的層析紙防止干燥。每個(gè)小孔中放入一頭二齡幼蟲。侵染后三天記錄馬鈴薯甲蟲的死亡總數(shù)。
供試的化合物中,下面的化合物10ppm下得到了至少90%的死亡率497、500、530、543、544、558、562和684。
實(shí)驗(yàn)P溫室中自然光下6英寸缽的樟土中種植78株棉苗。當(dāng)六片真葉長出時(shí)(約36cm高)用化合物497、500、530、531或543的溶液淋濕土壤。5種化合物的每一種用2mL丙酮溶解,加入蒸餾水制得每種化合物的300ppm的溶液。這些缽分成6組(13株/處理),在每組的土壤表面施用每種溶液10mL,留一組未處理。溫室中這些植物經(jīng)隨機(jī)分組處理。每個(gè)處理又分成3組樣品,24、48和96小時(shí)。
從植株的基部和端部取下葉片。每株植物從第三節(jié)端部大于15cm2的葉片作為樣品。來自每個(gè)植株的經(jīng)過修剪的葉片切成四片,放入含有一頭Heliothis virescens(煙夜蛾)二齡幼蟲的孔內(nèi)。采樣后96小時(shí)記錄幼蟲死亡率(%M)。同時(shí)記錄葉片的取食率(%FF)。小孔中葉片的消耗量用0-100%(0等于沒有取食)來記錄。結(jié)果列在表P中。
表P隨著時(shí)間的幼蟲死亡百分率和棉葉取食百分率
實(shí)驗(yàn)Q為了評(píng)價(jià)對德國小蠊(Blatella germanica)的防治,化合物531與水混合,然后與等量(重量)的花生醬混合成漿狀物?;旌衔镲L(fēng)干后得到最后的實(shí)驗(yàn)物質(zhì)濃度如下表所示的花生醬餌料。每個(gè)實(shí)驗(yàn)罐內(nèi)放置約1克的餌料。然后在每個(gè)罐內(nèi)放置十頭德國小蠊(Blatellagermanica),用飽滿的棉球提供水分。罐置于室內(nèi),使用間接的光照,溫度22-31℃。每個(gè)處理四次重復(fù)。處理后(DAT)1、2、3、5和7天通過計(jì)算并移走每個(gè)罐中發(fā)現(xiàn)的被殺死的蟑螂進(jìn)行評(píng)價(jià)。
實(shí)驗(yàn)O德國小蠊餌料實(shí)驗(yàn)
實(shí)驗(yàn)R為了評(píng)價(jià)對南方火蟻(Solenopsis xyloni)的防治,化合物531與水混合,然后與等量(重量)的沒有活性成分的Niban顆粒狀的餌料(由Nisus Corp.提供)混合成漿狀物?;旌衔镲L(fēng)干后得到最后的實(shí)驗(yàn)物質(zhì)濃度如下表所示的顆粒狀的餌料。這些餌料在每個(gè)實(shí)驗(yàn)罐中平均的分撒成沙狀基質(zhì)。然后在每個(gè)罐內(nèi)放入50頭田間采集的南方火蟻(Solenopsis xyloni),用飽滿的棉鈴提供水分。罐放在室內(nèi),用間接的光照,溫度22-31℃。每個(gè)處理四次重復(fù)。處理后(DAT)1、3、7、10和14天通過計(jì)算和移走每個(gè)罐中發(fā)現(xiàn)的被殺死的螞蟻進(jìn)行評(píng)價(jià)。
表R南方火蟻餌料實(shí)驗(yàn)
權(quán)利要求
1.一種防治鱗翅目、同翅目、半翅目、纓翅目和鞘翅目害蟲的方法,包括用殺節(jié)肢動(dòng)物有效量的式I化合物、其N-氧化物或農(nóng)業(yè)上適用的鹽,接觸這些害蟲或其環(huán)境 其中A和B各自獨(dú)立的是O或S;R1是H、C1-C6烷基、C2-C6烷氧基羰基或C2-C6烷基羰基;R2是H或C1-C6烷基;R3是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C3-C6環(huán)烷基,每個(gè)可任選的被一個(gè)或多個(gè)取代基取代,這些取代基選自鹵素、CN、NO2、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?;1-C4烷基磺?;2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基羰基、C3-C6三烷基甲硅烷基、苯基、苯氧基、5元雜芳環(huán)和6元雜芳環(huán);每個(gè)苯基、苯氧基、5元雜芳環(huán)和6元雜芳環(huán)任選的被1-3個(gè)取代基取代,這些取代基各自獨(dú)立的選自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺?;1-C4烷氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環(huán)烷基氨基、C4-C8(烷基)(環(huán)烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷氨基羰基、C3-C8二烷氨基羰基和C3-C6三烷基甲硅烷基;C1-C4烷氧基;C1-C4烷氨基;C2-C8二烷基氨基;C3-C6環(huán)烷基氨基;C2-C6烷氧基羰基或C2-C6烷基羰基;R4是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C3-C6環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、CN、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或NO2;R5是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4羥基烷基、C(O)R10、CO2R10、C(O)NRR10R11、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、NR10R11、N(R11)C(O)R10、N(R11)CO2R10或S(O)nR12;R6是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、CN、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基;R7是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鹵代烯基、C2-C6鹵代炔基或C3-C6鹵代環(huán)烷基;或R7是苯基、芐基、5或6元雜芳環(huán)基、萘基或芳族的8、9或10元稠合的雜雙環(huán)體系,每個(gè)環(huán)或環(huán)系任選的被1-3個(gè)各自獨(dú)立的選自R9的取代基所取代;R8是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基;每個(gè)R9各自獨(dú)立的是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺?;?、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環(huán)烷基氨基、C4-C8(烷基)(環(huán)烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氨基羰基、C3-C8二烷氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基;R10是H、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基;R11是H或C1-C4烷基;R12是C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基;和n是0、1或2。
2.權(quán)利要求1的方法,其中A和B都是0;R7是苯環(huán)或選自下面基團(tuán)的5或6元雜芳環(huán)基 和 每個(gè)環(huán)任選的被1-3個(gè)各自獨(dú)立的選自R9的取代基所取代;Q是O、S、NH或NR9;和W、X、Y和Z各自獨(dú)立的是N、CH或CR9,條件是在J-3和J-4的W X、Y和Z中至少一個(gè)是N。
3.權(quán)利要求2的方法,其中R1、R2和R8都是H;R3是任選的被鹵素、CN、OCH3或S(O)pCH3取代的C1-C4烷基;R4連接在2位上;R4是CH3、CF3、OCF3、OCHF2、CN或鹵素;R5是H、CH3或鹵素;R6是CH3、CF3或鹵素;R7是苯基或2-吡啶基,每個(gè)可任選的被取代;和p是0、1或2。
4.權(quán)利要求3的方法,其中R3是C1-C4烷基和R6是CF3。
5.權(quán)利要求3的方法,其中R3是C1-C4烷基和R6是Cl或Br。
6.權(quán)利要求1的方法,其中式I化合物包含在一種組合物中,該組合物還包含有效量的至少一種另外的生物活性化合物或制劑。
7.權(quán)利要求6的方法,其中至少一種另外的生物活性化合物或制劑選自下述殺節(jié)肢動(dòng)物劑擬除蟲菊酯類、氨基甲酸酯類、類煙堿類、神經(jīng)鈉通道阻斷劑、殺蟲的大環(huán)內(nèi)酯、γ-氨基丁酸(GABA)拮抗劑、殺蟲脲類和保幼激素模擬物。
8.權(quán)利要求6的方法,其中至少一種另外的生物活性化合物或制劑選自殺蟲劑如愛福丁、乙酰甲胺磷、啶蟲脒、amidoflumet(S-1955)、阿維菌素、艾扎丁、谷硫磷、氟氯菊酯、聯(lián)苯肼酯、噻嗪酮、呋喃丹、蟲螨腈、氟啶脲、毒死蜱、甲基毒死蜱、環(huán)蟲酰肼、噻蟲胺、氟氯氰菊酯、高效氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、高效氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、滅蠅胺、溴氰菊酯、丁醚脲、二嗪磷、除蟲脲、樂果、苯蟲醚、甲胺基阿維菌素,硫丹、高效氰戊菊酯、ethiprole、苯硫威、苯氧威、甲氰菊酯、唑螨酯、氰戊菊酯、氟蟲腈、flonicamid、氟氰戊菊酯、氟胺氰菊酯、flufenerim(UR-50701)、氟蟲脲、地蟲磷、特丁苯酰肼、氟鈴脲、吡蟲啉、噁二唑蟲、丙胺磷、虱螨脲、馬拉硫磷、蝸牛敵、甲胺磷、殺撲磷、滅多蟲、蒙五一五、甲氧滴滴涕、久效磷、甲氧苯酰肼、硝蟲噻嗪、雙苯氟脲、noviflumuron(XDE-007)、甲氨叉威、對硫磷、甲基對硫磷、氯菊酯、甲拌磷、伏殺硫磷、亞胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、拒嗪酮、pyridalyl、蚊蠅醚、魚藤酮、艾克敵105、spiromesifin(BSN2060)、乙丙硫磷、雙苯酰肼、伏蟲隆、七氟菊酯、特丁磷、殺蟲畏、噻蟲啉、噻蟲嗪、硫雙滅多威、殺蟲雙、四溴菊酯、敵百蟲、殺蟲隆、涕滅威、甲氨叉威、克線磷、殺螨脒、殺螨猛、乙酯殺螨醇、三環(huán)錫、開樂散、除螨靈、特苯噁唑、喹螨醚、殺螨錫、甲氰菊酯、唑螨酯、噻螨酮、克螨特、噠螨酮和吡螨胺;和生物制劑如蘇云金桿菌包括aizawai變種和kurstaki變種、蘇云金桿菌δ毒素、桿狀病毒和昆蟲致病細(xì)菌、病毒和真菌。
9.權(quán)利要求6的方法,其中至少一種另外的生物活性化合物或制劑選自氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、氟氯氰菊酯、高效氟氯氰菊酯、高效氰戊菊酯、氰戊菊酯、四溴菊酯、苯硫威、滅多蟲、甲氨叉威、硫雙滅多威、噻蟲胺、吡蟲啉、噻蟲啉、噁二唑蟲、艾克敵105、愛福丁、阿維菌素、甲胺基阿維菌素、硫丹、ethiprole、氟蟲腈、氟蟲脲、殺蟲隆、苯蟲醚、蚊蠅醚、拒嗪酮、殺螨脒、蘇云金桿菌、蘇云金桿菌δ毒素、桿狀病毒和昆蟲致病細(xì)菌、病毒和真菌。
10.權(quán)利要求1的方法,其中要防治的至少一種害蟲選自棉葉波紋夜蛾、美云杉黃卷蛾、玫瑰黃卷蛾和其他的黃卷蛾,二化螟、稻縱卷葉蛾、玉米根草螟、早熟禾草螟、蘋蠹蛾、棉斑實(shí)蛾、鼎點(diǎn)金剛鉆、美洲棉鈴蟲、棉鈴蟲、煙夜蛾、瘤蛾、葡萄小卷蛾、棉紅鈴蟲、桔葉潛葉蛾、大菜粉蝶、菜粉蝶、小菜蛾、甜菜夜蛾、斜紋夜蛾、草地粘蟲、粉紋夜蛾、Tuta absoluta Meyrick(tomato leafminer)、豌蚜、豆蚜、甜菜蚜、棉蚜、蘋果蚜、繡線菊蚜、茄溝無網(wǎng)蚜、草莓中瘤釘毛蚜、俄羅斯麥蚜)、蘋粉紅劣蚜、蘋果綿蚜、桃粉大尾蚜、菜縊管蚜、薔薇麥蚜、馬鈴薯長管蚜、桃蚜、萵苣蚜、根蚜和瘤蚜、玉米蚜、粟縊管蚜、草間裂蚜繭蜂、英國谷蚜、苜蓿斑蚜、茶二叉蚜和桔二叉蚜;球蚜屬;美核桃根瘤蚜;棉粉虱、銀葉粉虱、柑桔粉虱和溫室白粉虱;蛋豆微葉蟬、稻灰飛虱、六點(diǎn)葉蟬、黑尾葉蟬、稻葉蟬、稻褐飛虱、玉米蠟蟬、白背稻虱、稻飛虱、草白小葉蟬、紅斑葉蟬;十七年蟬;吹綿蚧、梨笠圓盾蚧;桔粉蚧;其它的粉蚧類群;梨葉虱、柿木虱、喜綠蝽、南瓜緣蝽、玉米長蝽、棉網(wǎng)蝽、番茄盲蝽、棉黑翅紅蝽、褐臭椿、一點(diǎn)臭蝽、實(shí)蝽、松子喙緣蝽、牧草盲蝽、稻綠蝽、稻臭蝽、大馬利筋長蝽、棉跳盲蝽、苜蓿薊馬、桔實(shí)薊馬、黃豆薊馬和棉薊馬;和鞘翅目(例如馬鈴薯甲蟲、墨西哥豆瓢蟲和叩甲屬、叩甲(Athous)或草金針蟲屬的切根蟲)。
11.式10的苯并噁嗪酮化合物 其中R4是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或C3-C6環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、CN、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或NO2;R5是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C1-C4羥基烷基、C(O)R10、CO2R10、C(O)NR10R11、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、NR10R11、N(R11)C(O)R10、N(R11)CO2R10或S(O)nR12;R6是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、CN、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基;R7是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鹵代烯基、C2-C6鹵代炔基或C3-C6鹵代環(huán)烷基;或R7是苯基環(huán)、芐基環(huán)、5或6元雜芳環(huán)基、萘基或芳族的8、9或10元稠合的雜雙環(huán)體系,每個(gè)環(huán)或環(huán)系任選的被1-3個(gè)各自獨(dú)立的選自R9的取代基所取代;R8是H、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基;每個(gè)R9各自獨(dú)立的是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6環(huán)烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6鹵代環(huán)烷基、鹵素、CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷氨基、C2-C8二烷基氨基、C3-C6環(huán)烷基氨基、C4-C8(烷基)(環(huán)烷基)氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷氨基羰基、C3-C8二烷氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基;R10是H、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基;R11是H或C1-C4烷基;R12是C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基;和n是0、1或2。
12.權(quán)利要求11的化合物,其中R7是苯環(huán)或選自下面的5或6元雜芳環(huán)基 和 每個(gè)環(huán)任選的被1-3個(gè)各自獨(dú)立的選自R9的取代基所取代;Q是O、S、NH或NR9;和W、X、Y和Z各自獨(dú)立的是N、CH或CR9,條件是在J-3和J-4的W X、Y和Z中至少一個(gè)是N。
13.權(quán)利要求12的化合物,其中R8是H;R4連接在2位上;R4是CH3、CF3、OCF3、OCHF2、CN或鹵素;R5是H、CH3或鹵素;R6是CH3、CF3或鹵素;和R7是苯基或2-吡啶基,每個(gè)可任選的被取代。
14.權(quán)利要求13的化合物,其中R6是CF3。
15.權(quán)利要求13的化合物,其中R6是Cl或Br。
16.權(quán)利要求11的化合物,其中R4在2位上,是CH3、Cl或Br;R5在4位上,是F、Cl、Br、I或CF3;R6是CF3、Cl或Br;R7是3-Cl-2-吡啶基或3-Br-2-吡啶基;和R8是H。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種防治鱗翅目、同翅目、半翅目、纓翅目和鞘翅目害蟲的方法,包括用殺節(jié)肢動(dòng)物有效量的式1化合物、其N-氧化物或其農(nóng)業(yè)上適用的鹽,接觸這些害蟲或其環(huán)境,其中A和B以及R
文檔編號(hào)A01N43/76GK1541063SQ02815930
公開日2004年10月27日 申請日期2002年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月13日
發(fā)明者G·P·拉姆, S·F·麥坎, K·M·帕特爾, T·P·塞爾比, T·M·斯蒂芬森, G P 拉姆, 塞爾比, 帕特爾, 斯蒂芬森, 麥坎 申請人:納幕爾杜邦公司
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