專利名稱：2-酰胺基丙醇化合物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-酰胺基丙醇化合物(該化合物為?；拾贝碱愃莆?，和含有上述化合物為活性成分的藥物組合物和有效的抗病毒劑或用于治療神經(jīng)疾病的藥物。
背景技術(shù)：
現(xiàn)在已知含有多種糖如葡萄糖，半乳糖，唾液酸等的糖神經(jīng)鞘脂類(以下稱為GSL)為?；拾贝冀Y(jié)合作為哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜的組成成分，并且它們與細(xì)胞功能如通過(guò)生理活性物質(zhì)的受體功能、細(xì)胞間的相互識(shí)別和相互作用而產(chǎn)生、生長(zhǎng)、分化、新生物轉(zhuǎn)移、免疫反應(yīng)等密切相關(guān)。
而且，也已知在許多病毒和細(xì)菌感染中，GSL可與其結(jié)合作為宿主細(xì)胞的受體，特別是下面所述的葡萄糖苷脂酰鞘氨醇可與病毒結(jié)合，這些病毒如腺病毒、皰疹病毒、流感病毒，、流行性腮腺炎病、仙臺(tái)病毒、狂犬病毒、輪狀病毒(rotavirus)，Reovirus和HTLV病毒(K-AKarlson，Trends in pharmacol.Sci，Vol.12，PP.265-272(1991))。而且，已有建議認(rèn)為半乳糖苷脂酰鞘氨醇可能作為哺乳動(dòng)物有關(guān)免疫缺陷病毒(HIV)宿主細(xì)胞的受體(Science，vol 153，PP.320-323(1991)。
GSL是一類復(fù)雜的糖脂，該糖脂由?；拾贝奸L(zhǎng)鏈脂肪酸(其中(C13H27-CH＝CH-CH(OH)-CH(NHCOR)-CH2OH)通過(guò)酰胺鍵與神經(jīng)鞘氨醇?jí)A的氨基相連)和親水糖鏈部分組成。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)由于與?；拾贝歼B結(jié)的不同糖鏈的近300種GSL分子并粗略地將其分成6類基本糖鏈系列(半乳糖系列(gala series)，紅細(xì)胞糖系列(globoseries)，異紅細(xì)胞糖系列(isoglobo series)，乳糖系列(lacto series)，異乳糖系列(neolacto series)和神經(jīng)節(jié)糖系列(ganglio series)。除半乳糖系列之外的其它五類GSL都是從?；拾贝己湍蜍斩姿嵋黄咸烟巧锖铣善咸烟擒罩Ｇ拾贝?，然后以葡萄糖苷脂酰鞘氨醇為起始物質(zhì)并進(jìn)一步加入各種糖催化產(chǎn)生的。
因此，拮抗抑制GSL受體如葡萄糖苷脂酰鞘氨醇和/或半乳糖苷脂酰鞘氨醇等在宿主細(xì)胞膜和病毒表面的結(jié)合則可以開發(fā)出對(duì)病毒感染疾病有效的廣譜抗病毒劑。
本發(fā)明人在先已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了具有嗎啉代基，如1-苯基-2-癸?；?3-嗎啉代-1-丙醇(以下稱之為PDMP)等的2-酰胺基丙醇化合物具有抗病毒活性(生化學(xué)，Vol、65(8)，P.695(1993))。
另一方面，神經(jīng)節(jié)苷脂是含有唾液酸的GSL，并且據(jù)說(shuō)它具有修復(fù)外周神經(jīng)損傷和中樞神經(jīng)失調(diào)的活性，如加速神經(jīng)的產(chǎn)生和神經(jīng)傳遞過(guò)程。到現(xiàn)在為止，已經(jīng)研究了外源性神經(jīng)節(jié)苷脂對(duì)多種神經(jīng)元疾病模型的效力。
本發(fā)明人已經(jīng)合成了代替上述嗎啉代基而導(dǎo)入了其它含氮取代基的新化合物，并且測(cè)定了其抗病毒活性，發(fā)現(xiàn)與PDMP相比它們有更強(qiáng)的抗病毒活性。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類新型的使用新的2-酰胺基丙醇化合物的抗病毒劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于治療各種由中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)引起的疾病的藥物，該藥物是通過(guò)用新的2-酰胺基丙醇化合物加速神經(jīng)細(xì)胞中內(nèi)源性GSL特別是神經(jīng)節(jié)苷脂的生物合成。本發(fā)明的公開本發(fā)明人為了發(fā)展基于新機(jī)理的抗病毒劑已經(jīng)作了多種研究，發(fā)現(xiàn)作為?；拾贝碱愃莆锏奶囟ǖ?-酰胺基丙醇化合物顯示抗病毒活性，結(jié)果完成了發(fā)明。
本發(fā)明人為了發(fā)展基于新機(jī)理的用于治療神經(jīng)節(jié)疾病的藥物已作了多種研究，發(fā)現(xiàn)特定的2-酰胺基丙醇化合物能加速GSL的生物合成并顯著地加速軸突的擴(kuò)展和突觸的形成，結(jié)果完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽

(其中R1代表可以被1至3個(gè)相同或不同的選自烷基，烷氧基，羥基，羥烷基和硝基的取代基取代的苯基，R2代表下列式(II)，(III)，(IV)，(V)或(VI)，

(其中R3和R4相同或不同并且各自代表氫原子，含有1至6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基，羥烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，環(huán)烷基，羥基環(huán)烷基，芳烷基或可被烷基取代的哌嗪子基，R5代表1或2個(gè)以上的相同或不同的選自氫原子，羥基，低級(jí)烷基，烷氧基，羥烷基，羧基，烷氧基羰基，芳烷基，哌啶子基，酸基，氨基，氨基烷基的取代基，R6代表氫原子或1或2個(gè)或更多相同或不同與R5一樣的取代基，R7代表由氧原子阻斷的亞烷基，R8和R9相同或不同并且各自代表氫原子，低級(jí)烷基或羥基低級(jí)烷基，或R8和R9與和它們相連的氮原子共同構(gòu)成可以被低級(jí)烷基取代的哌啶子基或嗎啉代基，m代表2至6的整數(shù)，P代表2或3，X代表下列式(VII)或(VIII)，

在式(VII)中，R10代表氫原子，低級(jí)烷基，?；图?jí)烷氧基羰基或吡啶基)R11代表氫原子或羥基，和n代表3至15的整數(shù))。當(dāng)然，本發(fā)明也涉及含有上述(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為活性成分的藥物組合物，特別是抗病毒劑或用于治療神經(jīng)疾病的藥物。
而且，本發(fā)明還涉及治療病毒感染疾病的方法，包括給被病毒感染的哺乳動(dòng)物服用治療有效量的抑制病毒生長(zhǎng)的上述式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
而且，本發(fā)明也涉及治療神經(jīng)疾病的方法，包括給患有由外周神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)引起的神經(jīng)疾病的哺乳動(dòng)物服用治療有效量的能加速糖神經(jīng)鞘脂類的生物合成，加速軸突擴(kuò)展和/或加速突觸形成的上述式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
并且，本發(fā)明也涉及上述式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物的用途，用于制備抗病毒劑。
而且，本發(fā)明也涉及上述式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽或藥物組合物的用途，用于制備治療由外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)引起的神經(jīng)疾病的藥物。附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1至3是實(shí)施例16，17，19和20化合物抗流感病毒活性的概括。發(fā)明的最佳實(shí)施方案下面具體敘述本發(fā)明。
上式中，作為R1苯基上的取代基的烷基，烷氧基或羥烷基的碳原子數(shù)優(yōu)選1至4。特別是甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、羥甲基等。
當(dāng)R2代表式(II)時(shí)，R3和R4所代表的烷基含有1至6個(gè)碳原子例如是直鏈或支鏈烷基如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，庚基和己基；鏈烯基是含有3至4個(gè)碳原子的鏈烯基例如烯丙基，1-丙烯基和2-丁烯基；羥烷基例如可以是羥乙基；烷氧基烷基例如可以是含有3至6個(gè)碳原子的烷氧基烷基例如甲氧基乙基和乙氧基乙基；氨基烷基例如可以是氨基乙基；環(huán)烷基例如是含5至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基如環(huán)戊基和環(huán)己基；羥基環(huán)烷基例如是上述環(huán)烷基被羥基取代如4-羥基環(huán)己基；芳烷基例如是含7至9個(gè)碳原子的苯基烷基如芐基和α-甲基芐基；哌嗪子基可以被烷基取代例如是哌嗪子基和4-甲基哌嗪子基。優(yōu)選的式(II)基團(tuán)是氨基；一或二低級(jí)烷胺基例如甲胺基，乙胺基，異丙胺基，異丁胺基，二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基和甲(乙)胺基；2-羥基乙胺基和二(2-羥乙基)氨基；2-氨基乙胺基；環(huán)己胺基和4-羥基環(huán)己胺基；芐胺基和α-甲基芐胺基。
當(dāng)R2代表式(III)時(shí)，R5代表的低級(jí)烷基例如是含1至4個(gè)碳原子的烷基如甲基和乙基；烷氧基例如是甲氧基和乙氧基；羥烷基例如是羥甲基和2-羥乙基；烷氧基羰基例如是甲氧基羰基和乙氧基羰基；芳烷基例如是芐基；酸基例如是乙酸基；氨基烷基例如是氨甲基。優(yōu)選的式(III)基團(tuán)例如是亞乙基氨基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷子基，哌啶子基，吖庚因，2-或3-羥基吡咯烷子基，2-羥甲基吡咯烷子基，2-，3-或4-羥基哌啶子基，3，4-二羥基哌啶子基，3，4，5-三羥基哌啶子基，2-，3-或4-羥甲基哌啶子基，2-，3-或4-羥乙基哌啶子基，2-，3-或4-甲基哌啶子基，3，5-二甲基哌啶子基，3-羥甲基-4，5-二羥基哌啶子基，2-羥甲基-3，4，5-三羥基哌啶子基，4-甲氧基哌啶子基，4-甲氧基羰基哌啶子基，4-羧基哌啶子基，4-乙氧羰基哌啶子基，4-芐基哌啶子基，4-哌啶子基哌啶子基等等。
當(dāng)R2代表式(IV)時(shí)，例如是4-噻嗪基，哌嗪子基，N-甲基哌嗪子基，N-甲氧基羰基哌基，N-乙氧羰基哌嗪子基，N-(2-吡啶基)哌嗪子基，N-甲?；哙鹤踊琋-乙?；哙鹤踊琋-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基等等。
當(dāng)R2代表式(V)時(shí)，R6例如可以是與R5相同的取代基，也可以是含有這些取代基的四價(jià)的吡啶翁堿。
當(dāng)R2代表式(VI)時(shí)，亞烷基例如是R7代表的可以被氧原子阻斷的，如亞乙基，三亞甲基和-(CH2)q-O-(CH2)r-(其中q和r各代表2或3)；R8和R9代表的低級(jí)烷基例如是含有1至4個(gè)碳原子的烷基如甲基，乙基，丙基，丁基，等等；羥基-低級(jí)烷基例如是2-羥乙基；和當(dāng)R8和R9和與它們相聯(lián)的氮原子共同構(gòu)成哌啶子基，該哌啶子基可以被低級(jí)烷基取代，它們例如是哌啶子基和2-，3-或4-甲基哌啶子基。優(yōu)選的式(IV)例如是2-(二甲胺基)乙胺基，2-(甲胺基)乙胺基，2-(二乙胺基)乙胺基，2-(乙胺基)乙胺基，3-(二甲胺基)丙胺基，3-(二乙胺基)丙胺基，3-(二丁胺基)丙胺基，3-[二(2-羥乙基)氨基]-丙胺基，3-[2-(二甲胺基)乙氧基]丙胺基，2-哌啶子基乙胺基，2-(4-甲基哌啶子基)乙胺基，3-哌啶子基丙胺基，3-(2-甲基哌啶子基)丙胺基，3-(4-甲基哌啶子基)丙胺基，2-嗎啉代乙胺基，3-嗎啉代丙胺基等等。
在上式(VII)中，R10代表的低級(jí)烷基例如可以是含1至4個(gè)碳原子的烷基如甲基，乙基，丙基，丁基等；?；缡侵艴；缂柞；?，乙?；；?，丁酰基，戊?；?，棕櫚酰基，硬脂酰基，油?；鹊?，芳香?；缡潜郊柞；?，甲苯?；?，水楊?；?，肉桂?；?，萘甲?；?，鄰苯二甲?；鹊?，和其它；低級(jí)烷氧基羰基例如是含有1至4個(gè)碳原子的烷氧基的羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，丁氧羰基等。
在式(I)所示的化合物中，綜合考慮例如起始原料的可獲得性、經(jīng)濟(jì)、合成的難易等因素，優(yōu)選的化合物是R1為可被1至2個(gè)相同或不同的選自羥基和甲氧基的取代基取代的苯基，R2是式(II)，(III)或(IV)；在式(II)中，R3和R4相同并且為含1至3個(gè)碳原子的烷基；或R3為氫原子；R4為含5至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或羥基環(huán)烷基；更優(yōu)選的是二甲胺基，二乙胺基，環(huán)己胺基或4-羥基環(huán)己胺基；在式(III)中，是吡咯烷子基，3-羥基吡咯烷子基，哌啶子基或4-羥基哌啶子基，其中R5是氫原子或羥基；m是4或5；在式(IV)中，是N-甲基哌嗪子基，其中P是2；X是式(VII)；和R10是甲基；R11是氫原子，n是5至13的整數(shù)。
在上述式(I)所示的化合物中，最優(yōu)選的化合物是其中R1為苯基，R11為氫原子，n為5至13，R2為二甲胺基，4-羥基哌啶子基，N-甲基哌嗪子基或3-羥基吡咯烷子基。
在式(I)化合物中，存在4種立體異構(gòu)體D-蘇式異構(gòu)體(1R，2R)，L-蘇式異構(gòu)體(1R，2S)，D-蘇式異構(gòu)體(1S，2R)和L-赤式異構(gòu)體(1R，2S)，其中，赤式異構(gòu)體(D-、DL-、和L-異構(gòu)體)具有與天然酰基鞘氨醇相似的立體構(gòu)象，因此是優(yōu)選的，從這一點(diǎn)估計(jì)是由于它們能夠特異性地競(jìng)爭(zhēng)能夠與病毒結(jié)合的宿主細(xì)胞膜上的糖脂受體，它們顯示比蘇式異構(gòu)體更強(qiáng)的抗病毒傾向和低毒性。
在上述式(I)所示的化合物中，從生物學(xué)和藥理學(xué)作用來(lái)考慮，優(yōu)選化合物可以是下面提到的這些。即從抗病毒作用來(lái)考慮，優(yōu)選的是R1可以被1至2個(gè)羥基或甲氧基取代的苯基；R2是二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，哌啶子基，4-羥基哌啶子基或2-羥甲基哌啶子基；R11是氫原子或羥基；n是5到13的整數(shù)，并且是D-赤式異構(gòu)體(1S，2R)或L-赤式異構(gòu)體(1R，2S)，和更優(yōu)選地，它們是其中R1是苯基；R2是二乙胺基或4-羥基哌啶子基；R11是氫原子；n是7至13的整數(shù)，并且是D-赤式異構(gòu)體。
而且，作為能加速糖神經(jīng)鞘脂類的生物合成，和對(duì)上述神經(jīng)疾病有治療作用的化合物，優(yōu)選R1是可以被1至2個(gè)羥基或甲氧基取代的苯基；R2是4-羥基環(huán)己胺基，3-羥基吡咯烷子基，4-羥基哌啶子基，3，4-二羥基哌啶子基，3，4，5-三羥基哌啶子基，3-羥甲基-4，5-二羥基哌啶子基或N-甲基哌嗪子基；R11是氫原子或羥基；和n是5至13的整數(shù)，并且是L-蘇式異構(gòu)體(1S，2S)，D-赤式異構(gòu)體(1S，2R)或L-赤式異構(gòu)體(1R，2S)，和更優(yōu)選地，是R1為苯基；R2為4-羥基環(huán)己胺基，3-羥基吡咯烷子基，4-羥基哌啶子基或N-甲基哌嗪子基；R11是氫原子；n是5至13的整數(shù)，而且是L-蘇式(1S，2S)。
而且，作為抑制糖神經(jīng)鞘脂類的生物合成，和對(duì)上述癌癥有治療使用的化合物，優(yōu)選R1是可以被1至2個(gè)羥基或甲氧基取代的苯基；R2是環(huán)己胺基，吡咯烷子基或哌啶子基；R11是氫原子或羥基；n是5至13的整數(shù)，并且是D蘇式異構(gòu)體(1R，2R)，更優(yōu)選地，是R1是苯基；R2是環(huán)己胺基，吡咯烷子基或哌啶子基；R11是氫原子；n是7至13的整數(shù)，并且是D-蘇式異構(gòu)體(1R，2R)。
式(I)所示的化合物例如可以用J.Lipid.Res.，vol.28，565-571(1987)和J.Biochem.，vol.111，191-196(1992)中所述的方法合成。

其中HO(CH2O)nH代表多聚甲醛。
所得的4種異構(gòu)體的混合物可以用氯仿/乙醚分步結(jié)晶進(jìn)行分離分別得到DL-蘇式異構(gòu)體和DL-赤式異構(gòu)體。
而且，式(I)所示的化合物可以用手性化合物為起始原料通過(guò)下列所示的反應(yīng)合成相對(duì)于與2-酰胺基丙醇骨架上與羥基和氨基相連的各個(gè)光學(xué)活性的碳原子的所需立體構(gòu)象的化合物。


其中*代表不對(duì)稱碳原子；R12是胺基保護(hù)基，所述的例如為芐氧羰基，叔丁氧羰基，苯磺酰基，芴基甲氧羰基等等；Ms代表甲磺?；?br> 作為上述式(I)所示化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，所述的無(wú)機(jī)酸鹽例如是鹽酸，磷酸，硫酸，硝酸，甲酸等等；有機(jī)酸例如乙酸，檸檬酸，乳酸，蘋果酸，草酸，馬來(lái)酸，富馬酸，琥珀酸，三氟乙酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸等等。制劑含有式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的本發(fā)明抗病毒劑可用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物包括人類的各種病毒感染疾病，例如下列病毒流感病毒(Influenza Virus(以下簡(jiǎn)寫為“V”))，RS病毒(Respiratory syncytial V.)，副流感病毒(Parainfluenza V.)，鼻病毒(Rhinovirus)，柯薩奇病毒(Coxsackie V.)，人腸道孤病毒(Echo V.)，腺病毒(Adeno virus)，單純性水痘病毒(單純性皰疹病毒)，帶狀皰疹病毒(Herpes Zosfer V.)，巨細(xì)胞病毒(Cytomega lovirus)，非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒(Epstein-Barr V.)，皰疹病毒hominis(Herpesvirus hominis)，AIDS病毒(AIDs V.)，人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency V.)，肝炎B病毒(Hepotitis B V.)，肝炎C病毒(Hepatitis C V.)，
Lassa病毒(Lassa V.)，Marburg熱病毒(Marburg V.)，韓國(guó)出血熱病毒(Hanttan V.)，流行性腮腺炎病毒(Mumps V.)，仙臺(tái)病毒(Sendai V.)，狂犬病病毒(Lyssavirus，rabies V.)，輪狀病毒(Rotavirus)，呼吸道腸道病毒(Reovirus)，人T細(xì)胞白血病病毒(Human T cell leukemia V.)等。
通過(guò)給患有由于外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)引起的神經(jīng)疾病的哺乳動(dòng)物包括人服用有效量的式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述動(dòng)物可得到治療。作為典型的疾病，可以提到的是多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，這些疾病可以通過(guò)產(chǎn)生神經(jīng)纖維而治療，例如中風(fēng)，大腦梗塞，腦出血，腦損傷，記憶障礙，老年癡呆，阿爾茨海默疾病，帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙等；和各種外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如體液不良引起的多神經(jīng)病，機(jī)械神經(jīng)病，毒物神經(jīng)病等。
作為2-酰胺基丙醇化合物的PDMP可通過(guò)血-腦屏障(J.Lipid Res.Vol.32，713-722(1991))而對(duì)大腦神經(jīng)疾病有效，可用作注射劑或口服藥。特別地，估計(jì)脂質(zhì)體制劑具有很細(xì)的粒度如脂質(zhì)超細(xì)顆粒(納球)等，或所制備的含2-酰胺基丙醇化合物的脂質(zhì)乳劑能夠以10倍于生理鹽水的速度通過(guò)血-腦屏障，因此本發(fā)明的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可有效地用于治療大腦神經(jīng)疾病。
本發(fā)明的藥物組合物可用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物包括人的各種病毒感染疾病同樣也可用作治療神經(jīng)元疾病和抗腫瘤藥物。用上述式(I)所示的化合物或其鹽和載體、賦形劑和其它添加劑制得的藥物制劑可以口服或非腸道給藥。
作為口服制劑，可以提到的固體制劑如粉劑、顆粒劑，膠囊，片劑等；液體制劑如糖漿劑，酏劑，乳劑等。粉劑例如可加入賦形劑如乳糖，淀粉，晶體纖維素，乳酸鈣，磷酸氫鈣，硅鋁酸鎂，硅酸酐等。顆粒劑也可加入上述賦形劑，如果需要，例如粘合劑如蔗糖，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮等，或崩解劑如羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣等，并用濕法或干法將混合物?；?。片劑的制備可以將上述粉劑或顆粒劑加或不加潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，滑石等壓片即可。而且上述片劑或顆粒劑可以制成腸內(nèi)或長(zhǎng)效制劑，通過(guò)用腸內(nèi)堿如羥丙甲基纖維鄰苯二甲酸酯，甲基異丁酸共聚物等包衣，或用乙基纖維素，巴西棕櫚蠟，硬化油等包衣而成。硬膠囊可以用上述粉末或顆粒填充于硬膠囊中制得。而且，軟膠囊可以通過(guò)將上式化合物溶解在甘油、聚乙二醇、芝麻油、橄欖油等中然后用明膠包衣制得。糖漿劑可以通過(guò)將增甜劑如蔗糖，山梨醇，甘油等和上式化合物或其鹽溶解在水中制成。除增甜劑和水之外，精油，乙醇等也可加入制成酏劑，或阿拉伯膠，黃蓍膠，多乙氧基醚，羧甲基纖維素鈉等也可加入其中制成乳劑和懸浮劑。而且，如果需要矯味劑，色素，防腐劑等也可加入液體制劑中。
作為非腸道制劑，可以提到的是注射液，直腸內(nèi)給藥劑，陰道栓，透皮制劑，吸入劑，氣霧劑，眼內(nèi)給藥劑等。注射液可以通過(guò)將PH一調(diào)節(jié)劑如鹽酸，氫氧化鈉，乳酸，，乳酸鈉，磷酸一氫鈉，磷酸二氫鈉等；等滲劑如氯化鈉，葡萄糖等；和注射用蒸餾水加入上式化合物或其鹽中，通過(guò)過(guò)濾消毒然后將混合物裝入安瓶中制得。而且，在使用時(shí)將其用甘露醇，糊精，環(huán)糊精，明膠等溶解，并在真空下冷凍干燥而制得。并且，注射用乳液可以通過(guò)加入乳化劑如卵磷脂，多乙氧基醚，聚氧乙烯硬化蓖麻油等于上式化合物或其鹽中然后將混合物在水中乳化。
而且，作為注射劑，可以提到的是具有改進(jìn)溶解性和到達(dá)靶組織的轉(zhuǎn)移速度的脂質(zhì)體制劑。特別地，納球-脂質(zhì)體(脂質(zhì)超細(xì)顆粒)不僅能夠不進(jìn)入網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)而具有較高的血藥濃度和能顯示藥理作用的較低的最低有效劑量，而且能容易地通過(guò)血-腦屏障，因此適于治療大腦神經(jīng)元疾病。脂質(zhì)體制劑可以根據(jù)已知的脂質(zhì)體制備方法制備(C.G.Knight，LiposomeFrom Physical Structureto Therapeutic Applications，PP.51-82，Elsevier，Amsterdam(1981)；Proc.Natl.Acad.Sci.，V.S.A.，Vol.75.4194(1978)。
作為形成脂質(zhì)體膜的兩親物質(zhì)，可以用磷脂如天然磷脂(蛋黃卵磷脂，大豆卵磷脂，神經(jīng)鞘磷脂，磷脂酰絲氨酸，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，二磷脂酰甘油，磷脂酰乙醇氨，心磷脂等)，合成磷脂(二硬脂酰卵磷脂，二棕櫚酰卵磷脂，二棕櫚酰磷脂酰乙醇氨等)和其它。而且為了改進(jìn)藥物的膜穩(wěn)定性，流動(dòng)性和膜滲透性，可以用已知的各種添加劑如膽甾醇(膽甾醇，麥角甾醇，植物甾醇，谷甾醇，豆甾醇等)，已知的將負(fù)電荷傳遞給脂質(zhì)體的物質(zhì)(磷脂酸，磷酸二鯨蠟酯等)。已知的傳遞正電荷的物質(zhì)(硬脂酰胺，乙酸硬脂酰胺等)，抗氧化劑(維生素E等)，油性物質(zhì)(大豆油，棉子油，芝麻油，鱈魚肝油等)和其它。
脂質(zhì)體制劑還可以通過(guò)如下方法制備。將上述兩親物質(zhì)和添加劑，和本發(fā)明化合物溶解在有機(jī)溶劑(氯仿，二氯甲烷，乙醇，甲醇，己烷等單獨(dú)使用或其混合溶劑)分別溶解，再將兩種溶液混合，在容器中如燒瓶中，在惰性氣體(氮?dú)?，氬氣?存在下在容器壁上裝有薄膜而除去有機(jī)溶劑。然后，將該薄膜加入適當(dāng)?shù)乃越橘|(zhì)中(生理鹽水，緩沖液，磷酸緩沖的生理鹽水等)，將混合物在攪拌器中攪拌。為了得到具有細(xì)顆粒粒度的脂質(zhì)體，將混合物用超聲乳化器，加壓型乳化器，F(xiàn)rench加壓細(xì)胞粉磨機(jī)等進(jìn)一步分散。如上所述，脂質(zhì)體制劑可通過(guò)用膜過(guò)濾器處理脂質(zhì)體制劑所需的含兩親物質(zhì)的液體和分散在水性介質(zhì)中的本發(fā)明物質(zhì)而制得納球脂質(zhì)體(脂質(zhì)納球；粒度為25至50nm的顆粒)，其中顆粒粒度的分布是可控的。而且，脂質(zhì)體可以分步處理如超濾，離心，膠體過(guò)濾等而除去未載帶上的藥物。
而且，制備含有本發(fā)明化合物的脂質(zhì)體，其膜上，除了加入上述兩親物質(zhì)和添加劑之外，還可通過(guò)加入β-辛基葡萄糖，L-酪氨酸-7-酰胺基-4-甲基香豆素，苯胺基甘露糖苷或硫腦苷脂得到葡萄糖殘余物，酪氨酸殘余物，甘露糖殘余物或硫腦苷脂作為膜形成物質(zhì)，這樣得到的脂質(zhì)體易于通過(guò)血-腦屏障(該方法參見特開平4-69332)。
直腸給藥制劑可以通過(guò)將栓劑用基劑如可可脂酸單-，二-或三甘油酯，聚乙烯二醇等加入上述式(I)所示的化合物或其鹽中，然后將混合物加熱融解，傾入模型中并冷卻，或?qū)⑹?I)所示的化合物或其鹽溶解在聚乙烯二醇，大豆油等中，然后將混合物用明膠包衣。透皮制劑可以通過(guò)將白凡士林，蜂蠟，液體石蠟，聚乙烯二醇加入式(I)所示的化合物或其鹽中，如果需要，將混合物加熱，將其捏和而成。創(chuàng)膏劑可以通過(guò)將式(I)所示的化合物或其鹽與粘合劑如松香，丙烯酸烷基酯聚合物等捏和并將混合物分散在未織過(guò)的纖維上制得。吸入劑可以通過(guò)，例如將上式(I)所示的化合物或其鹽溶解或分散在推進(jìn)劑如藥學(xué)上可接受的惰性氣體等中，然后將混合物填入加壓容器中而制得。給藥方法含有本發(fā)明中上式(I)中所示的化合物或其鹽為活性成分的藥物的服用方法沒有特別限制，但當(dāng)其被用作抗病毒劑時(shí)，優(yōu)選注射劑如肌肉注射劑，靜脈注射劑，皮下注射劑等，吸入劑，鼻內(nèi)給藥，口服給藥或外用，當(dāng)其被用于治療由中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)引起的神經(jīng)疾病時(shí)，則優(yōu)選肌肉注射，靜脈注射，皮下注射或會(huì)陰內(nèi)注射劑。特別是當(dāng)其被用于治療腦部神經(jīng)疾病時(shí)，優(yōu)選脂質(zhì)體制劑或脂質(zhì)乳液制劑的注射方法。劑量適宜的劑量取決于患者所要治療的疾病，年齡，健康狀況，體重等，但通常為0.25至200mg/g，優(yōu)選0.5至100mg/kg，每天一次給藥或分次給藥。毒性本發(fā)明的上式(I)化合物或其鹽在其作為藥物時(shí)的生物學(xué)活性劑量研究中幾乎不顯示毒性。
特別地，10μm的DL-赤式-2-癸酰胺基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇完全可以抑制感染在MDCK細(xì)胞上的流感病毒的生長(zhǎng)，但在此濃度下未觀察到細(xì)胞毒性。工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明，具有含氮取代基的新的2-酰胺基丙醇化合物，可用作抗病毒劑和神經(jīng)疾病治療劑(對(duì)各種由中樞神經(jīng)系或外周神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)引起的疾病有比PDMP更強(qiáng)的活性)。而且，本發(fā)明化合物，特別是D-蘇式異構(gòu)體能特異性地抑制糖脂的生物合成，因此可抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，期望能用作抗癌藥。
實(shí)施例下面所示為本發(fā)明實(shí)施例，但本發(fā)明并不限于此。實(shí)施例1 2-癸酰胺基-1-苯基-3-哌啶子基-1-丙醇的制備a)將多聚甲醛(168.0mg，5.54mmol)和哌啶(947.4μl，9.58mmol)加入含N-癸?；?2-胺基乙酰苯(2.0g，6.91mmol)的95％乙醇溶液(10ml)中，將混合物回流過(guò)夜。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物溶解在75％的乙醇(10ml)中，水浴冷卻，在此溶液中滴加含硼氫化鈉(960mg，25.4mmol)的75％乙醇溶液(10ml)。反應(yīng)完成后，用1N-鹽酸將反應(yīng)混合物的PH調(diào)至4，并用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并過(guò)濾，再將溶劑蒸發(fā)除去。在殘余物中加入氯仿制成25％(W/V)溶液，再加入乙醚使溶液中氯仿∶乙醚為1∶3。然后將混合物在4℃攪拌過(guò)夜。過(guò)濾收集晶體沉淀(DL-蘇式異構(gòu)體，180.5mg)。TLC Rf 0.36(CHCl3MeOHAcOH＝9∶1∶1)1H-NMR(CDCl3)7.37-7.23(5H，m，芳香的)，5.88(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，4.96(1H，d，J＝3.6Hz，H-1)，4.30(1H，m，H-2)，2.64-2.45(6H，m，CH2N(CH2)2)，2.09(2H，m，COCH2)，1.63(4H，m，H-3′，H-5′)，1.55-1.45(4H，m，COCH2CH2，H-4′)，1.24(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)MS(FAB)389(M+H)+b)將乙醚繼續(xù)加入a)中所剩濾液中使氯仿∶乙醚為1∶5，按相同操作得到第二結(jié)晶(DL-赤式異構(gòu)體，154.5mg)。TLC Rf0.44(CHCl3∶MeOH∶ACOH＝9∶1∶1)1H-NMR(CDCl3)7.37-7.22(5H，m，芳香的)，5.93(1H，d，J＝6.6Hz，NH)，4.78(1H，d，J＝5.3Hz，H-1)，4.22(1H，m，H-2)，2.62-2.45(6H，m，CH2N(CH2)2)，2.10(2H，m，COCH2)，1.58(4H，m，H-3′，H-5′)，1.51-1.44(4H，m，COCH2CH2，H-4′)，1.23(12H，brs，(CH2)6CH3)，O.88(3H，t，CH3)MS(FAB)389(M+H)+實(shí)施例2 2-癸酰胺基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇的制備將多聚甲醛(168.0mg，5.54mmol)和4-羥基哌啶(969.0mg，9.58mmol)加入含N-癸酰基-2-氨基乙酰苯(2.0g，6.91mmol)的95％乙醇(10ml)中，將混合物回流過(guò)夜。蒸發(fā)除去溶劑后，將殘余物在冰冷卻下溶解在75％的乙醇溶液(10ml)中，滴加含硼氫化鈉(960mg，25.4mmol)的75％的乙醇溶液(10m1)。反應(yīng)完全之后，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用1N鹽酸中和。用乙酸乙酯萃取該水溶液，有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥然后過(guò)濾，蒸發(fā)除去溶劑。將反應(yīng)殘余物用硅膠柱層析(CHCl3∶MeOH∶H2O＝9∶1∶0.1)純化，得到含4種異構(gòu)體的混合物。將85mg用硅膠柱層析純化的產(chǎn)物用制備薄層層析(TLC)(Merck Art 5744 20mm×20mm，4塊板，CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)進(jìn)一步分離，得到白色固體(6.5mg DL-赤式異構(gòu)體和13.9mg DL-蘇式異構(gòu)體)。[DL-赤式異構(gòu)體]TLC Rf∶0.24(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)1H-NMR(CDCl3)7.36-7.26(5H，m，芳香的)，6.29(1H，d，J＝4.3Hz，NH)，4.83(1H，d，J＝5.0Hz，H-1)，4.25(1H，m，H-2)，3.76(1H，m，H-4′)，2.90-2.78(2H，br，H-2A)，2.70-2.56(2H，m，H-3)，2.38-2.35(2H，br，H-2′B)，2.01-1.91(2H，br，H-3′A)，2.16-2.10(2H，m，COCH2)，1.67-1.57(4H，m，H-3′B，COCH2CH2)，1.24(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)MS(FAB)405(M+H)+[DL-蘇式異構(gòu)體]TLC Rf0.20(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)1H-NMR(CDCl3)7.37-7.23(5H，m，芳香的)，6.77(1H，d，J＝7.6Hz，NH)，4.95(1H，d，J＝3.6Hz，H-1)，4.41(1H，m，H-2)，3.78(1H，m，H-4′)，3.06-3.03(2H，br，H-2′A)，2.86(2H，m，H-3)，2.80-2.70(2H，br，H-2′B)，2.10-2.00(4H，m，H-3′A，COCH2)，1.76(2H，m，H-3′B)，1.45(2H，m，COCH2CH2)，1.24(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)MS(FAB)405(M+H)+實(shí)施例3 2-癸酰胺基-3-二乙胺基-1-苯基-1-丙醇的合成按照實(shí)施例2的方法，用二乙胺(991μl，9.60mmol)代替4-羥基哌啶，用同樣的方法合成。將反應(yīng)殘余物用硅膠柱層析(CHCl3∶MeOH＝20∶1)純化得到4種立體異構(gòu)體的混合物(2800mg)。將50mg用硅膠柱層析純化的產(chǎn)物用制備TLC(Merck Art 5744，20mm×20mm，2塊板)；CHCl3∶MeOH∶ACOH＝95∶5∶10進(jìn)一步分離，得到無(wú)色油狀物(4.6mg DL-赤式異構(gòu)體和7.0mg DL-蘇式異構(gòu)體)。[DL-蘇式異構(gòu)體]TLCRf0.59(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)，Rf0.32(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝95∶5∶10)1H-NMR(CDCl3)7.38-7.23(5H，m，芳香的)，5.87(1H，d，J＝4.0Hz，NH)，4.75(1H，d，J＝6.3Hz，H-1)，4.17(1H，m，H-2)，2.97-2.50(6H，m，CH2N(CH2)2)，2.04(2H，m，COCH2)，1.45(2H，COCH2CH2)，1.24(12H，brs，(CH2)6CH3)，1.05(6H，brt，N(CH2CH3)2，0.88(3H，t，(CH2)6CH3)MS(FAB)377(M+H)+[DL-蘇式異構(gòu)體]TLC Rf 0.53(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)，Rf0.27(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝95∶5∶10)1H-NMR(CDCl3)7.35-7.22(5H，m，芳香的)，6.15(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，5.01(1H，d，J＝3.3Hz，′H-1)，4.21(1H，m，H-2)，2.83-2.55(6H，m，CH2N(CH2)2)，2.07(2H，m，COCH2)1.47(2H，COCH2CH2)，1.23(12H，brs，(CH2)6CH3)，1.09(6H，brt，N(CH2CH3)2，0.88(3H，t，(CH2)6CH3)MS(FAB)377(M+H)+實(shí)施例4 2-癸酰胺基-3-(2-羥甲基)-哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇的制備按照實(shí)施例2的方法，用2-(羥甲基)一哌啶(1.1g，9.58mmol)代替4-羥基哌啶按同樣的方法完成合成。將反應(yīng)殘余物用硅膠柱層析(CHCl3∶MeOH∶H2O＝9∶1∶0.05)純化得到8種立體異構(gòu)體的混合物(898.4mg)。將72mg硅膠柱層析純化的產(chǎn)物用制備TLC(Merck Atr 5744，20mm×20mm，2塊板)；CHCl3∶MeOH∶AcOH＝95∶5∶10)進(jìn)一步分離，得到無(wú)色油狀物(7.5mg)。TLC Rf 0.46(CHCl3MeOH∶ACOH＝9∶1∶1)1H-NMR(CDCl3)7.45-7.24(5H，m，芳香的)，7.93(1H，d，J＝7.9Hz，NH)，5.05(1H，d，J＝4.6Hz，H-1)，4.36(1H，m，H-2)，3.85-3.63(2H，m，CH2OH)，3.29-3.19(4H，m，H-3，H-6′)，2.78(1H，m，H-2′)，2.17(2H，m，COCH2)，1.62-1.51(8H，m，H-3′，H-4′，H-5′，COCH2CH2)，1.23(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)MS(FAB)419(M+H)+實(shí)施例5 2-癸酰胺基-3-(3-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇的制備按照實(shí)施例2的方法，用3-羥基哌啶(969mg，9.58mmol)代替4-羥基哌啶按同樣方法完成合成。將反應(yīng)殘余物用硅膠柱層析(CHCl3∶MeOH∶H2O＝9∶1∶0.05然后CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)純化得到立體異構(gòu)體的混合物(296.4mg)。TLC Rf 0.27(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)，0.32(CHCl3MeOH∶1M-NH3＝9∶1∶0.1)1H-NMR(CDCl3)7.37-7.23(5H，m，芳香的)，6.44-6.32(1H，m，NH)，4.98-4.89(1H，m，H-1)，4.39-4.31(1H，m，H-2)，3.91(1H，m，H-3′)，2.86-2.55(6H，m，CH2N(CH2)2)，2.19-1.91(4H，m，H4′A，H-5′B，COCH2)，1.75-1.42(4H，m，H-4′B，H-5′B，COCH2CH2)，1.25(12H，brs，(CH2)XCH3)，0.88(3H，t，CH3)MS(FAB)405(M+H)+實(shí)施例6 2-癸酰胺基-1-苯基-3-硫代嗎啉代基-1-丙醇的合成按照實(shí)施例2的方法，用硫代嗎啉(987mg，9.58mmol)代替4-羥基哌啶按同樣方法完成合成。將反應(yīng)殘余物用硅膠柱層析(CHCl3∶MeOH∶H2O＝9∶1∶0.05)純化得到4種立體異構(gòu)體的混合物(903mg)。將60mg硅膠柱層析純化的產(chǎn)物用制備TLC(Merck Art 5744，20mm×20mm，2塊板)；CHCL3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)進(jìn)一步分離得到無(wú)色油狀物(4.0mgDL-赤式異構(gòu)體和2.5mgDL-蘇式異構(gòu)體)。[DL-赤式異構(gòu)體]TLC Rf 0.62(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)1H-NMR(CDCl3)7.36-7.27(5H，m，芳香的)，6.80(1H，d，J＝6.9Hz，NH)，4.89(1H，d，J＝4.0Hz，H-1)，4.33(1H，m，H-2)，2.94-2.56(10H，m，CH2N(CH2)2，S(CH2)2)，2.14(2H，m，COCH2)，1.54(2H，m，COCH2CH2)，1.25(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)MS(FAB)407(M+H)+[DL-蘇式異構(gòu)體]TLC Rf 0.55(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝9∶1∶1)1H-NMR(CDCl3)7.33-7.17(5H，m，芳香的)，5.77(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，4.87(1H，d，J＝3.6Hz，H-1)，4.19(1H，m，H-2)，2.78-2.37(10H，m，CH2N(CH2)2，S(CH2)2)，2.03(2H，m，COCH2)，1-43(2H，m，COCH2CH2)，1.17(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.81(3H，t，CH3)MS(FAB)407(M+H)+實(shí)施例7 2-癸酰胺基-3-(N-甲?；哙鹤踊?-1-苯基-1-丙醇的合成按照實(shí)施例2的方法，用N-甲?；哙?1.22g，10.7mmol)代替4-羥基哌啶按同樣的方法完成合成得到標(biāo)題物(144.7mg按(DL-赤式異構(gòu)體DL-蘇式異構(gòu)體)為1∶1的對(duì)映異構(gòu)體的混合物)，為無(wú)色油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.98(1H，d，HCO)，7.37-7.25(5H，m，aro-matic)，5.90(0.5H，d，J＝7.9Hz，NH(a DL-赤式異構(gòu)體))，5.87(0.5H，d，J＝9.6Hz，NH(DL-蘇式異構(gòu)體))，4.96(0.5H，d，J＝3.3Hz H-1(a DL-threo isomer))，4.86(0.5H，d，J＝4.3Hz，H-1(DL-赤式異構(gòu)體))，4.27(1H，m，H-2)，3.56-3.51(2H，m，H-3′A，H-5′A)，3.39-3.32(2H，m，H-3′B，H-5′B)，2.63-2.42(6H，m，CH2N(CH2)2)，2.15-2.07(2H，m，CO-CH2)，1.53-1.50(2H，m，CO-CH2-CH2)，1.25(12H，brs，(CH2)6-CH3)，0.88(3H，t，CH3)實(shí)施例8(1S，2S)-2-癸酰胺基-3-(N-甲基哌嗪子基)-1-苯基-1-丙醇的合成將(1S，2S)-2-芐氧羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯(1.81g，4.78mmol)溶解在乙醇中，將N-甲基哌嗪(1.92g，19.2mmol)加入其中，將混合物在40℃攪拌3天。反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)除去溶劑，在殘余物中加入飽和碳酸氫鈉溶液，將混合物用氯仿萃取，有機(jī)層用硫酸鈉干燥然后過(guò)濾，蒸發(fā)除去溶劑。然后，將萃取物溶解在甲醇中，在其中加入10％鈀-炭，劇烈攪拌下通入氫氣。反應(yīng)完全后，過(guò)濾除去鈀-炭，減壓下蒸發(fā)除去溶劑。然后，將甲醇加入反應(yīng)殘余物中，置于冰浴中，在三乙胺存在下在其中加入癸酰氯。反應(yīng)完全后，減壓蒸發(fā)除去溶劑，在其中加入飽和碳酸氫鈉溶液，將混合物用氯仿萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥然后過(guò)濾，蒸發(fā)除去溶劑。然后，將萃取物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇＝9∶1)純化得到標(biāo)題物(10.0mg)，為無(wú)色油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.37-7.25(5H，m，芳香的)，5.91(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，4.95(1H，d，J＝3.4Hz，H-1)，4.29(1H，m，H-2)，2.78-2.36(10H，m，H-3，H-2′，H-3′，H-4′，H-5′)，2.32(3H，t，N-CH3)，2.30-2.27(1H，m，COCH2(A))，2.11-2.08(1H，m，COCH2(B))，1.63-1.60(1H，m，CO-CH2-CH2(A))，1.53-1.48(1H，m，CO-CH2-CH2(B))，1.25(12H，brs，(CH2)6-CH3)，0.88(3H，t，CH3)實(shí)施例9(1S，2S)-2-癸酰胺基-3-((2S)-2-羥甲基吡咯烷子基)-1-苯基-1-丙醇的制備按照實(shí)施例8的方法，用(2S)-2-羥甲基吡咯烷代替N-甲基哌嗪按相同方法完成合成得到標(biāo)題物(89.6mg)為無(wú)色油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.35-7.23(5H，m，芳香的)，6.13(1H，d，J＝6.3Hz，NH)，4.99(1H，d，J＝3.4Hz，H-1)，4.14(1H，m，H-2)，3.71-3.67(1H，m，H-6′A)，3.57-3.53(1H，m，H-6′B)，3.29-3.24(1H，m，H-5′A)，3.14-3.09(1H，m，H-3A)，2.83-2.78(1H，m，H-3B)，2.76(1H，m，H-2′)，2.38-2.32(1H，m，H-5′B)，2.14-2.03(2H，m，COCH2)，1.92-1.83(1H，m，H-3′A)，1.80-1.73(2H，m，H-4′)，1.70-1.62，(1H，m，H-3′B)，1.50-1.43(2H，m，COCH2CH2)，1.22(12H，brs，(CH2)6CH3)，0.88(3H，t，CH3)實(shí)施例10(1S，2S)-2-癸酰胺基-3-(3-羥基吡咯烷子基)-1-苯基-1-丙醇的合成按照實(shí)施例8的方法，用3-羥基吡咯烷代替N-甲基哌嗪按相同方法完成合成，得到標(biāo)題物(為1∶1的對(duì)映異構(gòu)體的混合物，88.3mg)為無(wú)色油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.36-7.24(5H，m，芳香的)，5.91(0.5H，d，J＝7.3Hz，NH)，5.88(0.5H，d，J＝7.3Hz，NH)，5.0(1H，H-1)，4.40(1H，m，H-3′)，4.23(1H，m，H-2)，3.06-3.01(1H，m，H-5′A)，3.00-2.70(3H，m，H-3，H-2′A)，2.67-2.63(1H，m，H-2′B)，2.54-2.45(1H，m，H-5′B)，2.21-2.12(1H，m，H-4′A)，2.11-2.00(2H，m，COCH2)，1.79-1.74(1H，m，H-4′B)，1.50-1.44(2H，m，COCH2CH2)，1.22(12H，brs，(CH2)6-CH3)，0.88(3H，t，CH3)實(shí)施例11(1S，2S)-2-癸酰胺基-3-吡咯烷子基-1-苯基-1-丙醇的制備按照實(shí)施例8的方法，用吡咯烷代替N-甲基哌嗪按同樣方法完成合成得到標(biāo)題物(92.2mg)為無(wú)色油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.36-7.23(5H，m，芳香的)，5.91(1H，d，J＝7.8Hz，NH)，5.05(1H，d，J＝3.4Hz，H-1)，4.26(1H，m，H-2)，2.86(2H，d，J＝5.4Hz，H-3)，2.70(4H，m，H-2′，H-5′)，2.07(2H，m，COCH2)，1.81(4H，m，H-3′，H-4′)，1.47(2H，m，CO-CH2-CH2)，1.3-1.1(12H，m，(CH2)6-CH3)，0.88(3H，t，CH3)實(shí)施例12(1S，2S)-2-癸酰胺基-3-(3-羥甲基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇的制備按照實(shí)施例8的方法，用3-羥甲基哌啶代替N-甲基哌嗪按同樣方法完成合成得到標(biāo)題物(1∶1的對(duì)映異構(gòu)體混合物，246.5mg)為無(wú)色油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.36-7.24(5H，m，芳香的)，5.96(0.5H，d，J＝7.8Hz，NH)，5.94(0.5H，d，J＝7.8Hz，NH)，4.96(0.5H，d，J＝3.4Hz，H-1)，4.94(0.5H，d，J＝3.4Hz，H-1)，4.33-4.26(1H，m，H-2)，3.59-3.51(1H，m)，3.50-3.42(1H，m)，3.00-2.83(2H，m)，2.59(1H，dd，H-3A)，2.48(1H，dd，H-3B)，2.3-2.0(2H，m)，2.07(2H，m，COCH2)，1.9-1.5(4H，m)，1.48(2H，m，COCH2-CH2)，1.4-1.1(12H，m，(CH2)6-CH3)，1.10-1.00(1H，m)，0.88(3H，t，CH3)實(shí)施例13(1S，2S)-3-環(huán)己胺基-2-癸酰胺基-1-苯基-1-丙醇的合成按照實(shí)施例8的方法，用環(huán)己胺代替N-甲基哌嗪按相同方法完成合成，得到標(biāo)題物(40.6mg)，為無(wú)色油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.4-7.2(5H，m，芳香的，)，6.64(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，5.14(1H，d，J＝2.5Hz，H-1)，4.37(1H，m，H-2)，3.34(1H，dd，J＝4.9，12.7Hz，H-3A)，3.13(1H，dd，J＝5.4，16.3Hz，H-3B)，2.77(1H，m，(CH2)2CHNH)，2.2-2.0(4H，m)，1.76(2H，d，J＝12.7Hz)，1.63(1H，d，J＝10.7Hz)，1.5-1.0(19H，m)，0.88(3H，t，J＝6.8Hz，CH3)實(shí)施例14(1S，2S)-2-癸酰胺基-3-(4-羥基環(huán)己胺基)-1-苯基-1-丙醇的合成按照實(shí)施例8的方法，用4-羥基環(huán)己胺代替N-甲基哌嗪按同樣的方法完成合成，得到標(biāo)題物(12.0mg)，為無(wú)色油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.4-7.2(5H，m，芳香的)，6.36(1H，d，J＝6.8Hz，NH)，5.13(1H，d，J＝2.0Hz，H-1，4.31(1H，m，H-2)，3.61(1H，m，CH2CHOH)，3.34(1H，dd，J＝4.4，12.7Hz，H-3A)，3.06(1H，dd，J＝4.9，12.7Hz，H-3B)，2.73(1H，m，CH2CHNH)，2.2-1.9(6H，m)，1.5-1.0(18H，m)，0.88(3H，t，J＝6.8Hz，CH3)實(shí)施例15(1S，2S)-2-癸酰胺基-3-(2-(N-嗎啉代)乙胺基-1-苯基-1-丙醇按照實(shí)施例8的方法，用2-(N-嗎啉代)乙胺代替N-甲基哌嗪按同樣方法完成合成得到標(biāo)題物(91.7mg)，為無(wú)色油狀物。1H-NMR(CDCl3)7.4-7.2(5H，m，芳香的)，6.02(1H，d，J＝7.3Hz，NH)，4.64(1H，d，J＝2.4，H-1)，4.28(1H，m，H-2)，3.80(1H，dd，J＝9.8，14.2Hz)，3.68(4H，t，J＝4.4Hz，CH2OCH2)，3.50(2H，m)，3.30(1H，dd，J＝5.9，14.2Hz)，2.7-2.5(2H，m)，2.48(4H，t，J＝4.4Hz，CH2NCH2)，2.4-2.3(2H，m)，2.00(2H，m，COCH2)，1.65(2H，m)，1.5-1.0(14H，m，(CH2)7CH3)，0.88(3H，t， J＝6.8Hz，CH3)實(shí)施例16(1R，2S)-2-癸酰胺基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇的合成按照實(shí)施例8的方法，用(1R，2S)-2-芐氧羰基胺基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯代替(1S，2S)-2-芐氧羰基胺基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯和用4-羥基哌啶代替N-甲基哌嗪按同樣方法完成合成，得到標(biāo)題物(L-赤式異構(gòu)體204.2mg)，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)與實(shí)施例2中DL-赤式異構(gòu)體數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例17(1S，2R)-2-癸酰胺基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇的合成按照實(shí)施例16的方法，用(1S，2R)-2-芐基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯代替(1R，2S)-2-芐氧羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯按同樣方法完成合成，得到標(biāo)題物(D-赤式異構(gòu)體；160.5mg)，為無(wú)色油狀物。1H-NMR(CDCl3)與實(shí)施例2中DL-赤式異構(gòu)體數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例18(1R，2R)-2-癸酰胺基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇按照實(shí)施例16的方法，用(1R，2R)-2-芐氧羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯代替(1R，2S)-2-芐氧羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯按同樣方法完成合成，得到標(biāo)題物(D-蘇式異構(gòu)體，184.2mg)，為無(wú)色油狀物。1H-NMR(CDCl3)與實(shí)施例2中DL-蘇式異構(gòu)體數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例19(1R，2S)-2-癸酰胺基-3-二乙胺基-1-苯基-1-丙醇的合成按照實(shí)施例8的方法，用(1R，2S)-2-芐氧羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯代替(1S，2S)-2-芐氧羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯和用二乙胺代替N-甲基哌嗪按同樣的方法完成合成，得到標(biāo)題物(L-赤式異構(gòu)體)。1H-NMR(CDCl3)與實(shí)施例3中DL-赤式異構(gòu)體數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例20(1S，2R)-2-癸酰胺基-3-二乙胺基-1-苯基-1-丙醇的合成按照實(shí)施例8的方法，用(1S，2R)-2-芐氧羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯代替(1S，2S)-2-芐氧羰基氨基-1-苯基-1，3-丙二醇-3-甲磺酸酯和用二乙胺代替N-甲基哌嗪按相同方法完成合成，得到標(biāo)題物(D-赤式異構(gòu)體)。1H-NMR(CDCl3)與實(shí)施例3中DL-赤式異構(gòu)體數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例21(1R，2S)-2-己酰胺基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇的合成按照實(shí)施例16的方法，用己酰氯代替癸酰氯按同樣方法完成合成，得到標(biāo)題物(250.5mg)，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.36-7.26(5H，m，芳香的)，5.95(1H，d，J＝4.3Hz，NH)，4.80(1H，d，J＝5.0Hz，H-1)，4.22(1H，m，H-2)，3.72(1H，m，H-4′)，2.90-2.78(2H，br，H-2′A)，2.70-2.56(2H，m，H-3)，2.38-2.35(2H，br，H-2′B)，2.01-1.91(2H，br，H-3′A)，2.16-2.10(2H，m，COCH2)，1.67-1.57(4H，m，H-3′B，COCH2CH2)，1.24(4H，brs，(CH2)2CH3)，0.88(3H，t，CH3)實(shí)施例22(1R，2S)-2-辛酰胺基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇的合成按照實(shí)施例16的方法，用辛酰氯代替癸酰氯按同樣方法完成合成，得到標(biāo)題物(230.2mg)，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.36-7.26(5H，m，芳香的)，6.09(1H，d，J＝4.3Hz，NH)，4.80(1H，d，J＝5.0Hz，H-1)，4.21(1H，m，H-2)，3.70(1H，m，H-4′)，2.90-2.78(2H，br，H-2′A)，2.70-2.56(2H，m，H-3)，2.38-2.35(2H，br，H-2′B)，2.01-1.91(2H，br，H-3′A)，2.16-2.10(2H，m，COCH2)，1.67-1.57(4H，m，H-3′B，COCH2CH2)，1.24(8H，brs，(CH2)4CH3)，0.88(3H，t，CH3)實(shí)施例23(1R，2S)-2-十二烷酰胺基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇按照實(shí)施例16的方法，用十二烷酰氯代替癸酰氯按相同方法完成合成，得到標(biāo)題物(265.0mg)，為白色固體。1H-NMR(CDCl3)7.36-7.26(5H，m，芳香的)，5.97(1H，d，J＝4.3Hz，NH)，4.80(1H，d，J＝5.0Hz，H-1)，4.22(1H，m，H-2)，3.72(1H，m，H-4′)，2.90-2.78(2H，br，H-2′A)，2.70-2.56(2H，m，H-3)，2.38-2.35(2H，br，H-2′B)，2.01-1.91(2H，br，H-3′A)，2.16-2.10(2H，m，COCH2)，1.67-1.57(4H，m，H-3′B，COCH2CH2)，1.24(16H，brs，(CH2)8CH3)，0.88(3H，t，CH3)實(shí)施例24至26按照實(shí)施例21至23的方示，合成下列立體異構(gòu)體。產(chǎn)量如下所示。實(shí)施例24(1S，2R)-2-己酰胺基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇；產(chǎn)量245.0mg實(shí)施例25(1S，2R)-2-辛酰胺基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇；產(chǎn)量233.5mg實(shí)施例26(1S，2R)-2-十二烷酰胺基-3-(4-羥基哌啶子基)-1-苯基-1-丙醇；產(chǎn)量215.0mg實(shí)施例27將來(lái)源于犬腎的MDCK細(xì)胞在含10％胎牛血清的Eagle′s培養(yǎng)基中培養(yǎng)4天(7.5×104細(xì)胞/0.25ml)。將細(xì)胞用A/PR/8/34株流感病毒以0.002PFV/0.5ml感染。30分鐘后，將表1所示的本發(fā)明化合物(式(1)中，R1＝苯基，R11＝氫原子和n＝7)以10μm的濃度加入其中，將混合物在37℃進(jìn)一步培養(yǎng)3天。然后用MTT法(Pauwels et al，J.Virol.Methods，Vol.20.PP.309-321，(1988))測(cè)定細(xì)胞的存活率作為細(xì)胞病效力(CPE)的指標(biāo)。
而且，可以通過(guò)測(cè)定來(lái)源于MDCK細(xì)胞培養(yǎng)基上清液中的流感病毒的涎酸酶的活性來(lái)計(jì)算病毒生長(zhǎng)抑制率(％)(涎酸酶活性的降低率)，而上述細(xì)胞培養(yǎng)基是經(jīng)過(guò)以10μm濃度的本發(fā)明化合物處理過(guò)的。結(jié)果如表1所示。而且，所用本發(fā)明化合物的濃度從0.5至10μm并用與上述相同的方法測(cè)定抗病毒效力以確定與對(duì)照組相比50％病毒抑制率的細(xì)胞病效力的濃度，結(jié)果見表1。
而且，為了測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)MDCK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，將這些化合物以相同的濃度加入到未感染病毒的細(xì)胞中，用相同的方法培養(yǎng)后并用MTT法測(cè)定存活率，結(jié)果也示于表1中。表1 2-酰胺基丙醇化合物的抗病毒作用

從表1中可以清楚地看到，可以確定本發(fā)明化合物顯示了比比較實(shí)例(PDMP)更強(qiáng)的抗病毒活性，并且?guī)缀跷从^察到細(xì)胞毒性，因此可用作抗病毒劑。實(shí)施例28用與實(shí)施例27相同的方法，分別用實(shí)施例16，17，19和20中合成的本發(fā)明化合物的D-赤式異構(gòu)體和L-赤式異構(gòu)體，用A/PR/8/34株流感病毒，A/Guizhou/54/89株流感病毒和B/Zbaraki/2/85株流感病毒按相同方法測(cè)定病毒的生長(zhǎng)率(％)和細(xì)胞存活率(％)。
結(jié)果示于附圖1至3中。
在附圖中，O值是通過(guò)測(cè)定施加在病毒感染的細(xì)胞上的藥物的作用得到的，而此時(shí)以未加病毒的對(duì)照組的細(xì)胞存活率為100％，●值是通過(guò)測(cè)定施加在生長(zhǎng)中的流感病毒上的藥物作用而得到的，而此時(shí)未加藥的對(duì)照組的病毒量為100％，藥物作用是通過(guò)測(cè)定來(lái)源于病毒的涎酸酶的活性而確定的。
從附圖1至3中可以清楚地看到，可以確定本發(fā)明化合物能抑制流感病毒的生長(zhǎng)并進(jìn)一步提高傳染了病毒的MDCK細(xì)胞的存活率。實(shí)施例29將來(lái)源于神經(jīng)外胚層的B16黑素瘤細(xì)胞以2×105細(xì)胞/孔的數(shù)量置于一個(gè)12孔培養(yǎng)板上在含10％胎牛血清的Dulbecco改良型Eagle培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時(shí)。之后，將培養(yǎng)基換成含表2中所示的2-酰胺基丙醇化合物的相同培養(yǎng)基，加入14C-半乳糖。24小時(shí)后，除去培養(yǎng)基，將細(xì)胞用1ml含0.02％EDTA的磷酸緩沖液洗滌，再加入ml0.25％的胰蛋白酶，將混合物于37℃保持5分鐘。在細(xì)胞中再加入相同的培養(yǎng)基，并用磷酸緩沖液洗滌，然后得到細(xì)胞團(tuán)。將4ml甲醇和氯仿依次加入細(xì)胞團(tuán)中以萃取所有的GSL，接著蒸發(fā)至干。然后，將這些GSL懸浮在1ml水中，將懸浮液在水中透析2天完全除去低分子14C-半乳糖等。用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定這樣得到的GSL部分的放射性。結(jié)果列于表2中。對(duì)照組的結(jié)果是用等量的不含本發(fā)明化合物的培養(yǎng)基用相同的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)得到的。
表2 2-酰胺基丙醇化合物對(duì)糖脂質(zhì)生物合成的加速作用

從表2中可以清楚地看到，化合物1的D-赤式異構(gòu)體和化合物1，2，3和4的L-蘇式異構(gòu)體能明顯地加速包括神經(jīng)節(jié)苷脂的糖脂質(zhì)的生物合成，有改進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能的可能性。因此，可以說(shuō)本發(fā)明化合物可以有效地治療和預(yù)防神經(jīng)疾病。
權(quán)利要求
1.式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
(其中R1代表可被1至3個(gè)相同或不同的選自烷基，烷氧基，羥基，羥烷基和硝基的取代基取代的苯基，R2代表下列式(II)，(III)，(IV)，(V)或(VI)，
(其中R3和R4相同或不同并且各自代表氫原子，含有1至6個(gè)碳原子的烷基，鏈烯基，羥烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，環(huán)烷基，羥基環(huán)烷基，芳烷基或可被烷基取代的哌嗪子基，R5代表1或2個(gè)以上相同或不同的選自氫原子，羥基，低級(jí)烷基，烷氧基，羥烷基，羧基，烷氧羰基，芳烷基哌啶子基，酸基，氨基，氨基烷基的取代基，R6代表氫原子或1或2個(gè)以上相同或不同與R5相同的取代基，R7代表由氧原子阻斷的亞烷基，R8和R9相同或不同并且各自代表氫原子，低級(jí)烷基或羥基低級(jí)烷基，或R8和R9與和它們相連的氮原子共同構(gòu)成可以被低級(jí)烷基取代的哌啶子基或嗎啉代基，m代表2至6的整數(shù)，P代表2或3，X代表下列式(VII)或(VIII)，
(其中R10代表氫原子，低級(jí)烷基，?；?，低級(jí)烷氧羰基或吡啶基))R11代表氫原子或羥基，和n代表3至15的整數(shù))。
2.按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是可以被1或2個(gè)羥基、含有1至4個(gè)碳原子的烷基或烷氧基取代的苯基。
3.按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或基藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是可以被1或2個(gè)羥基或甲氧基取代的苯基。
4.按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是式(II)所示的取代基，R3和R4各自為含有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，含3至4個(gè)碳原子的鏈烯基，含3至6個(gè)碳原子的烷氧基烷基，含5至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或含7至9個(gè)碳原子的苯基烷基。
5.按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是式(II)所示的取代基，R3和R4各自為甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，庚基，己基，烯丙基，1-丙烯基，2-丁烯基，羥乙基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，氨基乙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，4-羥基環(huán)己基，芐基或α-甲基芐基。
6.按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是氨基，甲胺基，乙胺基，異丙胺基，異丁胺基，二甲胺基，二乙胺基，甲基(乙基)氨基，2-羥乙基氨基，二(2-羥乙基)氨基；2-胺基乙胺基；環(huán)己胺基，4-羥基環(huán)己胺基；芐胺基或α-甲基芐胺基。
7.按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是式(III)所示的取代基，R5是含有1至4個(gè)碳原子的烷基，甲氧基，乙氧基，羥甲基，2-羥乙基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，芐基或乙酸基。
8.按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是亞乙基胺基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷子基，哌啶子基，吖庚因，2或3-羥基吡咯烷子基，2-羥甲基吡咯烷子基，2-，3-或4-羥基哌啶子基，2-，3-或4-羥甲基哌啶子基，4-羥乙基哌啶子基，2-，3-或4-甲基哌啶子基，3，5-二甲基哌啶子基，2-羥甲基-3，4，5-三羥基哌啶子基，4-甲氧基哌啶子基，4-乙氧基羰基哌啶子基，4-羧基哌啶子基，4-乙氧羰基哌啶子基，4-芐基哌啶子基或4-哌啶子基哌啶子基。
9.按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是式(IV)所示的取代基和4-噻嗪基，哌嗪子基，N-甲基哌嗪子基，N-甲氧基羰基哌嗪子基，N-乙氧基羰基哌嗪子基，N-(2-吡啶基)哌嗪子基，N-甲?；哙鹤踊?，N-乙?；哙鹤踊?，或N-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基。
10.按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是式(VI)所示的取代基和2-(二甲胺基)乙胺基，2-(甲胺基)乙胺基，2-(二乙胺基)乙胺基，2-(乙胺基)乙胺基，3-(二甲胺基)丙胺基，3-(二乙胺基)丙胺基、3-(二丁胺基)丙胺基、3-[二(2-羥乙基)氨基]丙胺基，3-[2-(二甲胺基)乙氧基]丙胺基，2-哌啶子基乙胺基，2-(4-甲基哌啶子基)乙胺基，3-哌啶子基丙胺基，3-(2-甲基哌啶子基)丙胺基，3-(4-甲基哌啶子基)丙胺基，2-嗎啉代乙胺基或嗎啉代丙胺基。
11.按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是可以被1至2個(gè)相同或不同的選自羥基和甲氧基的取代基取代的苯基；R2是式(II)，(III)或(IV)；在式(II)中，R3和R4是相同的含1至3個(gè)碳原子的烷基；或R3是氫原子；和R4是各含5至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基或羥基環(huán)烷基；在式(III)中，R5是氫原子或羥基；和m是4或5；在式(IV)中，P是2；X是式(VII)；和R10是甲基；R11是氫原子，n是5至13的整數(shù)。
12.按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是可以被1至2個(gè)相同或不同選自羥基和甲氧基的取代基取代的苯基；R2是二甲胺基，二乙胺基，環(huán)己胺基，4-羥基環(huán)己胺基，吡咯烷子基，3-羥基吡咯烷子基，哌啶子基，4-羥基哌啶子基或N-甲基哌嗪子基；R11是氫原子；和n是5至13的整數(shù)。
13.按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1是苯基；R2是二乙胺基，4-羥基哌啶子基，N-甲基哌嗪子基或3-羥基吡咯烷子基；R11是氫原子；和n是3至13的整數(shù)。
14.藥物組合物，含有按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
15.按照權(quán)利要求14的藥物組合物，其中按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽按每天0.25到200mg/kg的量給藥。
16.按照權(quán)利要求15的藥物組合物，其中按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其鹽按每天0.5至100mg/kg的量給藥。
17.抗病毒劑，含有按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
18.按照權(quán)利要求17的抗病毒劑，其中在式(I)中，R1是可以被1至2個(gè)羥基或甲氧基取代的苯基；R2是二甲胺基，二乙胺基，二丙胺基，哌啶子基，4-羥基哌啶子基或2-羥甲基哌啶子基；R11是氫原子或羥基；和n是5至13的整數(shù)，且該化合物是D-赤式異構(gòu)體(1S，2R)或L-赤式異構(gòu)體(1R，2S)。
19.按照權(quán)利要求17的抗病毒劑，其中式(I)中，R1是苯基；R2是二乙胺基或4-羥基哌啶子基；R11是氫原子；和n是7至13的整數(shù)，且該化合物是D-赤式異構(gòu)體(1S，2R)。
20.用于治療神經(jīng)疾病的藥物，含有按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。
21.按照權(quán)利要求20的用于治療神經(jīng)疾病的藥物，其中式(I)中，R1是可以被1至2個(gè)羥基或甲氧基取代的苯基；R2是4-羥基環(huán)己胺基，3-羥基吡咯烷子基，4-羥基哌啶子基，3，4-二羥基哌啶子基，3，4，5-三羥基哌啶子基，3-羥甲基-4，5-二羥基哌啶子基或N-甲基哌嗪子基；R11是氫原子或羥基；和n是5至13的整數(shù)，且該化合物是L-蘇式異構(gòu)體(1S，2S)，D-赤式異構(gòu)體(1S，2R)或L-赤式異構(gòu)體(1R，2S)。
22.按照權(quán)利要求20的用于治療神經(jīng)疾病的藥物，其中式(I)中，R1是苯基；R2是4-羥基環(huán)己胺基，3-羥基吡咯烷子基，4-羥基哌啶子基或N-甲基哌嗪子基；R11是氫原子；和n是5至13的整數(shù)，并且是L-蘇式異構(gòu)體(1S，2S)。
23.按照權(quán)利要求20的用于治療神經(jīng)疾病的藥物，其中式(I)中，R1是可以被1至2個(gè)羥基或甲氧基取代的苯基；R2是環(huán)己胺基，吡咯烷子基或哌啶子基；R11是氫原子或羥基；和n是5至13的整數(shù)，并且是D-蘇式異構(gòu)體(1R，2R)。
24.按照權(quán)利要求20的用于治療神經(jīng)疾病的藥物，其中式(I)中，R1是苯基；R2是環(huán)己胺基，吡咯烷子基或哌啶子基；R11是氫原子；和n是7至13的整數(shù)，并且是D-蘇式異構(gòu)體(1R，2R)。
25.治療病毒感染疾病的方法，包括給患有病毒感染的哺乳動(dòng)物服用治療有效量的抑制病毒生長(zhǎng)的按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
26.按照權(quán)利要求1的2-酰胺基丙醇衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽及含有它們的藥物組合物在制造抗病毒劑方面的使用。
27.治療神經(jīng)疾病的方法，包括給患有由外周神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)引起的神經(jīng)疾病的哺乳動(dòng)物服用治療有效量的能加快其體內(nèi)糖神經(jīng)鞘脂類的生物合成，加速軸突擴(kuò)展和/或加速突觸形成的按照權(quán)利要求1的由式(I)所示的2-酰胺基丙醇衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.按照權(quán)利要求1的由式(I)所示的2-酰胺基丙醇衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽及含有它們的藥物組合物在制造治療由末梢神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)引起的神經(jīng)疾病的治療劑方面的使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)所示的2-酰胺基丙醇化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(其中R
文檔編號(hào)C07D295/125GK1152907SQ95194120
公開日1997年6月25日 申請(qǐng)日期1995年6月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年6月10日
發(fā)明者井口仁一, 神保雅之, 永井隆之, 山田陽(yáng)城 申請(qǐng)人:生化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社