專利名稱：三-、四-、五-、和多肽以及它們作為抗抑郁劑的治療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
異原的單極和雙極抑郁是常見的心理失調(diào)，它最可能由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)化學(xué)的改變而引起。在過去的幾十年中，醫(yī)學(xué)界廣泛地接受使用抗抑郁藥來治療單極抑郁。本發(fā)明揭示了新穎的肽和它們用作抑郁患者的治療劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
一般認(rèn)為內(nèi)源性抑郁是遺傳決定的生物化學(xué)失調(diào)，它使人們不能應(yīng)付緊張壓力。這種抑郁形式一般歸類為單極抑郁，它又分為運(yùn)動阻抑型和激越型抑郁的兩個亞類。運(yùn)動阻抑型抑郁的特征在于精神運(yùn)動的阻抑，其中對象對周圍的環(huán)境沒有任何程度的反應(yīng)。另一方面，激越型抑郁的特征在于增加徒勞的動作，如踱步、絞手等。
單極抑郁最可能是由腦中許多異原性改變而產(chǎn)生的失調(diào)。一個學(xué)派同意兒茶酚胺理論內(nèi)源性抑郁是由腦中腎上腺素受體位點(diǎn)附近的去甲腎上腺素濃度的減少引起。另一種可能性是內(nèi)源性抑郁由腦內(nèi)受體位點(diǎn)處吲哚胺，特別是5-羥色胺的絕對或相對的缺乏而引起。
治療內(nèi)源性抑郁的方法為電痙攣治療和藥物治療。治療抑郁用的藥物包括(1)三環(huán)抗抑郁劑，(2)單胺氧化酶(MAO)抑制劑，和(3)第二代抗抑郁劑。
在過去的三十幾年中，三環(huán)藥是治療內(nèi)源性抑郁的首選藥。但是，這些藥的效果有限，接受三環(huán)藥物的2/3的病人都沒有很好的效果。三環(huán)藥物的副作用很多，包括膽堿能阻滯、心臟并發(fā)癥、過敏反應(yīng)、口干、便秘、視物模糊和心動過速。三環(huán)藥物的結(jié)構(gòu)特征是有三個環(huán)的核。三環(huán)抗抑郁劑包括丙咪嗪、脫甲丙咪嗪、阿米替林、去甲替林、普羅替林、多塞平、曲米帕明。這些三環(huán)結(jié)構(gòu)通過混合功能氧化酶系統(tǒng)代謝。這些代謝物是藥理活性化合物。
自1950年來MAO抑制劑已經(jīng)用來治療抑郁癥。這些化合物或歸類為酰肼類，以C-N-N部分為例(如苯乙肼和異唑肼)或非酰肼類(如反苯環(huán)丙胺)。這些藥物由于嚴(yán)重的副作用而未被廣泛接受。
所謂的第二代藥物是一組新藥，包括阿莫沙平、馬普替林、氟西汀、曲唑酮和安非他酮。這些藥的大多數(shù)以三環(huán)藥的相同方式起作用。
抗抑郁藥必須以藥物有效的濃度穿過血-腦屏障。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管不像供養(yǎng)其它器官的毛細(xì)血管床那樣，它與中樞內(nèi)皮細(xì)胞緊密相連。因此，人體的血-腦屏障是沒有孔隙的脂質(zhì)屏障。任何潛在的抗抑郁藥物必須是能穿過血-腦屏障的化合物。具有低脂溶性的化合物以及許多離子化的化合物不能走出循環(huán)而進(jìn)入腦的細(xì)胞外液。水溶性化合物只是在特異性膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)存在時才能穿過血-腦屏障。相反的是，脂溶性藥物不被血-腦屏障所阻礙。
三肽MIF，稱為黑素細(xì)胞刺激抑制因子，可由化學(xué)式脯氨酰-亮氨酰-甘氨酰胺或Pro-Leu-Gly-NH2代表，它對腦產(chǎn)生多種非內(nèi)分泌效應(yīng)。MIF三肽也對許多動物抑郁模型顯示活性。
最初從牛下丘腦提取物(Nair等，1971，Biochem.Biohys.Res.Comm.43(6)1376-1381)和大鼠下丘腦提取物(Celis等，1971，Proc.Natl.Acad.Sci.USA68(7)1428-1433)中分離和鑒定三肽MIF。MIF的活性是由于抑制促黑激素(一種已知是刺激黑素生成的腦垂體激素)的釋放。上述文獻(xiàn)都沒有揭示MIF潛在的抗抑郁活性。
美國專利3,708,593(1973年1月2日頒予N.P.Plotnikoff)提出MIF在改良的多巴試驗中對小鼠顯示出抗抑郁活性(Everett等，1966，Proc.1st Int.Sym.Anti-deppressant Drugs，p164)。
美國專利3,795,738(1974年3月5日頒予N.P.Plotnikoff)提出MIF單獨(dú)使用或與其它已知藥物一起使用對巴金森氏病顯示出增加的活性。
美國專利3,931,184(1976年1月6日頒予C.G.Lex)提出藥用的純MIF的分離。將MIF半水合物溶于甲醇，然后加入乙醚，得到MIF的白色結(jié)晶沉淀。收集純MIF，用醚洗滌，并在使用前真空干燥。
美國專利4,278,595(1981年7月14日頒予J.H.Cort)提出由于MIF在給藥后迅速代謝，MIF的實(shí)用受到了阻礙。由于MIF的半衰期較短，需要長時間靜注給予大量的MIF以得到有效的濃度。Cort提出了MIF類似物，其特征在于用Leu的D-異構(gòu)體代替Leu，隨意地用pGlu代替Pro，并隨意將Gly-NH2的末端酰胺基烷基化以產(chǎn)生MIF的類似物。這類類似物可具有如同MIF相似的抗抑郁活性和較高的穩(wěn)定性。Cort提出了式為X-D-Leu-NH2-CH2-CONR1R2的三肽，其中X是Pro或pGlu，R1和R2各自為H或低級烷基，特別是甲基或乙基。
Tyr-MIF-1(Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2)為腦中得到的肽，已證明它會影響大鼠的被動回避(Hayashi等1983，Brain Res.Bull.11659-662)?？疾榱烁鞣NTyr-MIF-1類似物(即，將Tyr殘基取代得到Ala-MIF-1、Leu-MIF-1或Phe-MIF-1)對行為和運(yùn)動活性的潛在作用(Hayashi等，1984，Pharmacology Bio-chemistry&Behavior 21809-812)。Ala-MIF-1和Phe-MIF-1對大鼠的被動回避行為有影響，但Leu-MIF-1則沒有。這些肽都不影響運(yùn)動行為。
Kastin等(1984，Pharmacology Biochemistry&Behavior 21767-771)揭示了MIF-1和Tyr-MIF-1具有抗抑郁活性。活性程度用水輪試驗(Porsolt游泳試驗的改良法)測定。
Kastin等(1985，Pharmacology Biochemistry&Behavior 231045-1049)揭示Tyr-MIF-1和一些Tyr-MIF-1類似物具有抗可片活性。類似于Tyr-MIF-1，Phe-MIF-1具有抑制嗎啡對大鼠的止痛作用的活性。
Banks等(1986，Am.J.Physiol.251[Endocrine Metabolism 14]E477-E482)找到載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)負(fù)責(zé)將Tyr-MIF-1從循環(huán)系統(tǒng)釋放到細(xì)胞外腦液。
極其需要設(shè)計和生產(chǎn)出用來治療抑郁病人的經(jīng)修飾的短肽，它們在穿過血-腦屏障后具有藥理活性，但不誘發(fā)當(dāng)今許多抗抑郁藥物所固有的副作用。
發(fā)明綜述本發(fā)明揭示了用作抗抑郁化合物的經(jīng)修飾的短肽。根據(jù)本發(fā)明，這些新穎的肽被用來治療患有抑郁的病人。下面完整地揭示這些修飾所針對的氨基末端殘基、羧基末端殘基和中間殘基，包括氨基酸殘基的增加和替代、肽鍵和各個氨基酸殘基的側(cè)鏈官能團(tuán)的修飾。
本發(fā)明的一個目的是提供有藥理活性的肽。
本發(fā)明的另一個目的是提供用來治療有抑郁癥狀病人的肽。
本發(fā)明的一個特征是合成和提供對MIF核心結(jié)構(gòu)進(jìn)行新的修飾、替代、增加和/或刪除所代表的具有抗抑郁活性的短肽。
本發(fā)明的一個優(yōu)點(diǎn)是提供可比已知抗抑郁藥劑量低以減少潛在的不良副作用的短肽。
在本發(fā)明的一個技術(shù)方案中，本發(fā)明的短肽為三肽，由式(1)代表R1-Pro1-AA1-NR2-CH2-R(1)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1代表Trp，Orn，Lys，Leu，D-Leu，Arg，D-Arg或Ile的氨基酸基團(tuán)；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲?；⑼榛被柞；蛲檠趸驶?；R1代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基、巰基或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)；R2代表氫原子或低級烷基，較好的有1-3個碳原子，條件是當(dāng)R是氨基甲?；鶗r，在Pro1為Pro，AA1是Leu時，R1和R2不可同時為氫原子，因為MIF是已知化合物。
所揭示的用來治療病人抑郁的式(1)三肽的較好實(shí)例為式(1a)Pro1-AA1-Gly-NH2(Ia)其中Pro1和AA1的定義與上式(1)的相同。較好的式(1a)三肽組合物包括，但不限于，Pro-Trp-Gly-NH2，Pro-Arg-Gly-NH2，Pro-D-Arg-Gly-NH2，Pro-Lys-Gly-NH2，Pro-Orn-Gly-NH2和Pro-Ile-Gly-NH2。
所揭示的用來治療病人抑郁的式(1)三肽的另一個較好實(shí)例為式(1b)R1-Pro1-AA1-Gly-NH2(1b)其中Pro1、AA1和R1的定義與上式(1)的相同。較好的式(1b)三肽組合物包括，但不限于，順-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2，順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2，順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-NH2，順-或反-4-OH-Pro-Trp-Gly-NH2和順-或反-4-巰基-Pro-Leu-Gly-NH2。
所揭示的用來治療病人抑郁的式(1)三肽的另一個較好實(shí)例為式(1c)Pro1-AA1-NR2-CH2-R (1c)其中Pro1、AA1、R和R2的定義與上式(1)的相同。條件是當(dāng)R是羧基或羥基烷基時，在Pro1為Pro，AA1是Leu時，R2不可為氫原子，因為這些化合物，即Pro-Leu-NHCH2-CO2H(或Pro-Leu-Gly)和Pro-Leu-NHCH2-CH2OH不構(gòu)成本發(fā)明的一部分。進(jìn)一步的條件是當(dāng)R為羥基烷基時，在Pro1為Pro，AA1是Trp時，R2不可為氫原子，因為Pro-Trp-NHCH2-CH2OH是已知化合物。較好的式(1c)三肽組合物包括，但不限于，Pro-Leu-N(CH3)CH2-CONH2(或Pro-Leu-Sar-NH2)和Pro-Trp-NHCH2-CO2H(或Pro-Trp-Gly)。
在本發(fā)明的再一個優(yōu)選方案中，所揭示的用來治療病人抑郁的三肽由式(2)代表R1-Pro1-AA1-Ala-R (2)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1代表Arg或D-Arg的氨基酸基團(tuán)；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蛲檠趸驶?；R1代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基、巰基或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
所揭示的用來治療病人抑郁的式(2)三肽的較好實(shí)例為式(2a)Pro1-AA1-Ala-NH2(2a)其中Pro1和AA1的定義與上式(2)的相同。較好的式(2a)三肽組合物包括，但不限于，Pro-Arg-Ala-NH2和Pro-D-Arg-Ala-NH2。
在本發(fā)明的再一個優(yōu)選方案中，所揭示的用來治療病人抑郁的三肽由式(3)代表R1-Pro1-AA1-Tyr-R (3)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1代表氨基酸Orn；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲?；⑼榛被柞；蛲檠趸驶?；R1代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基、巰基或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
所揭示的用來治療病人抑郁的式(3)三肽的較好實(shí)例為式(3a)R1-Pro1-AA1-Tyr-NH2(3a)其中Pro1、AA1和R1的定義與上式(3)的相同。較好的式(3a)三肽組合物包括，但不限于，Pro-Orn-Tyr-NH2和順-或反-4-OH-Pro-Orn-Tyr-NH2。
本發(fā)明也揭示了四肽和它在治療抑郁中的應(yīng)用。一個較好的實(shí)例是揭示了由式(4)代表的C-末端延長的四肽組合物R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-R (4)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1代表Ile、Leu、Arg、D-Arg或Trp；AA2代表Trp或Tyr；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蛲檠趸驶籖1代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基、巰基或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
所揭示的用來治療病人抑郁的式(4)四肽的較好實(shí)例為式(4a)R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-NH2(4a)其中Pro1、AA1、AA2和R1的定義與上式(4)的相同。較好的式(4a)四肽組合物包括，但不限于，順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號1)、順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號2)、順-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2、3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2和3，4-脫氫-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號62)。
所揭示的用來治療病人抑郁的式(4)四肽的再一個較好實(shí)例為式(4b)Pro1-AA1-Gly-AA2-NH2(4b)其中Pro1、AA1和AA2的定義與上式(4)的相同。較好的式(4b)四肽組合物包括，但不限于，Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號3)、3，4-脫氫-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號4)、Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號5)、Pro-Leu-Gly-Tyr-NH2(順序識別號6)、Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號7)、Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號8)、Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2和Pro-Ile-Gly-Tyr-NH2(順序識別號9)。
本發(fā)明四肽的另一個較好實(shí)例為由式(5)代表的N-末端延長的四肽組合物R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-R (5)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1代表Trp、Tyr或Phe；AA2代表Leu、Ile或Trp的氨基酸；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；蛲檠趸驶籖1和R2各自代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基、巰基或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
所揭示的用來治療病人抑郁的式(5)四肽的較好實(shí)例為式(5a)R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-NH2(5a)其中Pro1、AA1、AA2、R1和R2的定義與上式(5)的相同。條件是當(dāng)AA1是Tyr，AA2是Trp時，在Pro1為Pro時，R1和R2不可同時為氫原子，因為該化合物，即Tyr-Pro-Trp-Gly-NH2(順序識別號54)是已知化合物，再一個條件是當(dāng)AA1為Phe或Tyr時，在Pro1是Pro，AA2是Leu時，R1和R2不可同時為氫原子，因為Phe-MIF-1和Tyr-MIF-1是已知化合物。較好的式(5a)四肽組合物包括，但不限于，Trp-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號10)、Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號11)、4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號12)、4-Cl-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號13)、4-F-Phe-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號14)、4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號15)、4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號16)、Trp-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號17)、Trp-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號18)、Trp-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號19)、Trp-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號20)和4-Cl-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號60)。
本發(fā)明進(jìn)一步揭示了五肽和它們在治療抑郁中的應(yīng)用。本發(fā)明五肽的一個較好實(shí)例為由式(6)代表的N-末端延長的五肽組合物R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-R (6)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1和AA2各自代表Phe或Tyr的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Leu或Ile的氨基酸基團(tuán)；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蛲檠趸驶籖1和R2各自代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基、巰基或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
所揭示的用來治療病人抑郁的式(6)五肽的較好實(shí)例為式(6a)R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-NH2(6a)其中Pro1、AA1、AA2、R1和R2的定義與上式(6)的相同。較好的式(6a)五肽組合物包括，但不限于，4-F-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號21)、4-Cl-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識另號22)、Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號23)、Phe-Tyr-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號24)、Phe-Tyr-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號25)、Phe-Tyr-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號26)、Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號27)、Tyr-Tyr-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號28)、Tyr-Tyr-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號29)和Tyr-Tyr-順-或反4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號30)。
本發(fā)明的另一個較好實(shí)例揭示了由式(7)代表的N-末端和C-末端均延長的五肽組合物R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R(7)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1代表氨基酸基團(tuán)Phe或Tyr；AA2代表Leu、Ile、Arg、D-Arg或Trp的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲?；⑼榛被柞；蛲檠趸驶?；R1和R2各自代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基、巰基或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
所揭示的用來治療病人抑郁的式(7)五肽的較好實(shí)例為式(7a)R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-Trp-NH2(7a)其中Pro1、AA1、AA2、R1和R2的定義與上式(7)的相同。較好的式(7a)五肽組合物包括，但不限于，Phe-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號31)、Tyr-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號32)、Phe-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號33)、Phe-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號34)、Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號35)、Tyr-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號36)、Tyr-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號37)、Tyr-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號38)、Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號39)、Tyr-順-或反-4-OH-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號40)、4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號41)、Phe-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號42)、4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號43)、4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2、3-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號66)、2-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號68)和4-Cl-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號61)。
另一組式(7a)五肽的較好組合物的特征在于將Pro1任意地修飾成脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫-Pro。式(7a)另外較好的肽包括，但不限于，4-F-Phe-3，4-脫氫-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號72)和4-F-Phe-3，4-脫氫-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號55)。
包含于式(7a)中的另一組較好實(shí)例包括，但不僅限于，AA2處可有另外任意的變化，較好的為Arg，His，Homo-Arg，L-Allo-Ile，刀豆氨酸；R1和/或R2(較好的是R1)處可有另外任意的變化，較好的是氨基、羧基、硝基或膦?；?較好的為膦酰-Try)；Pro1雜環(huán)氮環(huán)有另外任意的變化，較好的為順-或反-4-OH或Homo-Pro。式(7a)另外較好的肽為4-NH2-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號63)；4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH2(順序識別號64)；4-NO2-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號65)；4-CH3O-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號59)；4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Homo-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號71)；4-F-Phe-Homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號69)；4-F-Phe-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號57)和4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-L-Allo-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號73)。
本發(fā)明的另一個較好實(shí)例揭示了由式(8)代表的內(nèi)部和C-末端增加氨基酸的五肽組合物R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-AA3-R(8)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1和AA2各自代表Leu或Ile的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蛲檠趸驶?；R1代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基、巰基或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
所揭示的用來治療病人抑郁的式(8)五肽的較好實(shí)例為式(8a)R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-Trp-NH2(8a)其中Pro1、AA1、AA2和R1的定義與上式(8)的相同。較好的式(8a)五肽組合物包括，但不限于，Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號44)和順-或反-4-OH-Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號45)。
本發(fā)明的另一個較好實(shí)例揭示了由式(9)代表的包括增加N-末端氨基酸和C-末端氨基酸的五肽組合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R (9)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1代表氨基酸Ala；AA2代表Leu、Ile、Arg、D-Arg、Trp或刀豆氨酸的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；蛲檠趸驶籖1代表吡啶基環(huán)，較好的是3-(3-吡啶基)部分；R2代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基(較好的是順-或反-4-OH基團(tuán))、巰基(較好的是順-或反-4-巰基)或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基氨基或二乙基氨基)。
較好的式(9)組合物為，但不限于，3-(3-吡啶基)-Ala-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號70)。
本發(fā)明的另一個較好實(shí)例揭示了由式(10)代表的包括增加N-末端氨基酸和C-末端氨基酸的六肽組合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-AA3-R (10)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro；AA1代表Phe或Tyr的氨基酸基團(tuán)；AA2代表Leu、Ile、Arg、D-Arg、Trp或刀豆氨酸的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；AA4代表氨基酸Gly或Ile；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；蛲檠趸驶?；R1和R2各自代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基(較好的是順-或反-4-OH基團(tuán))、巰基(較好的是順-或反-4-巰基)或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
可單獨(dú)或與本說明書中揭示的其它肽合用來治療患抑郁病人的式(10)六肽較好的一組組合物的特征在于，在C-末端處增加Trp氨基酸，Pro1雜環(huán)氮環(huán)可有任意的改變，較好的為順-或反-4-OH基團(tuán)，在Phe的4位為氟原子；AA2較好的為Arg；AA3較好的為Trp；AA4較好的為Ile或Gly；C-末端的酰胺未被修飾。式(10a)如下R1-Phe-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-Trp-NH2(10a)其中較好的式(10a)肽包括，但不限于，4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2(順序識別號58)和4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號67)。
本發(fā)明的另一個較好實(shí)例揭示了由式(11)代表的包括N-末端氨基酸和C-末端氨基酸都增加的七肽組合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-AA5-Gly-AA3-R (11)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro；AA1代表Phe或Tyr的氨基酸基團(tuán)；AA2代表Leu、Ile、Arg、D-Arg、Trp或刀豆氨酸的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；AA4和AA5代表氨基酸Gly或Ile；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲?；⑼榛被柞；蛲檠趸驶?；R1和R2各自代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基(較好的是順-或反-4-OH基團(tuán))、巰基(較好的是順-或反-4-巰基)或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)，或為膦酰基(較好的為膦酰-Tyr)。
較好的式(11)組合物包括，但不限于，4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號56)。
式(7)到式(11)中的Gly可任意地被Val或Ala替代。
本發(fā)明特別優(yōu)選的組合物包含了短肽，它們在本說明書中所述的Porsolt游泳試驗中顯示出更高的活性。這些短肽的長度各不相同，較好的肽為四肽、五肽、六肽和七肽。整個本說明書揭示的這些特別優(yōu)選的肽的分子式，它們?yōu)镽1-Phe-Pro1-AA2-AA3-NH2對于四肽，其中R1較好的是鹵原子，最好是氟或氯原子，羧基，氨基或硝基，較好的是Phe的C4原子都被修飾；Pro1是3，4-脫氫Pro，Homo-Pro，順-或反-4-OH-Pro或Pro，按優(yōu)選次序排列；AA2較好的是Ile，Leu或Arg；AA3較好的是Gly或Trp。
本發(fā)明另一個較好的四肽是Pro-Ile-Gly-Trp(順序識別號3)。
整個本說明書揭示的特別優(yōu)選的五肽、六肽和七肽的分子式為R1-Phe-Pro1-AA2-Gly-AA(n)-AA3-NH2其中R1較好的是鹵原子(較好的是氟或氯原子)，羧基，氨基或硝基，較好的是Phe的C4原子處都被修飾；Pro1是3，4-脫氫Pro、Homo-Pro、順-或反-4-OH-Pro或Pro，按優(yōu)選次序列出；AA2較好的是Arg、Ile、Leu或His，Arg最好；AA(n)是0-2個氨基酸殘基，若n＝1，Gly較好，若n＝2，則Ile-Gly、Ile-Ile或Gly-Gly較好；AA3較好的是Trp或Gly，Trp最好。
本發(fā)明進(jìn)一步揭示了用于治療病人抑郁的式(1)到式(11)的任何肽化學(xué)組合和/或重迭化學(xué)組合而得的多肽。這些化學(xué)組合的多肽較好的是有至少約3-10個修飾或未經(jīng)修飾的氨基酸。
本發(fā)明進(jìn)一步揭示了式(1)到式(11)的肽與已知的抗抑郁化合物，如阿米替林、氟西汀(Prozac)和舍曲林(Zoloft)的混合物。該技術(shù)領(lǐng)域的人員可在本說明書揭示的例子之外再得到本發(fā)明各種短肽的混合物。
本發(fā)明的短肽應(yīng)當(dāng)用該技術(shù)領(lǐng)域已知的任何標(biāo)準(zhǔn)方法與適合體內(nèi)給藥的載體進(jìn)行配制，以便以藥理有效的濃度到達(dá)作用位點(diǎn)。合適的給藥途徑包括，但不限于，口服(口服給藥)，舌下給藥，非胃腸道給藥(如，靜脈、脊柱內(nèi)、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)、表皮、腦池內(nèi)、皮內(nèi)或真皮內(nèi)、皮下或肌肉注射)，透皮給藥、鼻內(nèi)給藥或直腸給藥以及吸入給藥(多或微分散氣霧劑)。
3.1.定義這里所用的列出的術(shù)語有如下的含義Pro-L-脯氨酸；Leu-L-亮氨酸；Gly-L-甘氨酸；Tyr-L-酪氨酸；Ala-L-丙氨酸；Arg-L-精氨酸；Lys-L-賴氨酸；Phe-L-苯丙氨酸；Trp-L-色氨酸；Ile-L-異亮氨酸；Orn-L-鳥氨酸；
D-Arg -D-精氨酸；D-Leu -D-亮氨酸；3，4-脫氫Pro-3，4-脫氫-L-脯氨酸；pGlu-焦谷氨酸；Sar -L-肌氨酸(N-甲基甘氨酸)；4-OH-Pro-4-羥基脯氨酸；4-巰基-Pro -4-巰基脯氨酸；2-F-Phe -2-氟苯丙氨酸；3-F-Phe -3-氟苯丙氨酸；4-F-Phe -4-氟苯丙氨酸；4-Cl-Phe-4-氯苯丙氨酸；4-NH2-Phe -4-氨基苯丙氨酸；3(3-吡啶基)-Ala -3(3-吡啶基)-丙氨酸；Homo-Arg-高精氨酸；Homo-Pro-高脯氨酸；Fmoc-9-芴基甲氧基羰基；TFA -三氟乙酸；羧基-羧基或-CO2H；羥基烷基-醇基團(tuán)或-ROH，其中R代表低級烷基，較好的有1-3個碳原子；氨基甲酰基 -伯酰胺基團(tuán)或-CONH2；烷基氨基甲?；? -仲或叔烷基化的酰胺基團(tuán)或-CONR1R2，其中R1和R2各自代表氫原子，低級烷基，較好的有1-3個碳原子；烷氧基羰基 -酯基或-CO2R，其中R代表低級烷基，較好的有1-3個碳原子；脫氫-脫氫，其中除去了一個或多個氫原子；
羥基 -醇基團(tuán)或-OH或-ROH，其中R代表低級烷基，較好的有1-3個碳原子；巰基 -巰基-SH或-RSH，其中R代表低級烷基，較好的有1-3個碳原子；烷基氨基 --NHR，其中R代表低級烷基，較好的有1-3個碳原子；二烷基氨基 --NR2，其中R代表低級烷基，較好的有1-3個碳原子；病人 -包括動物界的任何成員，包括但不僅限于人類；CGI-非活性的對照組。
4.附圖簡述附圖顯示了一些典型的本發(fā)明的短肽以及其作為抗抑郁劑的藥理效應(yīng)。應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明不僅僅限于附圖及表1中的例子，在所附的權(quán)利要求范圍里可有各種變化。在附圖中，
圖1顯示了在Porsolt游泳試驗中對于選出的下列1-15的化合物有反應(yīng)的動物的平均數(shù)1.4-F-Phe-3，4-脫氫-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號55)2.4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號56)3.4-F-Phe-4-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號57)4.Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號3)5.4-F-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號16)6.阿米替林7.4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2(順序識別號58)8.4-CH3O-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號59)9.4-Cl-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號60)10. 4-F-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號41)11.4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號43)12.4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH213.Zoloft14.Prozac，和15 Pro-Leu-Gly-NH2在選出的這些例子中肽的給藥量為0.1mg/毫升；圖2顯示了CGI和上述圖1中列出的所選擇的化合物1-15之間的平均運(yùn)動時間差；和圖3顯示了如上述圖1中列出的所選擇的化合物1-15的運(yùn)動時間計算的Z-得分的平均值。
發(fā)明詳述已知通式為Pro-Leu-Gly-NH2(或為L-脯氨酰-L-亮氨酰甘氨酸)的三肽激素片段，或稱為黑素細(xì)胞刺激抑制因子、促黑激素釋放抑制因子，或MIF具有抗抑郁活性。在文獻(xiàn)中典型地報道MIF具有Pro-Leu-Gly-NH2或Pro-Leu-Gly-酰胺的三肽結(jié)構(gòu)。這里MIF是指有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的Pro-Leu-Gly-NH2 根據(jù)本發(fā)明，MIF三肽結(jié)構(gòu)的改變得到了用于治療患抑郁病人的新穎的短肽。這些修飾的目標(biāo)是氨基末端殘基、羧基末端殘基和內(nèi)部的殘基，包括增加和替代氨基酸殘基以及修飾肽鍵和各氨基酸殘基的官能性側(cè)鏈，下面將作更為詳盡的敘述。
一般來說，可用選自Ala，Arg，D-Arg，Gly，Ile，Leu，D-Leu，Lys，Orn，Phe，Pro，脫氫-Pro，Sar，Trp和Tyr或任何其余氨基酸對MIF核心順序在氨基末端(N-末端)、羧基末端(C-末端)或內(nèi)部的氨基酸殘基增加或替代氨基酸以合成本發(fā)明的短肽。本發(fā)明短肽的羧基末端的修飾可包括在MIF核心順序的羧基末端處用羧基(酸)、羥基烷基(醇)基團(tuán)、烷氧基羰基(酯)或烷基氨基甲?；?烷基化的酰胺)之類來任意地替代氨基甲酰(酰胺)基。本發(fā)明短肽的氨基末端和內(nèi)部的修飾包括在氨基酸的雜環(huán)、芳基和其它碳?xì)埢嫌猛榛?較好的有1-3個碳原子)、脫氫(脫水)基團(tuán)、鹵素基團(tuán)、羥基、巰基、烷基氨基或二烷基氨基之類任意地加成或消除。此外，本發(fā)明短肽的氨基可被烷基化，較好地用有1-3個碳原子的烷基烷基化。該技術(shù)領(lǐng)域的人員應(yīng)當(dāng)明白，這些加成、取代、消除和/或修飾可用常規(guī)的多肽合成和有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)進(jìn)行。
本說明書詳盡的生物數(shù)據(jù)支持下列假定這里揭示的短肽在用Porsolt游泳試驗測定時，顯示出明顯的抗抑郁活性。實(shí)施例部分含有本發(fā)明例舉的肽和已知的抗抑郁劑阿米替林、氟西汀(Prozac)和舍曲林(Zoloft)在一系列Prosolt游泳試驗中得到的對比數(shù)據(jù)。所提供的下述本發(fā)明短肽的分組僅是按照常規(guī)，而非用來限制本發(fā)明的短肽。
在本發(fā)明的一個技術(shù)方案中，短肽是三肽，其特征為MIF核心順序上的Leu殘基任意地被選自Trp，Orn，Lys，Arg，D-Arg或Ile的一個氨基酸所替代；Pro殘基任意地被脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫-Pro所取代；羧基末端酰胺基團(tuán)任意地用選自羧基，羥基烷基，較好的是羥基甲基，烷氧基羰基或烷基化的氨基甲酰基的一個取代基進(jìn)行修飾；氨基末端雜環(huán)基團(tuán)或脫氫雜環(huán)基團(tuán)任意地用一個選自低級烷基，較好的有1-3個碳原子，鹵原子，較好的是氟或氯原子，羥基，較好的是順-或反-4-OH基團(tuán)，巰基，較好的是順-或反-4-巰基；烷基氨基或二烷基氨基，較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基的取代基進(jìn)行修飾；和/或氨基酸肽鍵的氮原子處的氫原子任意地用低級烷基(較好的有1-3個碳原子)，進(jìn)行修飾。
三肽組合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽可由下式(1)代表R1-Pro1-AA1-NR2-CH2-R (1)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1代表Trp，Orn，Lys，Leu，Arg，D-Arg或Ile的氨基酸基團(tuán)；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲?；⑼榛被柞；蛲檠趸驶?；R1代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基、巰基或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)；R2代表氫原子或低級烷基，較好的有1-3個碳原子，條件是當(dāng)R是氨基甲?；?酰胺)時，在Pro1為Pro，AA1是Leu時，R1和R2不可同時為氫原子，因為MIF是已知化合物。
下列段落揭示的式(1)三肽的組合物可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人。
可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人的第一組式(1)三肽的較好組合物的特征在于Leu的替代，其進(jìn)一步特征是N-末端Pro1和C-末端酰胺基團(tuán)未經(jīng)修飾，它由式(1a)代表。式(1a)為Pro1-AA1-Gly-NH2(Ia)其中Pro1和AA1的定義與上式(1)的相同。式(1a)三肽可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人。較好的式(1a)三肽組合物為Pro-Trp-Gly-NH2；Pro-Arg-Gly-NH2；Pro-D-Arg-Gly-NH2；Pro-Lys-Gly-NH2；Pro-Orn-Gly-NH2；和Pro-Ile-Gly-NH2。
可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人的第二組式(1)三肽的較好組合物的特征在于Leu的任意替代，其進(jìn)一步特征是N-末端Pro1的雜環(huán)氮環(huán)，較好的是在雜環(huán)氮環(huán)的C-4位進(jìn)行任意的修飾，較好的是加入順-或反-羥基或順-或反-巰基進(jìn)行修飾，且C-末端酰胺基仍未經(jīng)修飾，它由式(1b)代表。式(1b)如下R1-Pro1-AA1-Gly-NH2(1b)其中Pro1、AA1和R1的定義與上式(1)的相同。較好的式(1b)三肽組合物是，順-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2；順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2；順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-NH2；順-或反-4-OH-Pro-Trp-Gly-NH2；和順-或反-4-巰基-Pro-Leu-Gly-NH2。
可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人的第三組式(1)三肽的較好組合物的特征在于Leu的任意替代，C-末端酰胺基團(tuán)的任意修飾，構(gòu)成Leu-Glu之間肽鍵的氮原子處的C-末端氫原子的任意修飾，且N-末端Pro1雜環(huán)氮環(huán)未經(jīng)修飾，它由式(1c)代表。式(1c)如下Pro1-AA1-NR2-CH2-R (1c)其中Pro1、AA1、R和R2的定義與上式(1)的相同。條件是當(dāng)R是羧基或羥式烷基時，在Pro1為Pro，AA1是Leu時，R2不可為氫原子，因為這些化合物，即Pro-Leu-NHCH2-CO2H(或Pro-Leu-Gly)和Pro-Leu-NHCH2-CH2OH不構(gòu)成本發(fā)明的一部分。進(jìn)一步的條件是當(dāng)R為羥基烷基時，在Pro1為Pro，AA1是Trp時，R2不可為氫原子，因為Pro-Trp-NHCH2-CH2OH是已知化合物。式(1c)三肽的較好組合物是Pro-Leu-N(CH3)CH2-CONH2；和Pro-Trp-NHCH2-CO2H。
在本發(fā)明的另一個技術(shù)方案中，另外一些三肽的特征為Leu被Arg或D-Arg所替代；Gly被Ala所替代；Pro任意地被脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫-Pro所替代；C-末端酰胺基團(tuán)任意地用選自羧基，羥基烷基，較好的是羥基甲基，烷氧基羰基或烷基化的氨基甲酰基的一個取代基進(jìn)行修飾；N-末端Pro1雜環(huán)氮環(huán)任意地被一個選自低級烷基，較好的有1-3個碳原子，鹵原子，較好的是氟或氯原子，羥基，較好的是順-或反-4-OH基團(tuán)，巰基，較好的是順-或反-4-巰基，或烷基氨基或二烷基氨基，較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基的取代基進(jìn)行修飾；和/或氨基酸肽鍵的氮原子處的氫原子任意地用低級烷基，較好的有1-3個碳原子，進(jìn)行修飾。
該三肽組合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽可由下式(2)代表R1-Pro1-AA1-Ala-R (2)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1代表基團(tuán)Arg或D-Arg的氨基酸基團(tuán)；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基、巰基或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
下面所揭示的式(2)三肽組合物可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人。
可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人的式(2)三肽的一組較好組合物的特征在于Leu和Gly被替代；N-末端有Pro1且C-末端酰胺基團(tuán)未經(jīng)修飾，它由式(2a)代表。式(2a)為Pro1-AA1-Ala-NH2(2a)其中Pro1和AA1的定義與上式(2)的相同。較好的式(2a)三肽組合物是，Pro-Arg-Ala-NH2；和Pro-D-Arg-Ala-NH2。
在本發(fā)明的再一個技術(shù)方案中，三肽的特征為Leu被Orn所替代；Gly被Tyr所替代；Pro任意地被脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫-Pro所替代；C-末端酰胺基團(tuán)任意地用選自羧基，羥基烷基，較好的是羥基甲基，烷氧基羰基或烷基化的氨基甲?；囊粋€取代基進(jìn)行修飾；N-末端Pro1雜環(huán)氮環(huán)任意地被一個選自低級烷基，較好的有1-3個碳原子，鹵原子，較好的是氟或氯原子，羥基，較好的是順-或反-4-OH基團(tuán)，巰基，較好的是順-或反-4-巰基，或烷基氨基或二烷基氨基，較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基的取代基進(jìn)行修飾；和/或氨基酸肽鍵的氮原子處的氫原子任意地用低級烷基，較好的有1-3個碳原子，進(jìn)行修飾。
該三肽組合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽可由下式(3)代表R1-Pro1-AA1-Tyr-R (3)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1代表氨基酸基團(tuán)Orn；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蛲檠趸驶籖1代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基較好的是順-或反-4-OH基、巰基較好的是順-或反-4-巰基或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
下面所揭示的式(3)三肽組合物可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人。
可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人的式(3)三肽的一組較好組合物的特征在于Leu和Gly替代；N-末端Pro1雜環(huán)氮環(huán)被任意地修飾，C-末端酰胺基團(tuán)未經(jīng)修飾，它由式(3a)代表。式(3a)為R1-Pro1-AA1-Tyr-NH2(3a)其中Pro1、AA1和R1的定義與上式(3)的相同。較好的式(3a)三肽組合物是Pro-Orn-Tyr-NH2；和順-或反-4-OH-Pro-Orn-Tyr-NH2。
在本發(fā)明的再一個技術(shù)方案中，短肽是四肽，其特征為在具有MIF核心順序的三肽上，于Gly處加上C-末端氨基酸Trp或Tyr或在Pro處加上N-末端氨基酸Trp或Phe；Leu任意地被Ile、Arg、D-Arg或Trp所取代；Pro任意地被脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫-Pro所取代；C-末端酰胺基團(tuán)任意地用選自羧基，羥基烷基，較好的是羥基甲基，烷氧基羰基或烷基化的氨基甲?；囊粋€取代基進(jìn)行修飾；Pro1和Trp的雜環(huán)氮環(huán)被任意地修飾，Phe的芳環(huán)用一個選自低級烷基，較好的有1-3個碳原子，鹵原子，較好的是氟或氯原子，羥基，較好的是順-或反-4-OH基團(tuán)，巰基，較好的是順-或反-4-巰基，或烷基氨基或二烷基氨基，較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基的取代基任意地進(jìn)行修飾；和/或氨基酸肽鍵的氮原子處的氫原子任意地用低級烷基，較好的有1-3個碳原子，進(jìn)行修飾。
包括加上一個C-末端氨基酸的四肽組合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽的一個實(shí)例可由下式(4)代表R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-R (4)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1代表Ile、Leu、Arg、D-Arg或Trp；AA2代表Trp或Tyr；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲?；⑼榛被柞；蛲檠趸驶籖1代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、脫氫基團(tuán)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基、巰基或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
下面所揭示的式(4)四肽組合物可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人。
可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人的式(4)四肽的一組較好組合物的特征在于在C-末端Gly處加上Trp或Tyr，Leu任意被取代，N-末端Pro1雜環(huán)氮環(huán)被任意地修飾，C-末端酰胺基團(tuán)未經(jīng)修飾，它由式(4a)代表。式(4a)為R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-NH2(4a)其中Pro1、AA1、AA2和R1的定義與上式(4)的相同。較好的式(4a)四肽組合物是順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號1)；順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號2)；順-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2；和3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
另一個式(4a)四肽較好的組合物是3，4-脫氫-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號62)。
可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人的第二組式(4)四肽的較好組合物的特征在于在C-末端Gly處加上Trp或Tyr，Leu被任意被取代，N-末端Pro1雜環(huán)氮環(huán)未經(jīng)修飾，它由式(4b)代表。式(4b)如下Pro1-AA1-Gly-AA2-NH2(4b)其中Pro1、AA1和AA2的定義與上式(4)的相同。較好的式(4b)四肽組合物是
Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號3)；3，4-脫氫-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號4)；Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號5)；Pro-Leu-Gly-Tyr-NH2(順序識別號6)；Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號7)；Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號8)；Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2；和Pro-Ile-Gly-Tyr-NH2(順序識別號9)。
另一類包括N-末端增加氨基酸的四肽組合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例由式(5)代表R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-R(5)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1代表Trp、Tyr或Phe；AA2代表Leu、Ile或Trp的氨基酸；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；蛲檠趸驶?；R1和R2各自代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基、巰基或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
下面所揭示的式(5)四肽組合物可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人。
可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人的式(5)四肽的一組較好組合物的特征在于在N-末端Pro1處加上Trp、Tyr或Phe，Leu任意被取代Pro1和Trp的雜環(huán)氮環(huán)被任意地修飾，Phe和Tyr的芳環(huán)被任意地修飾，C-末端酰胺基團(tuán)未經(jīng)修飾，它由式(5a)代表。式(5a)為R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-NH2(5a)其中Pro1、AA1、AA2、R1和R2的定義與上式(5)的相同。條件是當(dāng)AA1是Tyr，AA2是Trp時，在Pro1為Pro時，R1和R2不可同時為氫原子，因為該化合物，即Tyr-Pro-Trp-Gly-NH2是已知化合物；再一個條件是當(dāng)AA1為Phe或Tyr時，在Pro1是Pro，AA2是Leu時，R1和R2不可同時為氫原子，因為Phe-MIF-1和Tyr-MIF-1是已知化合物。較好的式(5a)四肽組合物是Trp-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號10)；Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號11)；4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號12)；4-Cl-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號13)；
4-F-Phe-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號14)；4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號15)；4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號16)；Trp-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號17)；Trp-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號18)；Trp-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號19)；和Trp-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號20)。
式(5a)四肽的另一個較好的組合物是4-Cl-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號60)。
在本發(fā)明的另一個技術(shù)方案中，該肽是五肽，它是這樣得到的在有MIF核心順序的三肽上，或在Pro1加上兩個N-末端氨基酸Phe、Tyr、Leu或Ile，或?qū)ro1加上一個N-末端氨基酸Phe或Tyr并對Gly加上一個C-末端氨基酸Trp，或者對Gly加上一個C-末端氨基酸Trp并在Pro1和Gly之間加上一個中間氨基酸；Leu任意地被Ile或Trp所取代；Pro任意地被脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫-Pro所取代；C-末端酰胺基團(tuán)任意地用選自羧基，羥基烷基，較好的是羥基甲基，烷氧基羰基或烷基化的氨基甲?；囊粋€取代基進(jìn)行修飾；Pro1的雜環(huán)氮環(huán)和Tyr或Phe的芳環(huán)被一個選自低級烷基，較好的有1-3個碳原子，鹵原子，較好的是氟或氯原子，羥基，較好的是順-或反-4-OH基團(tuán)，巰基，較好的是順-或反-4-巰基，或烷基氨基或二烷基氨基，較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基的取代基進(jìn)行任意的修飾；和/或氨基酸肽鍵的氮原子處的氫原子任意地用低級烷基，較好的有1-3個碳原子，進(jìn)行修飾。
包括增加兩個N-末端氨基酸的五肽組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的一個實(shí)例可由下式(6)代表R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-R (6)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1和AA2各自代表Phe或Tyr的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Leu或Ile的氨基酸基團(tuán)；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；蛲檠趸驶?；R1和R2各自代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基(較好的是順-或反-4-OH-基團(tuán))、巰基(較好的是順-或反-4-巰基基團(tuán))或烷氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
下面所揭示的式(6)五肽組合物可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人。
可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人的式(6)五肽的一組較好組合物的特征在于對Pro1加上兩個N-末端處氨基酸Phe和Tyr，Pro1的雜環(huán)氮環(huán)被任意地修飾，Phe或Tyr的芳環(huán)被任意地修飾，Leu被任意地取代，Glu的C-末端酰胺基團(tuán)未經(jīng)修飾，它由式(6a)代表。式(6a)為R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-NH2(6a)其中Pro1、AA1、AA2、R1和R2的定義與上式(6)的相同。較好的式(6a)五肽組合物是4-F-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號21)；4-Cl-Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號22)；Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號23)；Phe-Tyr-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號24)Phe-Tyr-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號25)；Phe-Tyr-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號26)；Tyr-Trr-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號27)；Tyr-Tyr-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號28)；Tyr-Tyr-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號29)；和Tyr-Tyr-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號30)。
本發(fā)明的另一個較好實(shí)例揭示了由式(7)代表的N-末端氨基酸和C-末端氨基酸都增加的五肽組合物或藥學(xué)上可接受的鹽R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R (7)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1代表氨基酸基團(tuán)Phe或Tyr；AA2代表Leu、Ile、Arg、D-Arg或Trp的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1和R2各自代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基(較好的是順-或反-4-OH-基團(tuán))、巰基(較好的是順-或反-4-巰基基團(tuán))或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
下面所揭示的式(7)五肽組合物可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人。
可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人的式(7)五肽的一組較好組合物的特征在于在N-末端處向Pro1加上Phe或Tyr，在C-末端處向Gly加上Trp，Pro1雜環(huán)氮環(huán)和Phe或Tyr芳環(huán)被任意地修飾，Leu被Ile，Arg、D-Arg或Trp任意替代，C-末端酰胺基團(tuán)未經(jīng)修飾，它由式(7a)代表。式(7a)為R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-Trp-NH2(7a)其中Pro1、AA1、AA2、R1和R2的定義與上式(7)的相同。較好的式(7a)五肽組合物是Phe-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號31)；Tyr-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號32)；Phe-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號33)；Phe-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號34)；Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號35)；Tyr-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號36)；Tyr-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號37)；Tyr-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號38)；Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號39)；Tyr-順-或反-4-OH-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號40)；4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號41)；4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號42)；4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號43)；和4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
式(7a)較好五肽的另外的實(shí)例包括，但不限于3-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號66)；2-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號68)；和4-Cl-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號61)。
另一組式(7a)五肽的較好組合物的特征在于將Pro1任意地修飾成脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫-Pro。式(7a)另外較好的肽包括，但不限于4-F-Phe-3，4-脫氫-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號72)；和4-F-Phe-3，4-脫氫-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號55)。
包含于式(7a)中的另一個較好實(shí)例包括，但不僅限于，AA2處可有另外任意的變化，較好的為Arg，His，Homo-Arg，L-Allo-Ile，刀豆氨酸；R1和/或R2(較好的是R1)處可有另外任意的修飾，較好的是氨基、羧基、硝基或膦?；?較好的為膦酰-Try)；Pro1雜環(huán)氮環(huán)有另外任意的修飾，較好的為順-或反-4-OH或Homo-Pro。式(7a)另外較好的肽為
4-NH2-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號63)；4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH2(順序識別號64)；4-NO2-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號65)；4-CH3O-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號59)；4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Homo-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號71)；4-F-Phe-Homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號69)；4-F-Phe-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號57)；和4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-L-Allo-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號73)。
本發(fā)明的另一個技術(shù)方案是包括增加C-末端氨基酸和內(nèi)部氨基酸的五肽組合物或它的藥學(xué)上可接受的鹽，它由式(8)代表R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-AA3-R (8)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1和AA2各自代表Leu或Ile的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基(較好的是順-或反-4-OH-基團(tuán))、巰基(較好的是順-或反-4-巰基基團(tuán))，或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
下面所揭示的式(8)五肽組合物可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人。
可單獨(dú)或與本說明書揭示的其它肽類合用來治療患有抑郁癥的病人的式(8)五肽的一組較好組合物的特征在于在對Gly加上一個C-末端氨基酸Trp，在Pro1和Gly之間加上內(nèi)部氨基酸Leu或Ile，Pro1雜環(huán)氮環(huán)被任意地修飾，Leu任意地被Ile取代，C-末端酰胺基團(tuán)未經(jīng)修飾，它由式(8a)代表。式(8a)為R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-Trp-NH2(8a)其中Pro1、AA1、AA2和R1的定義與上式(8)的相同。較好的式(8a)五肽組合物是Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號44)，和順-或反-4-OH-Pro-Ile-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號45)。
本發(fā)明的另一個較好實(shí)例揭示了由式(9)代表的包括增加N-末端氨基酸和C-末端氨基酸的五肽組合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R(9)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫Pro；AA1代表氨基酸Ala；AA2代表Leu、Ile、Arg、D-Arg、Trp或刀豆氨酸的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；蛲檠趸驶籖1代表吡啶基，較好的是3-(3-吡啶基)部分；R2代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基(較好的是順-或反-4-OH基團(tuán))、巰基(較好的是順-或反-4-巰基)或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
較好的式(9)組合物為，但不限于3-(3-吡啶基)-Ala-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號70)。
本發(fā)明的另一個較好實(shí)例揭示了由式(10)代表的包括增加N-末端氨基酸和C-末端氨基酸的六肽組合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-AA3-R (10)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro；AA1代表Phe或Tyr的氨基酸基團(tuán)；AA2代表Leu、Ile、Arg、D-Arg、Trp或刀豆氨酸的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；AA4代表氨基酸Gly或Ile；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1和R2各自代表氫原子、低級烷基(較好地有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基(較好的是順-或反-4-OH基團(tuán))、巰基(較好的是順-或反-4-巰基)或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)。
可單獨(dú)或與本說明書中揭示的其它肽合用來治療患抑郁病人的式(10)六肽較好的一組組合物的特征在于，在C-末端處增加Trp，Pro1的雜環(huán)氮環(huán)可被任意地修飾，較好的為順-或反-4-OH基團(tuán)，在Phe的4位為氟原子；AA2較好的為Arg；AA3較好的為Trp；AA4較好的為Ile或Gly；C-末端的酰胺未被修飾。式(10a)如下R1-Phe-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-Trp-NH2(10a)其中較好的式(10a)肽是4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2(順序識別號58)；和4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號67)。
本發(fā)明的另一個較好實(shí)例揭示了由式(11)代表的包括N-末端氨基酸和C-末端氨基酸都增加的七肽組合物或它們的藥學(xué)上可接受的鹽R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-AA5-Gly-AA3-R (11)其中Pro1代表氨基酸Pro或脫氫-Pro；AA1代表Phe或Tyr的氨基酸基團(tuán)；AA2代表Leu、Ile、Arg、D-Arg、Trp或刀豆氨酸的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；AA4和AA5代表氨基酸Gly或Ile；R代表羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基或烷氧基羰基；R1和R2各自代表氫原子、低級烷基(較好的有1-3個碳原子)、鹵原子(較好的是氟或氯原子)、羥基(較好的是順-或反-4-OH基團(tuán))、巰基(較好的是順-或反-4-巰基)或烷基氨基或二烷基氨基(較好的是甲基或乙基氨基，或二甲基或二乙基氨基)，或為膦?；?較好的為膦酰-Tyr)。
較好的式(11)組合物是4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號56)。
式(7)到式(11)中的Gly可任意地被Val或Ala替代。
在本發(fā)明的另一個技術(shù)方案中，肽是包括將說明書中揭示的用于治療病人抑郁的式(1)到式(11)的任何短肽進(jìn)行化學(xué)組合和/或重迭化學(xué)組合而得的多肽。這些化學(xué)組合和/或重迭化學(xué)組合的肽較好的范圍為至少約3-10個氨基酸。這是化學(xué)組合的例子包括，但不限于，如下的組合物4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-Gly-NH2(順序識別號46)；4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號47)；4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-Gly-NH2(順序識別號48)；4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號49)；Pro-Ile-Gly-Trp-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號50)；4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-Gly-NH2(順序識別號51)；4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號52)；順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號53)；3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-NH2；3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-NH2；和3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2。
本發(fā)明特別優(yōu)選的組合物包含了短肽，它在本說明書中所述的Porsolt游泳試驗中顯示出更高的活性。這些短肽的長度各不相同，較好的肽為四肽、五肽、六肽和七肽。本說明書揭示的這些特別優(yōu)選的肽的分子式，為R1-Phe-Pro1-AA2-AA3-NH2對于四肽，其中R1較好的是鹵原子，最好是氟或氯原子，羧基，氨基或硝基，較好的是Phe的C4原子都被修飾；Pro1優(yōu)先依次是3，4-脫氫Pro，Homo-Pro，順-或反-4-OH-Pro或Pro；AA2較好的是Ile，Leu或Arg；AA3較好的是Gly或Trp。
本發(fā)明另一個較好的四肽是Pro-Ile-Gly-Trp(順序識別號3)。
本說明書揭示的特別優(yōu)選的五肽、六肽和七肽的分子式為
R1-Phe-Pro1-AA2-Gly-AA(n)-AA3-NH2其中R1較好的是鹵原子(較好的是氟或氯原子)，羧基，氨基或硝基，較好的是Phe的C4原子處都被修飾；Pro1是3，4-脫氫Pro、Homo-Pro、順-或反-4-OH-Pro或Pro，按優(yōu)先依次列出，AA2較好的是Arg、Ile、Leu或His，Arg最好；AA(n)是0-2個氨基酸殘基，若n＝1，Gly較好，若n＝2，則Ile-Gly、Ile-Ile或Gly-Gly較好；AA3較好的是Trp或Gly，Trp最好。
本發(fā)明進(jìn)一步揭示了式(1)到式(11)肽與已知的抗抑郁化合物，如阿米替林、氟西汀(Prozac)和舍曲林(Zoloft)的混合物。該技術(shù)領(lǐng)域的人員可在本說明書揭示的例子之外再得到本發(fā)明各種短肽的混合物。
本發(fā)明短肽可用多肽分步合成、也包括固相肽合成的常規(guī)方法(即，碳化二亞胺法、混合酸酐法、N，N-羰基二咪唑法)容易地制得。也可用常規(guī)的方法容易地向多肽殘基加上取代基。
如實(shí)施例部分所述，本發(fā)明短肽具有由Porsolt游泳試驗測定的抗抑郁活性。Porsolt游泳試驗是觀察當(dāng)大鼠在不能逃脫的地方被迫游泳時，大鼠完全停止運(yùn)動，而只是作讓頭保持在水面之上所必須的運(yùn)動。不運(yùn)動表示絕望狀態(tài)。因此，作為抗抑郁藥的活性化合物會延遲不運(yùn)動的開始。
活性組份可包括一種或多種本發(fā)明揭示的肽，應(yīng)當(dāng)用該技術(shù)領(lǐng)域已知的任何標(biāo)準(zhǔn)方法與適合體內(nèi)給藥的藥用載體進(jìn)行配制。合適的給藥途徑包括，但不限于，口服(口服給藥)，舌下給藥，非胃腸道給藥(如，靜脈、脊柱內(nèi)、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)、表皮、腦池內(nèi)、皮內(nèi)注射或真皮內(nèi)、皮下或肌肉注射)，透皮給藥、鼻內(nèi)給藥或直腸給藥以及吸入給藥(多或微分散氣霧劑)。
如同其它給藥策略一樣，基本劑型根據(jù)給藥方式而定?？诜o藥包括，但不限于，片劑、膠囊劑、溶液劑、懸浮劑、凝膠劑、散劑、酏劑或糖漿劑。舌下給藥包括但不限于片劑或錠劑。非胃腸道給藥包括，但不限于，溶液劑和懸浮劑。透皮給藥包括，但不限于，軟膏劑、霜劑、糊劑、硬膏劑、散劑、氣霧劑、洗劑、透皮吸收貼膏、盤片和溶液劑。鼻內(nèi)給予本發(fā)明的一個肽或多個肽包括，但不限于，溶液劑、噴霧劑、吸入劑或軟膏劑。直腸給藥可包括，但不限于，溶液劑、軟膏劑或栓劑。活性組份也可摻入脂質(zhì)體、微囊、以聚合物或蠟作基質(zhì)的控釋制劑。給藥和得出藥理上有效的劑量率的途徑的其他指導(dǎo)可參見Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems，1990，Ansel，H.C.和Popovich，N.G.，第5版(Lea和Febiger)中的第三章“Dosage Form DesignBiopharmaceutical Consid-erations”。
用于前述任何制劑的肽的濃度根據(jù)用來得到合適生物效應(yīng)的有效劑量和給藥方式而定。劑量達(dá)到的活性組份的循環(huán)血漿濃度應(yīng)是以使有效量物質(zhì)能穿過血-腦屏障產(chǎn)生效果。例如。當(dāng)四肽Pro-Leu-Gly-Trp-NH2為活性組份時，成人可用約30-90毫克，較好的為60毫克的劑量達(dá)到循環(huán)的血漿水平。每種給藥途徑的有效劑量可從由體外或動物試驗系統(tǒng)得到的劑量-效應(yīng)曲線外推得到。
本發(fā)明可由下列實(shí)施例的討論得到進(jìn)一步的揭示，這些實(shí)施例僅是合成和使用本發(fā)明短肽的例子。
6.實(shí)施例作為抗抑郁劑的三肽、四肽或五肽6.1.材料和方法6.1.1.肽的合成本發(fā)明的短肽可用該技術(shù)領(lǐng)域人員已知的方法合成。簡而言之，將5mM的Rink酰胺樹脂放在應(yīng)用型的生物系統(tǒng)431A型肽合成器的反應(yīng)容器中。使用兩偶連循環(huán)(double couple cycles)，因為起始樹脂的量是標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行的兩倍。然后進(jìn)行下列步驟(1)首先用20％哌啶洗滌來除去樹脂上的Fmoc保護(hù)基；(2)然后用N-甲基吡咯烷酮洗滌樹脂；(3)向反應(yīng)容器中加入2mM Fmoc-脯氨酸和0.45mM 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽在1-羥基苯并三唑中的溶液和1mM二異丙基乙胺；(4)樹脂用N-甲基吡咯烷酮洗滌；(5)用Fmoc-亮氨酸重復(fù)該循環(huán)，然后用Fmoc-甘氨酸，最后用Fmoc-色氨酸重復(fù)該循環(huán)；(6)用下列溶液裂解肽-樹脂的鍵，裂解時間3-4小時0.25毫升乙二硫醇、0.25毫升水和9.5毫升TFA；(7)然后用兩次反相HPLC純化該肽，第一次以0.1％TFA的水溶液洗脫，第二次用0.1％TFA的乙腈溶液洗脫。
用裝有二極管陣列的HP1090L型分析用HPLC，分析所合成的肽類的純度。將UV記錄顯示肽在220-310nm的吸收并作圖。用質(zhì)譜證實(shí)肽的分子量。
6.1.2.Pro-Arg-Gly-NH2的合成用多孔玻璃漏斗根據(jù)合成Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號5)的一系列步驟和合適的Fmoc-氨基酸手工合成Pro-Arg-Gly-NH2。為了合成Pro-Arg-Gly-NH2，使用二甲基甲酰胺代替N-甲基吡咯烷酮，在步驟(6)中用下列溶劑混合物裂解肽-樹脂的鍵0.75克苯酚在0.25毫升硫代茴香醚中的溶液、0-5毫升H2O和10毫升TFA。
用6.1.2節(jié)揭示的內(nèi)容來制備除了三肽Pro-Arg-Gly-NH2以外本發(fā)明揭示的其它肽類。
該技術(shù)領(lǐng)域的人員可用許多已知技術(shù)的任何方法來合成本發(fā)明的肽類。
將每一純化的肽冷凍為白色結(jié)晶性粉末加以儲存。也用該技術(shù)領(lǐng)域人員已知的技術(shù)合成MIF。該三肽被冷凍成白色結(jié)晶性粉末加以儲存。
6.1.3.用改良的Porsolt游泳試驗識別具有抗抑郁活性的肽從Charles River實(shí)驗室(美國馬薩諸塞州)得到雄性Sprague Dawley大鼠。將大鼠單個關(guān)在0.5英寸網(wǎng)眼的不銹鋼絲籠內(nèi)，其大小根據(jù)實(shí)驗室動物資源國家研究咨詢機(jī)構(gòu)的“護(hù)理和使用實(shí)驗室動物的指導(dǎo)”。動物飼養(yǎng)室應(yīng)保持12小時白晝/12小時黑夜的周期下，溫度保持在18-26℃，相對濕度為40-70％。在開始研究前使試驗動物最少適應(yīng)7天。將1mg肽溶于10.0毫升0.01M乙酸在0-9％鹽水中的溶液內(nèi)準(zhǔn)備本發(fā)明的短肽的日劑量。然后一天一次腹腔內(nèi)注射1毫升/kg肽，連續(xù)五天。
本發(fā)明的短肽的抗抑郁活性用改良的Porsolt游泳試驗(Porsolt等，1977，Nature 266730-732)測定。該方法基于觀察大鼠的行為當(dāng)大鼠被迫在不能逃脫的情況下游泳時，它在經(jīng)歷最初一段時間的劇烈運(yùn)動之后最終完全停止運(yùn)動，僅作使頭部保持在水面之上所必需的運(yùn)動。不運(yùn)動表明大鼠對不能逃脫的一種絕望狀態(tài)而聽任試驗擺布。在研究的第一天，將動物分別投入含24厘米水并保持在25-26℃的垂直有機(jī)玻璃圓筒(40厘米高，18厘米直徑)。將圓筒刷成白色。對只大鼠試驗前都換水。大鼠在圓筒內(nèi)停留15分鐘后取出，未經(jīng)干燥即關(guān)回籠子。1小時后根據(jù)每一個體的體重給大以四肽、MIF或?qū)φ瘴?0.01M在0.9％鹽水中的乙酸)。根據(jù)整個研究組動物注射的平均時間于第2、3和4天，給大鼠注射肽1-39或?qū)φ杖芤?。?天給每一大鼠稱體重后，根據(jù)各自的體重分別給藥。錯開給藥時間以便有足夠的時間來評價動物。注射后15分鐘時將每只大鼠放在水中300秒。記錄每只大鼠的運(yùn)動時間。
結(jié)果表1和圖1-3顯示了給予本發(fā)明的肽、已知的抗抑郁化合物(如阿米替林、氟西汀[Prozac]和舍曲林[Zoloft])、已知化合物(如Pro-Leu-Gly-NH2、Pro-D-Leu-Gly-NH2)和安慰劑(CGI在0.9％鹽水中的0.1M乙酸1毫升/kg)后Por-solt游泳試驗得出的結(jié)果。
表1的第4欄報道了每個試驗組所用的12只動物對于所有的化合物、劑量和合并物質(zhì)有反應(yīng)的動物數(shù)目。圖1提供了在一個或多個試驗組中的12個動物對于選出的本發(fā)明的化合物和試驗化合物有反應(yīng)的平均數(shù)目的圖像分析。更具體的是，下列化合物列于圖11.4-F-Phe-3，4-脫氫-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號55)，相應(yīng)于表1的#2；2.4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號56)，相應(yīng)于表1的#3；3.4-F-Phe-4-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號57)，相應(yīng)于表1的#4；4.Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號3)，相應(yīng)于表1的#5；5.4-F-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號16)，相應(yīng)于表1的#8；6.阿米替林，相應(yīng)于表1的#9；7.4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2(順序識別號58)，相應(yīng)于表1的#11；8.4-CH3O-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號59)，相應(yīng)于表1的#12；9.4-Cl-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號60)，相應(yīng)于表1的#13；10.4-F-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號41)，相應(yīng)于表1的#14；11.4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號43)，相應(yīng)于表1的#17；12.4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2，相應(yīng)于表1的#20；13.Zoloft，相應(yīng)于表1的#41；14.Prozac，相應(yīng)于表1的#48；15.Pro-Leu-Gly-NH2，相應(yīng)于表1的#55；上列化合物#1-15也對應(yīng)于圖2和3中給出的數(shù)據(jù)。
化合物的選定僅供參考。表1中的編號與圖1、圖2和圖3中的化合物#1-15不對應(yīng)。圖1-3報道的數(shù)據(jù)相應(yīng)于使用標(biāo)準(zhǔn)的0.1mg/毫升劑量的試驗。表1列出了該數(shù)據(jù)和許多用本發(fā)明其它肽、化合物的各種全并給藥和各種劑量得到的其他試驗數(shù)據(jù)。
有反應(yīng)的動物的定義是在暴露于水的300秒期間該動物運(yùn)動的持續(xù)時間比CgI組平均運(yùn)動時間加一個標(biāo)準(zhǔn)偏差更長。例如，若CGI組中12只處理過的大鼠的平均運(yùn)動時間為35秒加上或減去一個標(biāo)準(zhǔn)偏差15秒，則有反應(yīng)的動物是運(yùn)動時間大于50秒的動物。因此，對照組平均值加一個標(biāo)準(zhǔn)偏差被認(rèn)為是反應(yīng)的閾值；運(yùn)動時間超過該水平的大鼠數(shù)目作為有反應(yīng)的動物列表。
表1(第5欄)給出了試驗的各種化合物、化合物的合并使用和試驗劑量的運(yùn)動時間與CGI組運(yùn)動時間的差?，F(xiàn)給出的是每個肽的平均運(yùn)動時間。上述每個化合物(化合物#1-15，由雙星表示)的實(shí)驗組的平均運(yùn)動時間也是圖2的一部分。圖2顯示了上述定義的化合物#1-15的肽的平均運(yùn)動時間。用單向Stu-dent檢驗比較處理組平均值和對照組(CGI)的平均值。對于所有試驗化合物所得的概率列于表1(第8欄)。
圖3和表1(第10欄)報道了上述化合物#1-15平均運(yùn)動時間的Z-得分。Z-得分是對效應(yīng)的無量綱的測量值，它可從多次研究中平均得出。Z-得分的平均值的定義是處理組平均運(yùn)動時間和對照組平均運(yùn)動時間之間的差除以對照組平均運(yùn)動時間的標(biāo)準(zhǔn)偏差。因此，無效化合物產(chǎn)生的Z-得分接近于0，較高的Z-得分表示效應(yīng)增加。
表1列出的數(shù)據(jù)和圖1-3列出的化合物#1-15的數(shù)據(jù)的圖解表示本發(fā)明的許多肽與已知的抗抑郁化合物，如阿米替林、Prozac和Zoloft相比顯示出抗抑郁活性。另外，本發(fā)明例舉的許多種肽顯示出比MIF有更大的活性。所顯示的數(shù)據(jù)也表明在本發(fā)明的肽和已知的抗抑郁化合物，如Prozac之間也存在著協(xié)同作用。例如表1的No.1數(shù)據(jù)表明0.1mg/毫升4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號43)和0.8mg/毫升Prozac的混合物得到了12只動物12只有反應(yīng)的結(jié)果。另外表1No.6的數(shù)據(jù)表明0.1mg/毫升4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號43)和阿米替林的混合物在12只動物中有10只有反應(yīng)。
因此，申請人揭示了許多用作抗抑郁化合物的短肽，以及支持這類應(yīng)用的生物數(shù)據(jù)。
該技術(shù)領(lǐng)域的人員根據(jù)本說明書或這里揭示的本發(fā)明的實(shí)踐會明顯地看到本發(fā)明的其它技術(shù)方案。應(yīng)當(dāng)明白，說明書和實(shí)施例僅為例舉，本發(fā)明真正的范圍和精神由所附的權(quán)利要求來表明。
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
注釋a.除非另有說明，每試驗組有12只大鼠，劑量為0.1mg/kg.
b.CGI無活性對照組c.運(yùn)動時間＝掙扎的秒數(shù)d.未評價的動物運(yùn)動時間在4個標(biāo)準(zhǔn)偏差之外者e.反應(yīng)動物數(shù)給藥組大鼠的運(yùn)動時間＞(對照組的平均值加上標(biāo)準(zhǔn)偏差)的大鼠數(shù)目f.給藥組和CGI組的差值＝(給藥組的運(yùn)動時間減去對照組的運(yùn)動時間)，單位為秒G.Studentt-檢驗確定兩個獨(dú)立樣本(給藥組和CGI組)平均值的差值的顯著性的統(tǒng)計學(xué)方法h.Z-得分＝(給藥組的運(yùn)動時間減去對照組的運(yùn)動時間)/(對照組的標(biāo)準(zhǔn)偏差)i.*-單向t-檢驗的差值顯著j.**-平均運(yùn)動時間(給藥組對CGI組)的平均值k.***-Z-得分平均值(給藥組對CGI組)l.*****-有反應(yīng)大鼠的平均數(shù)順序一覽表(1)一般信息(i)申請人Innapharma，Inc.
(ii)發(fā)明名稱三-、四-、五-和多肽以及它們作為抗抑郁劑的治療應(yīng)用(iii)順序數(shù)73(iv)相關(guān)的地址(A)聯(lián)系人L.F.高爾德，Jr.
(B)街道1700 Market Street，Suite 3232(C)城市費(fèi)城(D)州賓夕法尼亞(E)國家美國(F)郵編19103(v)計算機(jī)可讀形式(A)存儲媒體軟磁盤(B)計算機(jī)IBM PC兼容機(jī)(C)操作系統(tǒng)PC-DOS/MS-DOS(D)軟件PatentIn Release#1.0，版本#1.25(vi)最新申請資料(A)申請?zhí)?B)申請日(C)分類(viii)代理人信息(A)姓名L.F.高爾德，Jr.
(B)注冊號25，057(C)審理號3297-5(ix)電訊聯(lián)系信息(A)電話(215)575-6020(B)傳真(215)575-6015(2)順序識別號1的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸
(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#1是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號1Xaa Leu Gly Xaa1(2)順序識別號2的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#1是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4
(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“氨基酸#4是一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號2Xaa Ile Gly Xaa1(2)順序識別號3的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號3Pro Ile Gly Xaa1(2)順序識別號4的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝3-4DeH-Pro
/注＝“脯氨酸殘基具有C3＝C4雙鍵?！?ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號4Xaa Ile Gly Xaa1(2)順序識別號5的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號5Pro Leu Gly Xaa1(2)順序識別號6的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征
(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Tyr-NH2/注＝“一個修飾的Tyr殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號6Pro Leu Gly Xaa1(2)順序識別號7的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號7Pro Arg Gly Xaa1(2)順序識別號8的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4
(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號8Pro Trp Gly Xaa1(2)順序識別號9的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Tyr-NH2/注＝“一個修飾的Tyr殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號9Pro Ile Gly Xaa1(2)順序識別號10的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號10Trp Pro Leu Xaa1(2)順序識別號11的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號11Phe Pro Leu Xaa1(2)順序識別號12的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(C)其它信息/標(biāo)記＝4F＝Phe/注“C4位用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征
(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號12Xaa Pro Leu Xaa1(2)順序識別號13的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4Cl-Phe/注＝“在C4處用Cl原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號13Xaa Pro Leu Xaa1(2)順序識別號14的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股
(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe注＝“在C4處用F原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號14Xaa Pro Ile Xaa1(2)順序識別號15的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號15Xaa Xaa Leu Xaa1(2)順序識別號16的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號16Xaa Xaa Ile Xaa
1(2)順序識別號17的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號17Trp Pro Leu Xaa1(2)順序識別號18的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號18Trp Pro Ile Xaa1(2)順序識別號19的信息
(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#1是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號19Trp Xaa Leu Xaa1(2)順序識別號20的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征
(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”(xi)順序說明順序識別號20Trp Xaa Ile Xaa1(2)順序識別號21的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號21Xaa Tyr Pro Leu Xaa1 5(2)順序識別號22的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股
(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4Cl-Phe/注＝“在C4處用氯原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號22Xaa Tyr Pro Leu Xaa1 5(2)順序識別號23的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號23Phe Tyr Pro Leu Xaa1 5(2)順序識別號24的信息(i)順序特征
(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號24Phe Tyr Pro Ile Xaa1 5(2)順序識別號25的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置3(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#3是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號25Phe Tyr Xaa Leu Xaa
1 5(2)順序識別號26的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置3(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#3是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號26Phe Tyr Xaa Ile Xaa1 5(2)順序識別號27的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2
/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號27Tyr Tyr Pro Leu Xaa1 5(2)順序識別號28的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號28Tyr Tyr Pro Ile Xaa15(2)順序識別號29的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置3(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#3是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征
(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號29Tyr Tyr Xaa Leu Xaa1 5(2)順序識別號30的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置3(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#3是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號30Tyr Tyr Xaa Ile Xaa15(2)順序識別號31的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股
(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號31Phe Pro Leu Gly Xaa1 5(2)順序識別號32的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號32Tyr Pro Leu Gly Xaa1 5(2)順序識別號33的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號33Phe Xaa Leu Gly Xaa1 5(2)順序識別號34的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號34Phe Pro Ile Gly Xaa1 5(2)順序識別號35的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸
(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號35Phe Xaa Ile Gly Xaa15(2)順序識別號36的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2
/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號36Tyr Xaa Leu Gly Xaa1 5(2)順序識別號37的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號37Tyr Pro Ile Gly Xaal 5(2)順序識別號38的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征
(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號38Tyr Xaa Leu Gly Xaa1 5(2)順序識別號39的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號39Tyr Pro Trp Gly Xaa1 5(2)順序識別號40的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2
(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號40Tyr Xaa Trp Gly Xaa1 5(2)順序識別號41的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號41Xaa Xaa Ile Gly Xaa1 5(2)順序識別號42的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號42Xaa Xaa Leu Gly Xaa1 5(2)順序識別號43的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸
(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號43Xaa Xaa Arg Gly Xaa1 5(2)順序識別號44的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2
/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號44Pro Ile Leu Gly Xaa1 5(2)順序識別號45的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#1是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號45Xaa Ile Leu Gly Xaa1 5(2)順序識別號46的信息(i)順序特征(A)長度6個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征
(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置6(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號46Xaa Xaa Ile Gly Trp Xaa1 5(2)順序識別號47的信息(i)順序特征(A)長度7個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵肽(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2
(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵肽(B)位置7(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號47Xaa Xaa Ile Gly Trp Gly Xaa1 5(2)順序識別號48的信息(i)順序特征(A)長度6個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵肽(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵肽(B)位置6(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號48Xaa Xaa Leu Gly Trp Xaa15(2)順序識別號49的信息(i)順序特征(A)長度7個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置7(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號49Xaa Xaa Leu Gly Trp Gly Xaa1 5(2)順序識別號50的信息(i)順序特征(A)長度7個氨基酸(B)類型氨基酸
(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號50Pro Ile Gly Trp Pro Ile Xaa15(2)順序識別號51的信息(i)順序特征(A)長度6個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置6(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2
/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”(xi)順序說明順序識別號51Xaa Xaa Arg Gly Trp Xaa1 5(2)順序識別號52的信息(i)順序特征(A)長度7個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置6(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號52Xaa Xaa Arg Gly Trp Gly Xaa1 5(2)順序識別號53的信息(i)順序特征(A)長度6個氨基酸
(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#1是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#4是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置6(D)；其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號5 3Xaa Ile Gly Xaa Ile Xaa15(2)順序識別號54的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4
(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號54Tyr Pro Trp Xaa1(2)順序識別號55的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝3-4DeH-Pro/注＝“脯氨酸殘基具有C3＝C4雙鍵”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號55Xaa Xaa Arg Gly Xaa1 5(2)順序識別號56的信息(i)順序特征
(A)長度7個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置7(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號56Xaa Xaa Arg Gly Ile Gly Xaa1 5(2)順序識別號57的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)
(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝Homo-Pro/注＝“氨基酸#2是Homo-Pro”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號57Xaa Xaa Arg Gly Xaa1 5(2)順序識別號58的信息(i)順序特征(A)長度6個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置6(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號58Xaa Xaa Arg Gly Gly Xaa1 5(2)順序識別號59的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4CH3O-Phe/注＝“在C4處用羧基修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號59
Xaa Xaa Arg Gly Xaa15(2)順序識別號60的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4Cl-Phe/注＝“在C4處用氯原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Gly-NH2/注＝“一個修飾的Gly殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號60Xaa Xaa Ile Xaa1(2)順序識別號61的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股
(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4Cl-Phe/注＝“在C4處用氯原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號61Xaa Xaa Arg Gly Xaa1 5(2)順序識別號62的信息(i)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝3-4DeH-Pro/注＝“脯氨酸殘基具有C3＝C4雙鍵”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置4(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號62Xaa Arg Gly Xaa1(2)順序識別號63的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4-NH2-Phe/注＝“在C4處用氨基修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號63Xaa Xaa Arg Gly Xaa
1 5(2)順序識別號64的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號64Xaa Xaa His Gly Xaa15(2)順序識別號65的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性
(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4-NO2-Phe/注＝“在C4處用硝基修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號65Xaa Xaa Arg Gly Xaa1 5(2)順序識別號66的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝3F-Phe/注＝“在C3處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征
(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號66Xaa Xaa Arg Gly Xaa1 5(2)順序識別號67的信息(i)順序特征(A)長度6個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置6
(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號67Xaa Xaa Arg Ile Gly Xaa1 5(2)順序識別號68的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝2F-Phe/注＝“在C2處用氟原子修飾的Phe殘基”(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”(xi)順序說明順序識別號68Xaa Xaa Arg Gly Xaa1 5(2)順序識別號69的信息(i)順序特征
(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝Homo-Pro/注＝“氨基酸#2是Homo-Pro”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號69Xaa Xaa Ile Gly Xaa1 5(2)順序識別號70的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)
(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝3-(3-吡啶基)-Ala/注＝“Ala殘基在支鏈甲基上用吡啶基修飾”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號70Xaa Xaa Arg Gly Xaa1 5(2)順序識別號71的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp
/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置3(D)其它信息/標(biāo)記＝Homo-Arg/注＝“氨基酸#3是Homo-Arg”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號71Xaa Xaa Xaa Gly Xaa15(2)順序識別號72的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝3-4DeH-Pro/注＝“脯氨酸殘基具有C3＝C4雙鍵”。
(ix)特征
(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2/注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號72Xaa Xaa Ile Gly Xaa1 5(2)順序識別號73的信息(i)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)股數(shù)單股(D)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)線性(ii)分子類型肽(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置1(D)其它信息/標(biāo)記＝4F-Phe/注＝“在C4處用氟原子修飾的Phe殘基”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置2(D)其它信息/標(biāo)記＝4Hyp/注＝“氨基酸#2是順-或反-4Hyp”。
(ix)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置3(D)其它信息/標(biāo)記＝L-Allo-Ile/注＝“氨基酸#3是L-Allo-Ile”。
(xi)特征(A)名稱/關(guān)鍵修飾的位點(diǎn)(B)位置5
(D)其它信息/標(biāo)記＝Trp-NH2注＝“一個修飾的Trp殘基在羧基末端用氨基取代羥基”。
(xi)順序說明順序識別號73Xaa Xaa Xaa Gly Xaa1 5
根據(jù)條約19條修改時的聲明為了對1995年8月14日就本PCT申請發(fā)出的國際檢索報告進(jìn)行答復(fù)，現(xiàn)提交替換頁對權(quán)利要求書進(jìn)行修改。這些修改可便于對申請進(jìn)行更好的審查。
申請人對權(quán)利要求書作了更具體的修改，并區(qū)分性地定義了本發(fā)明的主題。
現(xiàn)刪去元權(quán)利要求3、4和6。替代的權(quán)利要求1、11、38和39有了更具體的限定，并區(qū)分性地定義了本發(fā)明所要求保護(hù)的主題。在修改中沒有新內(nèi)容(new matter)。
在刪去原始權(quán)利要求3、4和6后，對未修改的權(quán)利要求進(jìn)行了重新編號。申請人為了明了起見提交了整套重新編號的替換權(quán)利要求，其中包括對替換的權(quán)利要求1、11、38、39、40、42、44-46、71、73和74的修改，以及新增加的權(quán)利要求52和81-90。
權(quán)利要求1中加入了對三肽限定的條件三肽中AA1＝Leu，Ile，Lys，Arg或Orn，R1和R2可同時為氫原子，R可為氨基甲?；蛲榛被柞；?。換言之，修改后的權(quán)利要求1除去了下列肽(1)Pro-Leu-Gly-NH2，(2)Pro-Leu-Gly-N(CH3)2，(3)Pro-Ile-Gly-NH2，(4)Pro-Ile-Gly-N(CH3)2，(5)Pro-Lys-Gly-NH2，(6)Pro-Lys-Gly-N(CH3)2，(7)Pro-Arg-Gly-NH2，(8)Pro-Arg-Gly-N(CH3)2，(9)Pro-Orn-Gly-NH2和(10)Pro-Orn-Gly-N(CH3)2。另外，權(quán)利要求1中加入了條件其中當(dāng)R是羧基，Pro1是脫氫-Pro，AA1是Leu，R1和R2不可同時為氫原子。這個條件從權(quán)利要求1中除去了脫氫-Pro-Leu-Gly-NH2。
替代的權(quán)利要求11加上了條件當(dāng)R是羧基，Pro1是Pro，AA1是Ala，R1和R2不可同時為氫原子。這個條件除去了未修飾的三肽Pro-Arg-Ala。
替代的權(quán)利要求38明確了肽的長度為6-10個氨基酸，替代的權(quán)利要求38限定了包括式(1)到式(8)各種肽的氨基酸順序，條件是這類肽的長度為6-10個氨基酸。
替代的權(quán)利要求39刪去了對式(1)三肽的引用。
替代的權(quán)利要求40、42、44-46、71、73和74在限定4Hyp時用了術(shù)語“順-或反-”。
新的權(quán)利要求52是式(1)三肽的產(chǎn)品權(quán)利要求。
新的權(quán)利要求81-90從屬于替代的權(quán)利要求38，引用了說明書例舉的多肽。
新的權(quán)利要求91是獨(dú)立權(quán)利要求，所引用的3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-NH2受到說明書的支持。
新替代的權(quán)利要求92-97從屬與替代的權(quán)利要求39，屬于使用特定肽治療抑郁的方法。
新的權(quán)利要求98屬于使用權(quán)利要求1肽治療抑郁的方法。
新的權(quán)利要求99引用了Pro-Ile-Gly-NH2作為抗抑郁劑的新用途。
修改后的權(quán)利要求書相對于國際檢索報告應(yīng)當(dāng)具有專利性?；谏鲜隼碛?，本發(fā)明和現(xiàn)有技術(shù)間的差異使所要求保護(hù)的主題對于該技術(shù)領(lǐng)域的人員來說是非顯而易見的。
權(quán)利要求書按照條約第19條的修改1.一種三肽組合物或它的鹽，包括通式(1)R1-Pro1-AA1-NR2-CH2-R(1)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1代表選自Trp，Orn，Lys，Leu，Arg，D-Arg和Ile的氨基酸基團(tuán)；R代表選自羧基、羥基烷基、氨基甲?；⑼榛被柞；屯檠趸驶幕鶊F(tuán)；R1選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、鹵原子、羥基、巰基、烷基氨基和二烷基氨基；R2選自氫原子和有1-3個碳原子的低級烷基，條件是當(dāng)R是氨基甲?；蛲榛被柞；鶗r，在Pro1為Pro，AA1是Leu、Ile、Lys、Arg或Orn時，R1和R2不可同時為氫原子；當(dāng)R是氨基甲?；鶗r，在Pro1為脫氫-Pro，AA1是Leu時，R1和R2不可同時為氫原子；當(dāng)R為羧基或羥基烷基時，在Pro1為Pro，AA1是Leu時，R1和R2不可同時為氫原子；當(dāng)R為羥基烷基時，在Pro1為Pro，AA1是Trp時，R1和R2不可為氫原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是Pro-D-Arg-Gly-NH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是Pro-Trp-Gly-NH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是順-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-NH2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是順-或反-4-OH-Pro-Trp-Gly-NH2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是順-或反-4-巰基-Pro-Leu-Gly-NH2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是Pro-Leu-Sar-NH2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是Pro-Trp-NHCH2-CO2H。
11.一種三肽組合物或它的鹽，包括通式(2)R1-Pro1-AA1-Ala-R (2)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1代表選自Arg和D-Arg的氨基酸基團(tuán)；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；屯檠趸驶?；R1選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、鹵原子、羥基、巰基、烷基氨基和二烷基氨基；條件是當(dāng)R為羧基，在Pro1為Pro，AA1是Ala時，R1和R2不可同時為氫原子。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的三肽，它是Pro-Arg-Ala-NH2。
13.一種三肽組合物或它的鹽，包括通式(3)R1-Pro1-AA1-Tyr-R(3)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1代表Orn的氨基酸基團(tuán)；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；屯檠趸驶?；R1選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、鹵原子、羥基、巰基、烷基氨基和二烷基氨基。
14.一種四肽組合物或它的鹽，包括通式(4)R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-R (4)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1代表選自Ile、Leu、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸；AA2代表選自Trp和Tyr的氨基酸基團(tuán)；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；屯檠趸驶籖1選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、鹵原子、羥基、巰基、烷基氨基和二烷基氨基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的四肽，它是3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Trp-NH2。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的四肽，它是順-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的四肽，它是順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號1)。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的四肽，它是順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號2)。
19.根據(jù)權(quán)利要求14所述的四肽，它是Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號3)。
20.根據(jù)權(quán)利要求14所述的四肽，它是Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號5)。
21.根據(jù)權(quán)利要求14所述的四肽，它是Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號7)。
22.根據(jù)權(quán)利要求14所述的四肽，它是Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
23.根據(jù)權(quán)利要求14所述的四肽，它是Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號8)。
24.根據(jù)權(quán)利要求14所述的四肽，它是Pro-Leu-Gly-Tyr-NH2(順序識別號6)。
25.一種四肽組合物或它的鹽，包括通式(5)R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-R(5)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1代表選自Trp、Tyr和Phe的氨基酸；AA2代表選自Leu、Ile和Trp的氨基酸；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1和R2各自選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、鹵原子、羥基、巰基、烷基氨基和二烷基氨基，條件是當(dāng)AA1是Tyr，AA2是Trp時，在Pro1為Pro，R是氨基甲?；鶗r，R1和R2不可同時為氫原子；當(dāng)AA1是Phe或Tyr時，在Pro1為Pro，AA2是Leu，R是氨基甲?；鶗r，R1和R2不可同時為氫原子。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的四肽，它是4-F-Phe-順-或反-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號15)。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的四肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號16)。
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的四肽，它是4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號12)。
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的四肽，它是Trp-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號17)。
30.一種五肽組合物或它的鹽，包括通式(6)R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-R (6)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1和AA2各自代表選自Phe和Tyr的氨基酸基團(tuán)；AA3代表選自Leu和Ile的氨基酸基團(tuán)；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；屯檠趸驶?；R1和R2各自選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、鹵原子、羥基、巰基、烷基氨基和二烷基氨基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的五肽，它是Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號27)。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的五肽，它是Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號23)。
33.一種五肽組合物或它的鹽，包括通式(7)R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R (7)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1代表選自Phe和Tyr的氨基酸基團(tuán)；AA2代表選自Leu、Ile、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；屯檠趸驶籖1和R2各自選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、鹵原子、羥基、巰基、烷基氨基和二烷基氨基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的五肽，它是Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號39)。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的五肽，它是Phe-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號31)。
36.根據(jù)權(quán)利要求33所述的五肽，它是Tyr-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號32)。
37.一種五肽組合物或它的鹽，包括通式(8)R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-AA3-R (8)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1和AA2各自選自Leu和Ile；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲?；⑼榛被柞；屯檠趸驶?；R1選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、脫氫基團(tuán)、鹵原子、羥基、巰基、烷基氨基和二烷基氨基。
38.一種多肽組合物或它的鹽，包括式(1)到(8)的肽的化學(xué)組合或重迭的化學(xué)組合，其中所述的多肽的長度為6-10個氨基酸。
39.一種治療病人抑郁的方法，包括給予能使藥理有效量穿過血-腦屏障的式(2)到式(8)的一個肽或多個肽，從而對所述的病人產(chǎn)生療效。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的肽是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號16)。
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的肽是Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號5)。
42.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的肽是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號15)。
43.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的肽是3，4-脫氫-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2。
44.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的肽是順-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
45.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的肽是順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2。
46.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的肽是順-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2。
47.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的肽是4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號12)。
48.根據(jù)權(quán)利要求33所述的五肽，它是Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號39)。
49.根據(jù)權(quán)利要求33所述的五肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號41)。
50.根據(jù)權(quán)利要求33所述的五肽，它是4-F-Phe-順-或反4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號42)。
51.根據(jù)權(quán)利要求33所述的五肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號43)。
52.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-NH2。
53.根據(jù)權(quán)利要求14所述的四肽，它是3，4-脫氫-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號62)。
54.根據(jù)權(quán)利要求25所述的四肽，它是4-Cl-Phe-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號60)。
55.根據(jù)權(quán)利要求33所述的五肽，它是3-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號66)。
56.根據(jù)權(quán)利要求33所述的五肽，它是2-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號68)。
57.根據(jù)權(quán)利要求33所述的五肽，它是4-Cl-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號61)。
58.根據(jù)權(quán)利要求33所述的五肽組合物或它的鹽，它進(jìn)一步包括將Pro1任意修飾成脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫-Pro。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的五肽，它是4-F-Phe-3，4-脫氫-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號72)。
60.根據(jù)權(quán)利要求58所述的五肽，它是4-F-Phe-3，4-脫氫-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號55)。
61.根據(jù)權(quán)利要求33所述的五肽組合物或它的鹽，它進(jìn)一步包括AA2可有另外的任意變化，由Arg、His、Homo-Arg和L-Allo-Ile代表；R1處可有另外的任意變化，選自氨基、羧基和硝基；雜環(huán)氮環(huán)可有順-或反-4-OH或Homo-Pro另外的任意變化。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的五肽，它是4-NH2-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號63)。
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的五肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH2(順序識別號64)。
64.根據(jù)權(quán)利要求61所述的五肽，它是4-NO2-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號65)。
65.根據(jù)權(quán)利要求61所述的五肽，它是4-CH3O-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號59)。
66.根據(jù)權(quán)利要求61所述的五肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ho-mo-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號71)。
67.根據(jù)權(quán)利要求61所述的五肽，它是4-F-Phe-Homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號69)。
68.根據(jù)權(quán)利要求61所述的五肽，它是4-F-Phe-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號57)。
69.根據(jù)權(quán)利要求61所述的五肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-L-Al-lo-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號73)。
70.一種五肽組合物或它的鹽，包括通式(9)R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R (9)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1代表氨基酸Ala；AA2代表選自Leu、Ile、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；屯檠趸驶?；R1是3-(3-吡啶基)部分；R2選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、氟原子、氯原子、順-或反-4-羥基、順-或反-4-巰基、烷基氨基和二烷基氨基。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的五肽，它是3-(3-吡啶基)-Ala-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號70)。
72.一種肽組合物或它的鹽，包括通式(10)R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-AA3-R (10)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1是Phe或Tyr的氨基酸基團(tuán)；AA2代表選自Leu、Ile、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；AA4代表氨基酸Gly或Ile；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1和R2各自選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、氟原子、氯原子、順-或反-4-OH基團(tuán)、巰基和烷基氨基或二烷基氨基。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的肽，它是4-F-Phe-4-順-或反-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2(順序識別號58)。
74.根據(jù)權(quán)利要求72所述的肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號67)。
75.一種肽組合物或它的鹽，包括通式(11)R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-AA5-Gly-AA3-R (11)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1是Phe或Tyr的氨基酸基團(tuán)；AA2代表選自Leu、Ile、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；AA4和AA5代表氨基酸Gly或Ile；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1和R2各自選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、氟原子、氯原子、順-或反-4-OH基團(tuán)、巰基和烷基氨基或二烷基氨基。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的肽，它是4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號56)。
77.一種包括至少兩種化合物混合而成的組合物，至少一個化合物是由式(7a)代表的肽。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的組合物，其中至少一個化合物是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號43)。
79.根據(jù)權(quán)利要求77所述的組合物，它包括兩個化合物，其中至少一個化合物是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號43)，第二化合物是Prozac。
80.根據(jù)權(quán)利要求77所述的組合物，它包括兩個化合物，其中至少一個化合物是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號43)，第二化合物是阿米替林。
81.根據(jù)權(quán)利要求38所述的多肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-Gly-NH2(順序識別號46)。
82.根據(jù)權(quán)利要求38所述的多肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號47)。
83.根據(jù)權(quán)利要求38所述的多肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-Gly-NH2(順序識別號48)；。
84.根據(jù)權(quán)利要求38所述的多肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號49)。
85.根據(jù)權(quán)利要求38所述的多肽，它是Pro-Ile-Gly-Trp-Pro-IIe-Gly-NH2(順序識別號50)。
86.根據(jù)權(quán)利要求38所述的多肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-Gly-NH2(順序識別號51)。
87.根據(jù)權(quán)利要求38所述的多肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號52)。
88.根據(jù)權(quán)利要求38所述的多肽，它是4-OH-Pro-Ile-Gly-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號53)。
89.根據(jù)權(quán)利要求38所述的多肽，它是3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-NH2。
90.根據(jù)權(quán)利要求38所述的多肽，它是3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-Trp-NH2。
91.一種五肽，它是3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-Trp-Gly-NH2。
92.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的肽為Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號39)。
93.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的肽為Tyr-順-或反-4-OH-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號40)。
94.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的肽為4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號41)。
95.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的肽為Phe-順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號42)。
96.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的肽為4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號43)。
97.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的肽為4-F-Phe-順-或反4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
98.一種治療病人抑郁的方法，包括的步驟是給予能使藥理有效量透過血-腦屏障的權(quán)利要求1的一種或多種肽以對所述的病人產(chǎn)生療效。
99.一種治療病人抑郁的方法，包括的步驟是給予能使藥理有效量透過血-腦屏障的肽Pro-Ile-Gly-NH2以對所述的病人產(chǎn)生療效。
權(quán)利要求
1.一種三肽組合物或它的鹽，包括通式(1)R1-Pro1-AA1-NR2-CH2-R (1)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1代表選自Trp，Orn，Lys，Leu，Arg，D-Arg和Ile的氨基酸基團(tuán)；R代表選自羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；屯檠趸驶幕鶊F(tuán)；R1選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、鹵原子、羥基、巰基、烷基氨基和二烷基氨基；R2選自氫原子和有1-3個碳原子的低級烷基，條件是當(dāng)R是氨基甲?；鶗r，在Pro1為Pro，AA1是Leu時，R1和R2不可同時為氫原子；當(dāng)R為羧基或羥基烷基時，在Pro1為Pro，AA1是Leu時，R1和R2不可同時為氫原子；當(dāng)R為羥基烷基時，在Pro1為Pro，AA1是Trp時，R1和R2不可為氫原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是Pro-D-Arg-Gly-NH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是Pro-Arg-Gly-NH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是Pro-Orn-Gly-NH2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是Pro-Trp-Gly-NH2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是Pro-Lys-Gly-NH2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是順-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-NH2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是順-或反-4-OH-Pro-Trp-Gly-NH2。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是順-或反-4-巰基-Pro-Leu-Gly-NH2。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是Pro-Leu-Sar-NH2。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三肽，它是Pro-Trp-NHCH2-CO2H。
14.一種三肽組合物或它的鹽，包括通式(2)R1-Pro1-AA1-Ala-R(2)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1代表選自Arg和D-Arg的氨基酸基團(tuán)；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、鹵原子、羥基、巰基、烷基氨基和二烷基氨基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的三肽，它是Pro-Arg-Ala-NH2。
16.一種三肽組合物或它的鹽，包括通式(3)R1-Pro1-AA1-Tyr-R (3)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1代表Orn的氨基酸基團(tuán)；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；屯檠趸驶?；R1選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、鹵原子、羥基、巰基、烷基氨基和二烷基氨基。
17.一種四肽組合物或它的鹽，包括通式(4)R1-Pro1-AA1-Gly-AA2-R (4)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1代表選自Ile、Leu、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸；AA2代表選自Trp和Tyr的氨基酸基團(tuán)；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、鹵原子、羥基、巰基、烷基氨基和二烷基氨基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的四肽，它是3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的四肽，它是順-或反-4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的四肽，它是順-或反-4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號1)。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的四肽，它是順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號2)。
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的四肽，它是Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號3)。
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的四肽，它是Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號5)。
24.根據(jù)權(quán)利要求17所述的四肽，它是Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號7)。
25.根據(jù)權(quán)利要求17所述的四肽，它是Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
26.根據(jù)權(quán)利要求17所述的四肽，它是Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號8)。
27.根據(jù)權(quán)利要求17所述的四肽，它是Pro-Leu-Gly-Tyr-NH2(順序識別號6)。
28.一種四肽組合物或它的鹽，包括通式(5)R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-R (5)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1代表選自Trp、Tyr和Phe的氨基酸；AA2代表選自Leu、Ile和Trp的氨基酸；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1和R2各自選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、鹵原子、羥基、巰基、烷基氨基和二烷基氨基；條件是當(dāng)AA1為Tyr，AA2為Trp時，如Pro1為Pro，R為氨基甲?；鶗r，R1和R2不能都為氫原子；當(dāng)AA1為Phe或Tyr時，如Pro1為Pro，AA2為Leu，R為氨基甲酰時，R1和R2不能同時為氫原子。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的四肽，它是4-F-Phe-順-或反-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號15)。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的四肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號16)。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的四肽，它是4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號12)。
32.根據(jù)權(quán)利要求28所述的四肽，它是Trp-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號17)。
33.一種五肽組合物或它的鹽，包括通式(6)R1-AA1-AA2-R2-Pro1-AA3-Gly-R(6)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1和AA2各自代表選自Phe和Tyr的氨基酸基團(tuán)；AA3代表選自Leu和Ile的氨基酸基團(tuán)；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；屯檠趸驶?；R1和R2各自選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、鹵原子、羥基、巰基、烷基氨基和二烷基氨基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的五肽，它是Tyr-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號27)。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的五肽，它是Phe-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號23)。
36.一種五肽組合物或它的鹽，包括通式(7)R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R(7)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1代表選自Phe和Tyr的氨基酸基團(tuán)；AA2代表選自Leu、Ile、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；屯檠趸驶籖1和R2各自選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、鹵原子、羥基、巰基、烷基氨基和二烷基氨基。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的五肽，它是Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號39)。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的五肽，它是Phe-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號31)。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的五肽，它是Tyr-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號32)。
40.一種五肽組合物或它的鹽，包括通式(8)R1-Pro1-AA1-AA2-Gly-AA3-R (8)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1和AA2各自選自Leu和Il；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基和烷氧基羰基；R1選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、脫氫基團(tuán)、鹵原子、羥基、巰基、烷基氨基和二烷基氨基。
41.一種多肽組合物或它的鹽，包括式(1)到(8)的肽的化學(xué)組合或重迭的化學(xué)組合。
42.一種治療病人抑郁的方法，包括給予能使藥理有效量穿過血-腦屏障的式(1)到式(8)的一個肽或多個肽，從而對所述的病人產(chǎn)生療效。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述的肽是4-F-Phe-4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號16)。
44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述的肽是Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號5)。
45.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述的肽是4-F-Phe-4-OH-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號15)。
46.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述的肽是3，4-脫氫-Pro-D-Arg-Gly-NH2。
47.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述的肽是4-OH-Pro-D-Arg-Gly-Trp-NH2。
48.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述的肽是4-OH-Pro-Ile-Gly-NH2。
49.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述的肽是4-OH-Pro-D-Arg-Gly-NH2。
50.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述的肽是4-F-Phe-Pro-Leu-Gly-NH2(順序識別號12)。
51.根據(jù)權(quán)利要求36所述的五肽，它是Tyr-Pro-Trp-Gly-Trp-NH2(順序識別號39)。
52.根據(jù)權(quán)利要求36所述的五肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號41)。
53.根據(jù)權(quán)利要求36所述的五肽，它是4-F-Phe-順-或反4-OH-Pro-Leu-Gly-Trp-NH2(順序識別號42)。
54.根據(jù)權(quán)利要求36所述的五肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號43)。
55.根據(jù)權(quán)利要求17所述的四肽，它是3，4-脫氫-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號62)。
56.根據(jù)權(quán)利要求28所述的四肽，它是4-Cl-Phe-Pro-Ile-Gly-NH2(順序識別號60)。
57.根據(jù)權(quán)利要求36所述的五肽，它是3-F-Phe-順-或反4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號66)。
58.根據(jù)權(quán)利要求36所述的五肽，它是2-F-Phe-順-或反4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號68)。
59.根據(jù)權(quán)利要求36所述的五肽，它是4-Cl-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號61)。
60.根據(jù)權(quán)利要求36所述的五肽組合物或它的鹽，它進(jìn)一步包括將Pro1修飾成脫氫-Pro，較好的是3，4-脫氫-Pro。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的五肽，它是4-F-Phe-3，4-脫氫-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號72)。
62.根據(jù)權(quán)利要求60所述的五肽，它是4-F-Phe-3，4-脫氫-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號55)。
63.根據(jù)權(quán)利要求36所述的五肽組合物或它的鹽，它進(jìn)一步包括AA2可有另外的任意變化，由Arg、His、Homo-Arg和L-Allo-Ile代表；R1處可有另外的任意變化，選自氨基、羧基和硝基；雜環(huán)氮環(huán)的另外的任意變化為順-或反-4-OH或Homo-Pro。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的五肽，它是4-NH2-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號63)。
65.根據(jù)權(quán)利要求63所述的五肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-His-Gly-Trp-NH2(順序識別號64)。
66.根據(jù)權(quán)利要求63所述的五肽，它是4-NO2-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號65)。
67.根據(jù)權(quán)利要求63所述的五肽，它是4-CH3O-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號59)。
68.根據(jù)權(quán)利要求63所述的五肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Ho-mo-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號71)。
69.根據(jù)權(quán)利要求63所述的五肽，它是4-F-Phe-Homo-Pro-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號69)。
70.根據(jù)權(quán)利要求63所述的五肽，它是4-F-Phe-Homo-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號57)。
71.根據(jù)權(quán)利要求63所述的五肽，它是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-L-Al-lo-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號73)。
72.一種五肽組合物或它的鹽，包括通式(9)R1-AA1-R2-Pro1-AA2-Gly-AA3-R (9)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1代表氨基酸Ala；AA2代表選自Leu、Ile、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；屯檠趸驶籖1是3-(3-吡啶基)部分；R2選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、氟原子、氯原子、順-或反-4-羥基、順-或反-4-巰基、烷基氨基和二烷基氨基。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的五肽，它是3-(3-吡啶基)-Ala-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號70)。
74.一種肽組合物或它的鹽，包括通式(10)R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-Gly-AA3-R (10)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1是Phe或Tyr的氨基酸基團(tuán)；AA2代表選自Leu、Ile、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；AA4代表氨基酸Gly或Ile；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；屯檠趸驶?；R1和R2各自選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、氟原子、氯原子、順-或反-4-OH基團(tuán)、巰基和烷基氨基或二烷基氨基。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的肽，它是4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Gly-Trp-NH2(順序識別號58)。
76.根據(jù)權(quán)利要求74所述的肽，它是4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號67)。
77.一種肽組合物或它的鹽，包括通式(11)R1-AA1-R2-Pro1-AA2-AA4-AA5-Gly-AA3-R(11)其中Pro1代表選自Pro和脫氫-Pro的氨基酸；AA1是Phe或Tyr的氨基酸基團(tuán)；AA2代表選自Leu、Ile、Arg、D-Arg和Trp的氨基酸基團(tuán)；AA3代表Trp的氨基酸基團(tuán)；AA4和AA5代表氨基酸Gly或Ile；R選自羧基、羥基烷基、氨基甲酰基、烷基氨基甲?；屯檠趸驶籖1和R2各自選自氫原子、有1-3個碳原子的低級烷基、氟原子、氯原子、順-或反-4-OH基團(tuán)、巰基和烷基氨基或二烷基氨基。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的肽，它是4-F-Phe-4-OH-Pro-Arg-Gly-Ile-Gly-Trp-NH2(順序識別號56)。
79.一種包括至少兩種化合物混合而成的組合物，至少一個化合物是由式(7a)代表的肽。
80.根據(jù)權(quán)利要求80所述的組合物，其中至少一個化合物是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號43)。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的組合物，它包括兩個化合物，其中第一化合物是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號43)，第二化合物是Prozac。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的組合物，它包括兩個化合物，其中第一個化合物是4-F-Phe-順-或反-4-OH-Pro-Arg-Gly-Trp-NH2(順序識別號43)，第二化合物是阿米替林。
全文摘要
本發(fā)明揭示了用于治療患抑郁病人的新穎的肽。這些新穎的肽是三肽激素MIF的修飾形式，包括對其氨基末端殘基、羧基末端殘基和中間殘基的修飾，也包括增加和替代氨基酸殘基，以及對肽鍵和各氨基酸殘基側(cè)鏈官能團(tuán)的修飾。本發(fā)明的三-、四-、五肽和多肽可單獨(dú)使用或合并使用來治療患抑郁的病人。
文檔編號C07K5/107GK1151700SQ95193885
公開日1997年6月11日 申請日期1995年5月2日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月4日
發(fā)明者H·B·阿巴簡, J·F·諾貝爾, J·J·赫拉瓦卡 申請人:印納藥品股份有限公司