達(dá)比加群酯甲磺酸鹽新晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及藥物化合物的晶型，特別涉及一種抗凝血藥物達(dá)比加 群酯甲磺酸鹽的新的晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 達(dá)比加群酯甲磺酸鹽（Dabigatran etexilate mesylate)是一種新型的直接凝血 酶抑制劑，是達(dá)比加群的前體藥物，屬非肽類的凝血酶抑制劑。口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi) 轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群。達(dá)比加群結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位 點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成。達(dá)比加 群可以從纖維蛋白凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
[0004] 由于達(dá)比加群酯甲磺酸鹽獨(dú)特的藥理活性，研究人員對(duì)其晶型進(jìn)行了廣泛研究， 新的晶型不斷被發(fā)現(xiàn)，例如W02005028468中公開了達(dá)比加群酯甲磺酸鹽2種晶型的制備方 法：晶型I和晶型II均采用丙酮為溶劑，只是析晶溫度不同，晶型II也可以通過加入晶種 的方法獲得。W02011110876中公開了達(dá)比加群酯甲磺酸鹽1種晶型的制備方法，該方法是 以乙酸乙酯為溶劑，制得晶型IV。
[0005] W02012027543中公開了達(dá)比加群酯甲磺酸鹽8種晶型的制備方法，分別采用將達(dá) 比加群酯甲磺酸鹽在相對(duì)濕度100%的環(huán)境中放置30天（晶型A)、用水處理（晶型B)、用 對(duì)異丙基甲苯重結(jié)晶（晶型C)、用二甲基亞砜重結(jié)晶（晶型D)、在正庚烷環(huán)境中放置1個(gè) 月（晶型G)、用吡啶重結(jié)晶（晶型H)、在2-甲基四氫呋喃中析晶（或用環(huán)己酮、戊醇、乙酰 乙酸乙酯、二甘醇二甲醚重結(jié)晶）（晶型I)、在2-丁醇中析晶（或用乙醇和2-甲基四氫呋 喃、乙醇和乙酸乙酯、丁醇和乙酸乙酯、乙醇和異丁基酮重結(jié)晶）（晶型III)等。以上方法 存在的問題是用丙酮工業(yè)生產(chǎn)存在安全隱患，用對(duì)異丙基甲苯、二甲基亞砜、正庚烷、吡啶、 2-甲基四氫呋喃、乙酰乙酸乙酯、2-丁醇等做溶劑都存在生產(chǎn)成本高，溶劑易殘留、不是工 業(yè)化生產(chǎn)常規(guī)溶劑的問題。因此有必要找到一種穩(wěn)定、容易制備的晶型作為藥物應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決上述問題，本發(fā)明提供了四種達(dá)比加群酯甲磺酸鹽新的晶型，以及這些 新晶型的制備方法。
[0007] 本發(fā)明所述的達(dá)比加群酯甲磺酸鹽可采用現(xiàn)有技術(shù)中的任一方法進(jìn)行制備。
[0008] 本發(fā)明所提供的第一種達(dá)比加群酯甲磺酸鹽新晶型（晶型1)，其粉末X-射線衍射 圖，以度表示的 2 Θ 在 4· 44±0· 2、18· 04±0· 2、13· 48±0· 2、22· 02±0· 2、17· 58±0· 2 有特 征衍射峰。其具體的粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)如表1，其粉末X-射線衍射圖見圖1。
[0009] 表1晶型1粉末X-射線衍射圖特征峰參數(shù)
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[0011]
[0012] 晶型 1 熔點(diǎn)為 175-179°C。
[0013] 晶型 1 紅外光譜圖顯示，在 3272. 98、2956· 67、2931· 60、2860· 24、1731· 96、 1645. 17、1608· 52、1587· 31、1537· 16、1469·66、1434·94、1371·29、1330· 79、1238· 21、 1205. 43、1163· 00、1045· 35、829· 33、781· 12、746· 40、557· 39、530· 39CHT1 有特征吸收峰。其 紅外光譜圖見圖2.
[0014] 該晶型采用如下方法進(jìn)行制備：取達(dá)比加群酯甲磺酸鹽置于反應(yīng)瓶中，加入2~ 15倍量(重量體積比，w/v)的二氯甲烷，攪拌加熱使其溶解，加入2~15倍量(重量體積比， w/v)的乙酸乙酯，攪拌，降溫?cái)嚢栉鼍?，過濾，用乙酸乙酯洗漆，干燥，即得。
[0015] 具體為：取達(dá)比加群酯甲磺酸鹽置于反應(yīng)瓶中，加入2~15倍量（w/v)的二氯甲 烷，攪拌加熱至回流，加入2~15倍量（w/v)的乙酸乙酯，攪拌5~15分鐘，降溫到5-15°C 攪拌析晶1小時(shí)。過濾，用乙酸乙酯洗漆，干燥，即得。
[0016] 本發(fā)明所提供的第二種達(dá)比加群酯甲磺酸鹽新晶型（晶型2)，其粉末X-射線衍 射圖，以度表示的 2 Θ 在 3· 78±0· 2、23· 78±0· 2、7· 52±0· 2、8· 18±0· 2、17· 72±0· 2、 19. 88±0. 2有特征衍射峰。其具體的粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)如表2,其粉末X-射線衍射圖 見圖3。
[0017] 表2晶型2粉末X-射線衍射圖特征峰參數(shù)
[0018]
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[0020] 晶型 2 熔點(diǎn)為 129_133°C。
[0021] 晶型 2 紅外光譜圖顯示，在 3307. 69、2954· 74、2933· 53、1737· 74、1650· 95、 1608.52、1587·31、1573·81、1537· 16、1469· 66、1434·94、1377·08、1325·01、1240· 14、 1209. 28、1180· 35、1037· 63、835· 12、779· 19、551· 60、522· 67CHT1 有特征吸收峰。其紅外光 譜圖見圖4。
[0022] 該晶型采用如下方法進(jìn)行制備：取達(dá)比加群酯甲磺酸鹽置于反應(yīng)瓶中，加入2~ 15倍量(重量體積比，w/v)的二氯甲烷，攪拌加熱使其溶解，加入2~15倍量(重量體積比， w/v)的丙酮，攪拌，降溫?cái)嚢栉鼍В^濾，用丙酮洗滌，干燥，即得。
[0023] 具體為：取達(dá)比加群酯甲磺酸鹽置于反應(yīng)瓶中，加入2~15倍量（w/v)的二氯甲 烷，攪拌加熱至回流，加入2~15倍量(w/v)的丙酮，攪拌5~15分鐘，降溫到5-15°C攪拌 析晶1小時(shí)。過濾，用丙酮洗滌，干燥，即得。
[0024] 本發(fā)明所提供的第三種達(dá)比加群酯甲磺酸鹽新晶型（晶型3)，其粉末X-射線衍射 圖，以度表示的 2 Θ 在 4. 54±0· 2、3· 76±0· 2、22· 16±0· 2、18· 16±0· 2、17· 76±0· 2 有特征 衍射峰。其具體的粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)如表3,其粉末X-射線衍射圖見圖5。
[0025] 表3晶型3粉末X-射線衍射圖特征峰參數(shù)
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[0027]
[0028] 晶型 3 熔點(diǎn)為 176_183°C。
[0029] 晶型 3 紅外光譜圖顯示，在 3286. 48、2956· 67、2931· 60、2860· 24U73L 96、 1650. 95、1608·52、1587·31、1537· 16、1469· 66、1434· 94、1371·29、1330·79、1238·21、 1205. 43、1163· 00、1045· 35、831· 26、781· 12、746· 40、557· 39、530· 39CHT1 有特征吸收峰。其 紅外光譜圖見圖6.
[0030] 該晶型采用如下方法進(jìn)行制備：取達(dá)比加群酯甲磺酸鹽置于反應(yīng)瓶中，加入2~ 15倍量(重量體積比，w/v)的二氯甲烷，攪拌加熱使其溶解，加入2~15倍量(重量體積比， w/v)的四氫呋喃，攪拌，降溫?cái)嚢栉鼍?，過濾，用四氫呋喃洗滌，干燥，即得。
[0031] 具體為：取達(dá)比加群酯甲磺酸鹽置于反應(yīng)瓶中，加入2~15倍量（w/v)的二氯甲 烷，攪拌加熱至回流，加入2~15倍量(w/v)的四氫呋喃，攪拌5~15分鐘，降溫到5-15°C 攪拌析晶1小時(shí)。過濾，用四氫呋喃洗漆，干燥，即得。
[0032] 本發(fā)明所提供的第四種達(dá)比加群酯甲磺酸鹽新晶型（晶型4)，其粉末X-射線衍 射圖，以度表示的 2Θ 在 4.46±0.2、21.60±0.2、17.92±0.2、19.96±0.2、19.28±0.2、 28. 20±0. 2有特征衍射峰。其具體的粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)如表4,其粉末X-射線衍射圖 見圖7。
[0033] 表4晶型4粉末X-射線衍射圖特征峰參數(shù)
[0034]
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[0036] 晶型 4 熔點(diǎn)為 183_190°C。
[0037] 晶型 4 紅外光譜圖顯示，在 3309. 62、2956· 67、293L 60、2860· 24、173L 96、1652· 88、 1608.52、1589.23、1537.16、1469.66、1