專利名稱：適于吸入使用的顆粒的制備方法
發(fā)明范圍本發(fā)明涉及一種吸入用藥粉的制備方法，該粉末含有吸入化合物的結(jié)晶顆粒，特別是質(zhì)量中心直徑等于或小于10μm的顆粒。
背景技術(shù)：
已經(jīng)認識到吸入干粉末是一種有價值的給藥方法，具體來說它可用于治療呼吸道疾病。然而，由于難于制造適合于病人下呼吸道使用的劑量而限制了此方法的使用。一般說來，對任何標示劑量來說，只有很小一部分會達到吸入病人的下呼吸道，其余的會保留在吸入裝置中或沉積于病人的口腔和喉部。
決定達到病人下呼吸道吸入藥物的比例的一個重要因素就是從吸入裝置出來的顆粒的粒度分布。此粒度分布進一步又取決于吸入器的結(jié)構(gòu)和功能，以及粉末的配方。本申請涉及粉末配方的特性。這應(yīng)包括高度完整的晶體結(jié)構(gòu)或晶體類型(比如用X射線結(jié)晶學(xué)技術(shù)所測量的)、高純度和高穩(wěn)定性，以及粒度分布要在可吸入粒度范圍之內(nèi)。
為了達到所需的晶體結(jié)構(gòu)和粒度，得到可吸入顆粒的粉末制劑的方法一般要包括從溶液中結(jié)晶和隨后的微?；^程。然而，以這種方法可能無法形成最佳的晶體結(jié)構(gòu)，得不到最佳的純度，而微?；矔橛袉栴}。延長粉碎時間會導(dǎo)致高能粉末和晶格缺陷，而這會表現(xiàn)為低穩(wěn)定性和/或吸濕性。由于微?；瘯谒玫降念w粒表面上導(dǎo)致某些無定形的特性，必須有一個“調(diào)制”階段，以便獲得完全結(jié)晶的顆粒。國際專利申請PCT/SE91/00186(WO 92/18110)和PCT/SE94/00780(WO 95/05805)敘述了調(diào)制物質(zhì)以得到結(jié)晶產(chǎn)物的方法。本發(fā)明的目的就是提供一種制備晶體可吸入顆粒的方法，該方法避免了對結(jié)晶后微?；男枰?。
歐洲專利437451公開了一種方法，用來制造細分散的固態(tài)晶體粉末，該方法包括將要細分散的固體溶解于一種液體載體溶劑中，形成一種注射溶液，將此注射溶液加到一定體積的反溶劑中，該反溶劑是一種足可以使固體沉淀或結(jié)晶的超臨界流體、液化的壓縮氣體或致密的蒸汽。
公開號為0 542 314 A1的歐洲專利中請公開了一種制造材料微細顆粒的方法，這包括使超臨界的反溶劑氣體在被控制的可操作的速度下與溶于溶劑的所述材料的溶液接觸，使溶液膨脹并使該材料沉淀出來。形成針狀和小球狀沉淀。
無論上述的那一個專利，在本質(zhì)上都是涉及吸入用的粉末，由于它們都使用超臨界介質(zhì)，需要使用壓縮氣體和笨重而昂貴的設(shè)備。
不再涉及吸入用粉末的美國專利5,314,506敘述了使一股有機藥物化合物射流和一股反溶劑射流相沖擊，使有機藥物化合物的小顆粒發(fā)生沉淀。要使用加壓的充氣罐和高溫，得到的晶體從不大于25μ的片狀物到小于3μ的針狀物和立方體。
EP0169618公開了一種制備水不溶性有機化合物的方法，比如可用來作為靜脈注射用懸浮液中的非晶體顆粒。該方法包括制備該化合物在與水相混性有機溶劑中的溶液，再把一種含水的沉淀液灌到這種有機溶液中，在大多數(shù)情況下要有表面活性劑存在。
本發(fā)明方法的目的是提供一種吸入用粉末，它含有質(zhì)量中心直徑(mass median diameter)小于10μ的吸入化合物的晶體顆粒，而不考慮涉及何種物質(zhì)。因此，本方法無須使用超臨界介質(zhì)，也無須微粒化和調(diào)制工序。
按照本發(fā)明，提供了一種制造含有吸入化合物結(jié)晶顆粒的吸入藥物粉末的方法，該方法包括將要以結(jié)晶顆粒形提供的吸入化合物溶解在一種溶劑中；以液滴或射流的形式將含有吸入化合物的溶液引入到一種處于攪拌下在非臨界狀態(tài)的與該溶劑相混的反溶劑中。
按照本發(fā)明，還提供了一種用本發(fā)明的方法得到的藥物粉末和結(jié)晶吸入化合物。
本發(fā)明的吸入化合物顆粒優(yōu)選具有至少0.1μ，更優(yōu)選至少1μ的質(zhì)量中心直徑。對于專門打算用于口腔吸入的粉末，顆粒優(yōu)選具有等于或小于10μ，更優(yōu)選等于或小于7μ的質(zhì)量中心直徑。最優(yōu)選的顆粒具有1-6μ的質(zhì)量中心直徑?！百|(zhì)量中心直徑”一詞表示有一半質(zhì)量的吸入化合物是由直徑小于質(zhì)量中心直徑的顆粒構(gòu)成，而一半質(zhì)量的吸入化合物是由直徑大于質(zhì)量中心直徑的顆粒構(gòu)成。優(yōu)選有盡可能多的粉末由直徑等于或小于10μ的顆粒構(gòu)成，比如至少75％的或至少90％的粉末由直徑等于或小于10μ的顆粒構(gòu)成。
本發(fā)明的藥物粉末可以經(jīng)口腔或鼻腔來給藥。當打算經(jīng)鼻腔給藥時，吸入化合物的顆?？梢跃哂猩鲜鰞?yōu)選范圍以外的質(zhì)量中心直徑。
該藥物粉末可以含有水溶性吸入化合物，或者是水不溶性吸入化合物。
含有吸入化合物的溶液用比如多孔過濾器或一個或多個噴嘴以液滴狀或射流狀引入反溶劑中。
通過本發(fā)明，可以通過控制任何的或所有的參數(shù)，比如化合物在溶劑中的濃度、向反溶劑中添加溶液的速度和攪拌強度，使得可以得到在所需范圍內(nèi)的顆粒度，藉此來控制所得到的顆粒的粒度。從而得到具有良好物理化學(xué)穩(wěn)定性和無須機械微粒化或調(diào)制的粉末配方。
可以以本發(fā)明的可吸入顆粒的形式提供的在醫(yī)學(xué)上有用的化合物包括β2-腎上腺素能受體激動劑，比如羥甲叔丁腎上腺素、間羥叔丁腎上腺素、二羥苯哌啶甲醇、酚間羥異丙腎上腺素、茶丙喘寧、腎上腺素、吡丁醇、異丙腎上腺素、間羥異丙腎上腺素、雙甲苯芐醇、沙美特羅、佛摩特羅、雙氯醇胺、異丙喹喘寧、溴噁特羅、匹庫特羅、TA-2005([8-羥基-5-(1-羥基-2-((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)]-2-(1H)-喹諾酮、馬丁特羅；抗膽堿能支氣管擴張藥，比如溴化異丙托品；糖皮質(zhì)類固醇，比如倍他米松、氟地松、丁地去炎松、替潑尼旦、地塞美松、氯地米松、膚輕松、丙酮縮去炎松、毛他松和Rofleponide；肽和蛋白質(zhì)，比如胰島素、免疫調(diào)節(jié)劑、抗過敏藥，比如色甘酸鈉和替拉特鈉；祛痰藥；粘液溶解藥；抗組胺藥；環(huán)氧化酶抑制劑；白細胞三烯合成抑制劑；白細胞三烯拮抗劑、PLA2抑制劑、PKC抑制劑、PAF拮抗劑和預(yù)防哮喘的藥；或者以上各物的可藥用酯和鹽和/或溶劑化物。比如羥甲叔丁腎上腺素和間羥叔丁腎上腺素可用其硫酸鹽，酚間羥異丙腎上腺素可用其氫溴酸鹽，沙美特羅可用其Xinafoate，佛摩特羅可用其富馬酸鹽二水合物，雙氯醇胺可用其鹽酸鹽，氟地松可用其丙酸鹽，以及溴噁特羅可用其一鹽酸鹽。
優(yōu)選的可藥用化合物選自β2-腎上腺素能受體激動劑和糖皮質(zhì)類固醇。
最優(yōu)選的可藥用化合物選自羥甲叔丁腎上腺素，優(yōu)選其硫酸鹽；沙美特羅，優(yōu)選其Xinafoate；佛摩特羅，優(yōu)選其富馬酸鹽二水合物；丁地去炎松，間羥叔丁腎上腺素，優(yōu)選其硫酸鹽；氟地松，優(yōu)選其丙酸鹽；Rofleponide，優(yōu)選其軟脂酸鹽，以及它們的其它可藥用酯和鹽和/或溶劑化物。
也可以按照本發(fā)明制備可藥用的添加劑，比如賦形劑、稀釋劑和滲透增強劑。比如，本發(fā)明的方法可以用來制備碳水化合物，如乳糖、葡萄糖、松三糖、麥芽糖、甘露糖醇、海藻糖和棉子糖，以及脂肪酸的鹽、膽汁鹽、磷脂和烷基葡萄糖苷，它們都可以用作滲透增強劑。可以分別由可醫(yī)用的化合物制備可藥用的添加劑，然后再和粉末混合在一起，或者在某些情況下，即當化合物和添加劑有相似的溶解度時，可以通過將所有需要的物質(zhì)一起溶解在本發(fā)明的溶劑中來制備含有可醫(yī)用的化合物和添加劑的粉末。
在本發(fā)明的方法中，對溶劑的選擇取決于將要溶解的化合物的溶解性。優(yōu)選是得到基本飽和或超飽和的溶液。反溶劑應(yīng)該和溶劑相混溶，以便形成單相的溶劑混合物，而且應(yīng)該使溶解的化合物在一旦接觸時立即沉淀出來。
本專業(yè)的技術(shù)人員經(jīng)考慮將要沉淀的化合物的溶解特性，很容易選擇特定的溶劑和反溶劑。一般說來，水溶性物質(zhì)可以溶于水或其他極性比反溶劑更大的溶劑，或者這些溶劑的混合物，而用極性較小的溶劑(反溶劑)進行沉淀；基本上水不溶的物質(zhì)可以溶解于極性較小的溶劑，而用水或極性更大的溶劑(反溶劑)進行沉淀。比如，溶解于比如水的一種水溶性物質(zhì)可以用如乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮(2-丁酮)、異丙醇或它們的混合物如10-20％的甲醇、異丙醇或乙醇與80-90％(wt)的甲乙酮或異丙醇的混合物等的反溶劑進行沉淀；而不易水溶的物質(zhì)可以溶解于比如有機溶劑象甲醇、異丙醇或其他醇類、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺，N’N’-二甲基乙酰胺或苯酚中，而用比如水來沉淀。
為了最大限度地進行沉淀，希望在盡可能低的溫度下把該溶液加入到該反溶劑中，但對于本發(fā)明來說低溫并不是必需的。溶液優(yōu)選在低于25℃下加到反溶劑中，比如在大約0℃或0-5℃下加入。
按照本發(fā)明，優(yōu)選通過具有10-160μ孔的多孔過濾器加入到反溶劑中，比如孔級為1-4的Pyrex玻璃過濾器。
加入的速度可以比如用泵進行控制，當在實驗室規(guī)模進行工作時可使用蠕動泵。
為了使小液滴或細射流以及沉淀的化合物有效地從多孔過濾器或噴嘴中排出，反溶劑必須處于攪拌之下?？梢砸愿鞣N方法實現(xiàn)攪拌，比如借助于推進器、透平、槳葉、錨式攪拌器或Ystral設(shè)備來進行機械攪拌，或者在過濾器或噴嘴上或旁邊使用超聲波。
可以用常規(guī)的方法使沉淀的化合物干燥，比如如果需要時可以噴霧干燥，也可以附聚和/或球化。當獲得的顆粒被認為完全結(jié)晶時，不存在其它必要的條件。
可以通過調(diào)節(jié)工藝參數(shù)來控制由本方法所得到的顆粒的粒度，本領(lǐng)域的技術(shù)人員對此是不言而喻的。比如減小溶劑中化合物的濃度將導(dǎo)致更小的顆粒，調(diào)節(jié)添加和/或攪拌的速度，會由于改變了將產(chǎn)生沉淀化合物的液滴的粒度而改變顆粒的粒度?？梢哉{(diào)節(jié)任何一種、幾種或全部工藝參數(shù)以得到特定的粒度范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員通過常規(guī)的實驗方法可以確定在各種情況下的最佳工藝參數(shù)。
可以使用各種方法以監(jiān)測本發(fā)明的可吸入顆粒的結(jié)晶度。這些為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法包括恒溫微熱量計、BET氣體吸附、X射線粉末衍射和差熱掃描熱量計(DSC)等方法。比如，在重結(jié)晶的過程中，要放出大量的熱，通過監(jiān)測熱量計信號就可以檢測出任何的無定形的含量。
下面的實施例用來說明而不是限制本發(fā)明的范圍。給出的粒度是用Malvern Master粒度儀測定的。
實施例1在0℃下通過Pyrex孔隙度3級(孔隙指數(shù)16-40μ)的玻璃濾器將15g丁地去炎松在300ml甲醇中的溶液加入到450ml水中，同時開動攪拌和超聲波設(shè)備。
得到含有質(zhì)量中心直徑(MMD)2.2μ的顆粒的漿液，該顆粒的90％具有小于5.3μ的直徑。用商品噴霧干燥機(Büchi 190)將該漿液噴霧干燥，得到由不具備無定形特性的(即晶體顆粒)、MMD為2.9μ的顆粒組成的丁地去炎松粉末，用X射線測試，90％的顆粒直徑小于5.7μ。
得到的顆粒可以附聚，用于干粉吸入器。
實施例2通過孔隙度40-90μ的玻璃濾器，以1ml/min的速度將2.35g丁地去炎松在60ml甲醇中的溶液加入到200ml冰/水混合物中，同時開動攪拌和超聲波設(shè)備(4.5)。得到的漿液含有MMD為2.79μ的丁地去炎松晶體顆粒，顆粒中90％的直徑小于6.0μ。
實施例3通過孔隙度2級(40-100μ)的Pyrex玻璃濾器，以1ml/min的速度將1.5g丁地去炎松在80ml甲醇中的溶液加入到300ml冰/水混合物中，同時開動攪拌和超聲波設(shè)備(4.5)。得到的漿液含有MMD為2.60μ的丁地去炎松晶體顆粒，顆粒中90％的直徑小于6.0μ。
實施例4用孔隙度4級(孔隙指數(shù)10-16μ)的Pyrex玻璃濾器重復(fù)實施例3的操作。得到的漿液含有MMD為2.49μ的丁地去炎松晶體顆粒，顆粒中90％的直徑小于6.0μ。
實施例5通過孔隙度1級(100-160μ)的Pyrex玻璃濾器，以1ml/min的速度將3g丁地去炎松在90ml甲醇中的溶液加入到300ml冰/水混合物中，同時開動攪拌和超聲波設(shè)備(4.5)。得到的漿液含有MMD為4.76μ的丁地去炎松晶體顆粒，顆粒中90％的直徑小于9.6μ。
實施例6在0℃下，通過蠕動泵和孔隙度3級(16-40μ)的Pyrex玻璃濾器，將1.2g丁地去炎松在50ml甲醇中的溶液加入到200ml水中，同時開動攪拌和Ystral攪拌設(shè)備。加入的速度為3ml/min，攪拌的速度為1500r/min。得到的漿液含有MMD為4.2μ的丁地去炎松晶體顆粒，顆粒中90％的直徑小于8.6μ。
實施例7通過蠕動泵和孔隙度3級的Pyrex玻璃濾器，將2.0g乳糖在水中的溶液加到20％的乙醇在甲乙酮中的溶液里，同時開動攪拌和Ystral攪拌設(shè)備。加入的速度為3ml/min，攪拌的速度為1500r/min。得到的漿液含有MMD為5.2μ的乳糖顆粒，顆粒中75％的直徑小于10.0μ。
實施例8在室溫下，通過蠕動泵和孔隙度2級的Pyrex玻璃濾器，將1g羥甲叔丁腎上腺素硫酸鹽在7ml水中的溶液加到20％的乙醇在甲乙酮中的溶液里，同時開動攪拌和Ystral攪拌設(shè)備。加入的速度為3ml/min，攪拌的速度為1500r/min。得到的漿液含有MMD為5.2μ的羥甲叔丁腎上腺素硫酸鹽晶體顆粒，顆粒中75％的直徑小于10.0μ。
權(quán)利要求
1.一種制造含有吸入化合物結(jié)晶顆粒的吸入藥物粉末的方法，它包括將吸入化合物溶解于溶劑中；在非超臨界條件和攪拌下，將含有該吸入化合物的溶液，以液滴或射流的形式加入到可與該溶劑相混的反溶劑中。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中吸入化合物顆粒的質(zhì)量中心直徑等于或小于10μ。
3.如權(quán)利要求1的方法，其中吸入化合物顆粒的質(zhì)量中心直徑等于或小于7μ。
4.如權(quán)利要求1的方法，其中吸入化合物顆粒的質(zhì)量中心直徑至少為0.1μ。
5.如權(quán)利要求1的方法，其中吸入化合物顆粒的質(zhì)量中心直徑至少為1μ。
6.如權(quán)利要求1的方法，其中吸入化合物顆粒的質(zhì)量中心直徑為1-6μ。
7.如權(quán)利要求1的方法，其中至少75％的粉末由直徑等于或小于10μ的顆粒構(gòu)成。
8.如權(quán)利要求1的方法，其中至少90％的粉末由直徑等于或小于10μ的顆粒構(gòu)成。
9.如前面任何一項權(quán)利要求中的方法，其中通過多孔濾器將含有吸入化合物的溶液加入到反溶劑中。
10.如前面任何一項權(quán)利要求中的方法，其中通過一個或多個噴嘴將含有吸入化合物的溶液加入到反溶劑中。
11.如前面任何一項權(quán)利要求中的方法，其中含有吸入化合物的溶液是基本飽和的或過飽和的。
12.如前面任何一項權(quán)利要求中的方法，其中的吸入化合物選自β2-腎上腺素能受體興奮劑、抗膽堿能支氣管擴張藥、糖皮質(zhì)類固醇、免疫調(diào)節(jié)劑、抗過敏藥、祛痰藥、粘液溶解藥、抗組胺藥、環(huán)氧化酶抑制劑、白細胞三烯合成抑制劑、白細胞三烯拮抗劑、PLA2抑制劑、PKC抑制劑、PAF拮抗劑和預(yù)防哮喘的藥；以及它們的可藥用酯和鹽和/或溶劑化物，還有可藥用的添加劑。
13.如權(quán)利要求12的方法，其中的吸入化合物選自β2-腎上腺素能受體興奮劑和糖皮質(zhì)類固醇。
14.如權(quán)利要求13的方法，其中的吸入化合物選自羥甲叔丁腎上腺素、沙美特羅、佛摩特羅、丁地去炎松、間羥叔丁腎上腺素、氟地松、Rofleponide和它們的可藥用酯和鹽和/或溶劑化物。
15.如權(quán)利要求14的方法，其中的吸入化合物是羥甲叔丁腎上腺素硫酸鹽。
16.如權(quán)利要求14的方法，其中的吸入化合物是佛摩特羅富馬酸鹽二水合物。
17.如權(quán)利要求14的方法，其中的吸入化合物是丁地去炎松。
18.如權(quán)利要求14的方法，其中的吸入化合物是間羥叔丁腎上腺素硫酸鹽。
19.如權(quán)利要求14的方法，其中的吸入化合物是Rofleponide軟脂酸鹽。
20.如權(quán)利要求14的方法，其中的吸入化合物是沙美特羅Xinafoate酸鹽。
21.如權(quán)利要求1-11中任意一項的方法，其中的吸入化合物是一種可藥用添加劑。
22.如權(quán)利要求1-11中任意一項的方法，其中的吸入化合物是水溶性的，溶劑是水或其它極性溶劑，或者是極性溶劑的混合物，反溶劑是極性更小的溶劑。
23.如權(quán)利要求22的方法，其中的反溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、異丙醇或10-20％的甲醇、異丙醇或乙醇與80-90％的甲乙酮或異丙醇的混合物。
24.如權(quán)利要求1-11中任意一項的方法，其中的吸入化合物是基本不溶于水的，溶劑的極性小于反溶劑，而反溶劑是水或其它極性溶劑，或者是極性溶劑的混合物。
25.如權(quán)利要求24的方法，其中的溶劑選自甲醇、異丙醇、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、N’N’-二甲基乙酰胺和苯酚。
26.如前面任意一項權(quán)利要求中的方法，其中在低于25℃的溫度下將含有吸入化合物的溶液加到反溶劑中。
27.如權(quán)利要求26的方法，其中在0-5℃的溫度將含有吸入化合物的溶液加到反溶劑中。
28.如前面任意一項權(quán)利要求中的方法，其中借助于機械攪拌、推進器、透平、槳葉、錨式攪拌器或Ystral設(shè)備，或者在過濾器或噴嘴之上或旁邊使用超聲波來實現(xiàn)反溶劑的攪拌。
29.用權(quán)利要求1-28中的任意一項的方法可得到的吸入化合物。
30.含有用權(quán)利要求1-28中的任意一項的方法可得到的吸入化合物的晶體顆粒的吸入藥物粉末。
全文摘要
一種制造含有吸入化合物結(jié)晶顆粒的吸入藥物粉末的方法,它包括將吸入化合物溶解于溶劑中;在攪拌下,將含有該吸入化合物的溶液,以液滴或射流的形式加入到與該溶劑相溶的反溶劑中。
文檔編號B01D9/02GK1186428SQ9619437
公開日1998年7月1日 申請日期1996年4月12日 優(yōu)先權(quán)日1995年4月13日
發(fā)明者E·雅庫波維克, J·特羅法斯特 申請人:阿斯特拉公司