專利名稱：純化環(huán)酯的方法
技術領域：
本發(fā)明是有關結構為通式1的環(huán)酯二聚體(尤其是丙交酯或乙交酯)的純化工藝。 這里R1，R2，R3和R4可以是氫、苯基或取代或非取代的具有1～10個碳原子的脂肪基。這些酯類可以轉化成聚合物，這些聚合物對于制備醫(yī)學上用的可生物降解或生物吸收的材料是非常有用的。丙交酯聚合物(這里R1＝R3＝H，R2＝R4＝CH3)在大多數(shù)情況下可以發(fā)生水解，生成乳酸或低聚物。
乳酸的兩種旋光體(L-LA)和(D-LA)可能生成3種非對映形式的丙交酯(LD或環(huán)狀二聚物)具有2分子的D-乳酸(D，D-lactide或D-LD)，2分子的L-乳酸(L，L-lactide或L-LD)，或各一分子(meso-lactide或meso-LD)。同樣與之相對應的是外消旋混合物((D，L)-lactide)，其以熔點(Tf＝126℃)高于L-LD或D-LD(Tf＝97℃)為特征。
目前，生產丙交酯的兩種主要方法是以從濃縮步驟得到的低聚體的平均聚合度(DP)來劃分的。
第一種方法在于從乳酸溶液中萃取水以獲得低聚物(8≤DP≤25)。接下來在高溫低壓或低溫低壓下，或在氮氣流下，用Lewis酸使這些低聚物解聚(反侵蝕反應)。實現(xiàn)這一過程需要在嚴格的條件下進行，這證明了該方法成本很高，并且影響丙交酯的光學純度(高的外消旋含量)。
第二種方法是利用在高溫氣相中產生的或有助溶劑(與水形成共沸物)存在的液相中產生的一種低聚物(1.5≤DP≤2.5)。這種方法的主要缺點是溶劑的存在，并且往往是芳香溶劑，具有高沸點；反應溫度大于180℃；缺乏選擇性；大量質子雜質。
總之，通過各種合成路線得到的粗的丙交酯含有大量的質子雜質(碳酸、氫氧化合物、水等)，為了給粗制品提供足夠的純度以使開環(huán)聚合過程完整，就必須對其進行純化。
技術人員知道專利CA2 115 472，該專利給出了在熔融態(tài)進行動態(tài)結晶來恢復濃縮形態(tài)的meso-LD，從而達到純化的工藝。然而，這一工藝僅適用于L-LD/D-LD的比率至少是80/20或20/80的粗丙交酯。這里，發(fā)現(xiàn)與超過共沸點的某一成分相對應的粗產品成分，接著是隨著L-LD與雜質如水、乳酸和低聚物等的排出，外消旋混合物L-LD和D-LD富集。另一方面，需要從粗丙交酯開始，其中已經富含丙交酯(＞90％L-LD和meso-LD)。
US 5,502,215是有關利用離心分離、氣相干燥等工藝純化在水介質中含有結晶L-LD和/或D-LD丙交酯的方法，以及利用離心分離和氣相干燥工藝從有機溶劑中再結晶丙交酯的方法，這里適當?shù)臍埩粲杏袡C溶劑。重點是利用水解除去meso-LD，而質子雜質不用水萃取。另一方面，目標是不生成特殊類型的丙交酯結晶體。
以上描述的兩種純化方法能夠處理各種粗丙交酯和獲得99％的純化物，它能在一定的條件下，聚合得到聚丙交酯(PLA)。然而，這些方法或由于敞口造成大量損失、化學外消旋作用和/或交酯環(huán)的熱外消旋作用，或高的成本投入和宣傳費用限制了必要的儲存和與溶劑有關的純化過程的處理。
本發(fā)明克服了這些缺點，能夠生產出足夠純的丙交酯，這是在好的經濟條件下聚合所要求的。
本發(fā)明的簡單描述本發(fā)明提供了一個純化環(huán)酯的方法，尤其是乳酸環(huán)狀二聚物(丙交酯)。從一種“粗丙交酯”開始，也就是從乳酸和/或乳酸酯和它們各自的低聚物(LnA，n＜5)、水和/或酒精以及各種丙交酯的非對映體的混合物開始。
可以從以下兩個途徑獲得粗產品乳酸和/或乳酸鹽和/或乳酸酯(源于技術人員知道的一些合成)，有關此簡略的描述已經在上面提到過；來自于純化過程如蒸餾或在熔融介質中結晶的殘留物。
我們在下面將經常提到從乳酸中合成的丙交酯，盡管它同樣適用于乳酸酯。丙交酯是指兩種非對映體(L-LD和D-LD)中的一種，而不是meso-LD。
本發(fā)明中描述的純化工藝是獨創(chuàng)的，因為它提供了一種從粗丙交酯(甚至丙交酯含量非常低)開始，生產高質量丙交酯的具有高產率、低能耗特點的工藝路線。高質量的丙交酯(化學或光學質量)可以作為開環(huán)合成聚丙交酯的單體。
通過聯(lián)合應用，確定了大量的和可選擇的工藝(a)為了促進大量晶體的形成和質子雜質遷移到液相中，在水介質中控制結晶、萃取結晶丙交酯；(b)離心或其它方法(用或不用水洗)分離丙交酯和水相；(c)固相或液相干燥得到的潮濕膏狀物；(d)在熔融介質中一次或多次再結晶。
這種工藝能夠簡單地和大量地循環(huán)利用對于乳酸生產工藝而言的水相雜質。與傳統(tǒng)工藝相比，通過優(yōu)化溫度和停留時間，可以達到避免丙交酯在純化過程中發(fā)生化學和熱降解這一目的。能很容易達到工業(yè)上的質量和產量標準。
由于工藝簡單、操作溫度低以及各個步驟的有機結合，因此能量耗費減小。技術工人非常了解在熔融介質中的再結晶工藝，因為它能得到高質量的丙交酯和合成聚丙交酯所需要的選擇性。然而，從丙交酯含量非常低的粗產品開始，這一技術不能即保證足夠的丙交酯產率，又忍受相當于其它技術(蒸餾、從溶劑中再結晶等)來講低的投入。另一方面，從步驟(a)到(d)的連續(xù)性和本發(fā)明推薦的方法彌補了傳統(tǒng)工藝的缺點。本發(fā)明的詳細描述建議起始混合物的組成為30～90％的丙交酯，最好在40～85％之間；0～2％的水(當與酯類一起時，水將被酒精所代替)，最好在0～1％之間；0～50％的乳酸和其低聚物(LnA其中n＜5)，其它物質(meso-LD和乳酸的其它非對映體)0～30％。
在濃縮步驟的特定點上，萃取合成乳酸環(huán)狀二聚體得到的蒸氣，得到混合物或粗產品。也可能恢復從純化工藝(蒸餾或在熔融介質中再結晶)中得到的碎片，其中丙交酯含量非常低以至于不能純化，但對于循環(huán)利用丙交酯，而不是作為乳酸(丙交酯的水解物)的原料來講是足夠的了。
這一工藝本身包括以下步驟
(1)控制結晶、萃取結晶這包括定量的、有選擇性的、控制丙交酯在水介質中結晶，同時質子雜質通過加入水而集中在液相中。
與離心分離(b)和干燥(b)步驟一起組成一個預純化工藝。經過預純化，生成了一種混合物，它的選擇性(LD含量)足以滿足最終的、有效的和有用的純化步驟(在熔融介質中再結晶(d))的需要。高選擇性將產生含量高于90％的LD，不考慮所添加的水，甚至高于95％。
相對于先前的用水萃取工藝，這里meso-LD的主要部分沒有由于環(huán)的水解而除去；控制了晶體形成的形態(tài)；在丙交酯(固相)和雜質(液相)之間進行了相分離；促進了可溶質子雜質的萃取。meso-LD含量的降低是不可避免。工藝的最后一步能有效的和立體有擇的分離丙交酯和meso-LD；因此，有必要避免后者開環(huán)水解。從一定的應用角度來講，meso-LD的恢復和其用作PLA組成了重要的資源。
該工藝能將雜質循環(huán)利用到由乳酸生產丙交酯的過程中；能控制晶體的形態(tài)；能有效地水相萃取質子雜質；允許反應條件非常溫和以避免由于丙交酯的化學或熱分解而造成的產量降低。
為了使萃取開始和完成，降低外消旋化和能量消耗，增強工藝的效率，本發(fā)明建議混合物(粗丙交酯+用作萃取的水)的起始溫度和最終溫度分別不超過100℃和50℃，較適宜的是小于90℃和35℃，最好是小于80℃和25℃；停留時間在1到90分鐘之間，較合適的是1到60分鐘之間。
然而，水的用量不當會造成轉移問題、萃取效率問題或結晶控制問題。這是因為太多的水不但允許meso-LD水解而且允許丙交酯開環(huán)水解(這當然影響產量)。在已知的萃取工藝中，通過快速降低混合物的溫度來減慢這種降解，這就造成在混合物中形成大量的晶核和凝固。這對已知的萃取工藝是沒有損害的，它的目標就是以晶體形式存在meso-LD有選擇性地降解，而質子雜質(起始產品的純度已經相當高)不在萃取的水相中。相反，至于發(fā)明被關注，是因為成核和晶體生長必須被控制以避免凝固，這樣的話就降低了萃取效率溫度下降造成雜質的粘度增大(如乳酸或乳酸低聚物)這使從晶體表面將其除去非常困難，并且還造成結塊，它很難在水中溶解。
此外，凝固阻礙了晶體形態(tài)的控制，不能發(fā)展成薄層狀結構。與本發(fā)明相一致的這些晶體，既無內含物又無包藏，具有非常高的純度、穩(wěn)定性和可操作性。
為了不促進meso-LD發(fā)生水解，在本發(fā)明中，添加到起始混合物中的水的濃度將非常小，在0～40％之間，較合適的是在0～30％之間，最好在0～20％之間。丙交酯的降解也非常慢，允許很好地控制溫度和結晶，因此對應于每一種粗丙交酯中丙交酯組成，有一個特定的結晶溫度。在第一階段，將混合物放置在10℃以下，較合適是5℃以下，最好是2℃以下，保持1～45min，較合適是1～30min，最好是1～15min。本發(fā)明一方面在于設定添加水的溫度，這樣混合后，它的溫度與所希望的保持溫度相一致。另一種方面在于引發(fā)純丙交酯晶體的結晶(逐步放入晶種)。
在接著來的階段，混合物溫度緩慢降低以避免激起晶體的逐步生長和提高產量。結晶過程的控制逐步將雜質推入液相中，晶體有薄層狀結構，沒有內含物形成。得到的晶體形態(tài)大大提高了分離(b)和干燥(c)的效率。另一方面，水含量接近于1％，提高了丙交酯晶體的化學穩(wěn)定性，高于混合物凝固得到的。
在本發(fā)明中，反應器將提供有效攪動以使熱量在整個混合物中分散均勻，這樣可避免凝固，混合物很容易在反應器中完成反應。它的大的溫度調節(jié)能力將提高逐步結晶的產量，控制丙交酯的結晶(晶體生長)。與這些要求相一致的批次或連續(xù)反應器是合適的，如帶有外部熱交換器的批次反應器。此外，技術工人還能夠正視聲波結晶或晶種促進丙交酯結晶。
與已知的用水萃取工藝相比，用這一新方法促進了丙交酯某一特定形態(tài)的外觀形成。
對這種控制結晶、萃取結晶得到的產品進行氣相色譜(GC)分析，能觀察到額外的，未知的化合物。
這種化合物的量是溫度、水濃度和接觸時間的函數(shù)，與丙交酯的含量成反比。
GC-MS(氣相色譜—質譜聯(lián)用)、NMR(13C，1H)(核磁共振)和IR(紅外)分析表明該化合物是一分子丙交酯被一分子水絡合。該絡合物預示著有相當強的極性相互作用但不是共價鍵，由于對兩種分子(丙交酯和絡合物)進行分析，得到了兩個完全一樣的質量峰，在m/z162處沒有附加峰，這也就證明了絡合物的存在而不是化學鍵合。NMR和IR譜圖顯示出一個變化，與水分子的存在相對應。
該絡合物不是驟冷的產物。但是現(xiàn)有的知識和該絡合物的特征使指導干燥和在熔融介質中結晶等步驟正確和有效成為可能。(b)離心分離自(a)中得到的懸浮液開始，其中水的重量含量在1～40％之間，較合適的是在1～25％之間，最好在1～20％之間；丙交酯的含量(包括絡合物)在35～90％之間，較合適在40～90％之間，最好在45～90％之間；乳酸和其低聚物(LnA其中n＜5)含量在0～10％之間，較合適在0～5％之間，剩余的是meso-LD和丙交酯其它的非對映體。這一步在于離心分離丙交酯或用其它方法分離它，它實際上存在于固相(膏狀)中，水相濾液中含有質子雜質。
為了提高整個PLA合成產率，濾液能容易地被循環(huán)利用在從乳酸生產丙交酯的過程中。
離心分離比較合適分離過程比較快，由于在步驟(a)中生成良好的結晶形態(tài)。而且，膏狀物的干燥使搬運產品非常方便。此外，晶體的化學穩(wěn)定性能預防開環(huán)造成產量損失。
一個有利的趨勢是為了得到殘余自由水在0～3％之間，較合適是0～1％之間，最好是0～0.5％之間，抽吸時間要充分。
為了促進或抑制以下的干燥步驟，洗滌過濾出的膏狀物。洗滌能將接觸時間降低到最小，并能提高產量。任一工藝將符合本發(fā)明的上下文關系。
洗滌溶劑的選擇能輕松除去以膜狀附著在晶體表明的雜質，降低膏狀物中的含水量，增加晶體的化學穩(wěn)定性。溶劑應該與水容易混合(減少在水中的殘留)，應該與水形成低的共沸物(容易從少量水中蒸餾出去)，應該有相對低的沸點(經濟)，應該與丙交酯呈化學惰性(以防止開環(huán)聚合)，應該相對于丙交酯容易溶解(除去與丙交酯相結合的水)。溶劑選擇的艱難將因此造成萃取效率、產量和工藝可行性的折中。
可以用的溶劑有酮類、醚類、芳香族或脂肪族碳氫化合物、硅烷基溶劑和鹵化物溶劑(丙酮、2-丁酮、2-戊酮、2-己酮、2-庚酮、2-辛酮、苯甲醚、乙醚、異丙醚、丁基醚、甲基苯基醚、甲基異丁基酮、苯、異丙基苯、甲基異丙基苯、對-二甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯、甲苯、環(huán)己烷、正己烷、庚烷、辛烷、壬烷、1-戊烯、4-甲基苯甲醚、1，2-二甲氧基苯、1，3-二甲氧基苯、1，4-二甲氧基苯、1，3，5-三甲基苯、氯苯、1，2-二氯苯、1，3-二氯苯、1，4-二氯苯、2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯、乙醇、異丙醇)。(c)干燥自步驟(b)得到的濕膏體開始，其中水含量在0～5％之間，較合適0～2％之間，最好0～1％之間；丙交酯(包括絡合物)含量在75～98％之間，較合適在85～98％之間，最好在90～98％之間；乳酸和其低聚物(LnA其中n＜5)含量在0～5％之間，較合適在0～3％之間，最好在0～1％之間；剩余的是meso-LD和丙交酯的其它非對映異構體，這一步在于蒸發(fā)殘留的水份，同時還能除去在洗滌過程中所用的全部或部分溶劑。
此外，要謹慎處理該工藝產生的絡合物因為它的形成是可逆的，在一定條件下絡合物可以失去水份。
因此，處理從步驟(b)得到的濕膏體時，要考慮它含有自由水和結合水(以絡合物的形式)這一事實。
濕丙交酯中低的含水量(自由水+結合水)，是保證丙交酯臨時化學穩(wěn)定性所必須的，盡管如此，也不允許將在熔融介質中再結晶作為最后的純化步驟，因為水含量降低了再熔融過程中的開環(huán)產量。為了達到自由水含量在0～800ppm之間，較合適在0～600ppm，最好在0～400ppm，可以采用推薦的方法。同樣，絡合物含量將在0～3％之間，較合適在0～0.5％之間，最好在0～0.05％之間。
在本文中，處理這些水可以考慮兩種干燥工藝。
第一種在于處理從步驟(b)得到的以其初始形態(tài)存在(固體)的產品。為了避免產品發(fā)生熱降解，在溫和與可控制的條件下，使用揮發(fā)量大(為了能夠除去水份或殘留的溶劑)的干燥器進行干燥?？紤]到濕膏體中含有熔點在45～50℃的meso-LD這一事實，干燥操作要比用水萃取等其它工藝要仔細。干燥最好在小于50℃，真空中或氣流下進行。此外，易于失去水的絡合物也能放出一種刺激物在低溫下起作用，以阻止丙交酯的降解。任一干燥工藝以及技術工人已知的能促進水或溶劑從濕固體中提取出來的技術在該發(fā)明中都應該正視混合—干燥操作在真空中或氣流中進行，zeodration原理，盤式干燥器等。
第二種工藝建議液化從步驟(b)得到的濕固態(tài)物質，以及用干燥氣體清洗或噴射使其夾帶有水(自由水+結合水)。在第一種工藝中，為了確保丙交酯的化學穩(wěn)定性，干燥溫度接近于保持丙交酯呈液態(tài)所必須的最低值。任一干燥工藝以及技術工人已知的能促進水或溶劑從濕固體中提取出來的技術在該發(fā)明中都應該正視氣體洗擦圓柱(脫模)，薄膜狀干燥劑，分子篩等。
另一方面，如果在用溶劑洗滌膏體期間，萃取之后的殘留含水量與描述的再結晶熔融介質一致，并且如果殘留的溶劑保持不起化學反應(丙交酯不被溶劑開環(huán))以及到最后一步也不減少，那么這一干燥步驟可以免去。
對于洗滌膏體的溶劑最好與水形成共沸物這樣可以很容易和方便地萃取出最后的微量水和溶劑，以便于很好使用最后純化步驟。(d)在熔融介質中再結晶步驟(c)中得到的干燥的不純的丙交酯，其成分與從步驟(b)得到的產品(除了自由水和結合水)相似，經過最后的純化步驟——在熔融介質中再結晶(一次或多次)以得到一種丙交酯，它的化學純度和有規(guī)立構純度對于開環(huán)合成聚丙交酯來講是足夠了。足夠的純度意味著某種丙交酯的含量在99.0～99.9％之間，最好是99.5～99.9％之間；meso-LD含量在0～0.5％之間，最好是0～0.2％之間；水份含量在0～100ppm之間，最好是0～50ppm之間；酸度在0～10meq/kg(毫克當量/千克)之間，最好是0～1meq/kg。
熔化在步驟(c)中得到的干燥的不純的丙交酯，控制冷卻以引發(fā)結晶。雜質將集中在液相中。結晶之后，利用重力除去液相，留下附有一層雜質膜的晶體。為了除去這層膜，進行部分再熔化。這樣得到的液相帶走雜質膜，用重力除去。重復以上操作直到達到要求的純度。這一連續(xù)步驟可以是靜態(tài)的，也可以是動態(tài)的。
一旦達到所希望的純度，熔融和恢復結晶器中的物質。
最后的純化步驟只有與前面的三個丙交酯預處理步驟相一致，從數(shù)量上，經濟上和能量上來講才是可行的。有效地利用這一步驟，對于到熔融介質中進行再結晶的產品，就要求其純度大于90％，最好是大于95％。純度不夠當然要增加操作次數(shù)，因此成本增加。
自由水含量低(＜800ppm，最好＜400ppm＝可以防止丙交酯在短時間內發(fā)生化學破壞以及生產力和產量降低。從第一步開始，水就集中在液相中。由于該技術內在的加熱循環(huán)，水加速了丙交酯預開環(huán)。由于工藝是基于不同部分的再循環(huán)，每一部分的損失將直接影響最終產量。到達熔融介質結晶步驟時，產品中絡合物的量必然迅速降低該步驟的條件可能造成源于絡合物的水份降低。
由于在步驟(a)中的損失較低，因此適當選擇熔融介質再結晶參數(shù)能夠恢復meso-LD。該工藝與控制降解動力學一起服務于PLA的合成。
在發(fā)明的最后步驟中，被純化產品中雜質的粘度嚴重影響著結晶過程的質量轉移系數(shù)，因此，直接影響著晶體形態(tài)、結晶度和產量。向步驟(d)的起始物中添加溶劑能降低粘度。將該溶劑與步驟(c)得到的干燥產品(在純化過程中不含溶劑)混合或是在步驟(b)中引入的殘余溶劑。它的用量將根據(jù)進行干燥步驟(c)與否而變化。
溶劑必須用濃度表示，這保證了該工藝的工業(yè)應用可能性，即濃度在0～30％之間，較合適是在0～20％之間，最好在0～10％之間。加入量太大將等于從溶劑中再結晶，這要求結晶器有較高的能力，因此抵消了使用溶劑的好處。上述的溶劑必須對丙交酯是惰性的，必須能容易地在PLA的整個生產工藝中循環(huán)利用。例如，提到的溶劑可能從乳酸酯中或步驟(b)的溶劑中制備。
在下面例子中給出不限于此的其它細節(jié)和該發(fā)明的特點，描述了可能用到的設備。例子例1將含有83％L-LD、8％meso-LD和1.6％水合L-LD，殘留酸度為570meq/kg的樣品加入由1m長，直徑為30mm不銹鋼管組成的結晶器中。管子的護套裝有自動調溫的加熱單元以控制結晶過程、發(fā)汗或再熔融。該粗產品在105℃熔化。
接下來，隨著護套中熱轉移流溫度的逐漸降低，在管壁上引發(fā)結晶。為了避免在晶體中有包藏和包含物，降溫從2℃/h到5℃/h。一部分粗產品在管壁上結晶，同時中間部分含有液相(排出)，其中含有大量的雜質。
當熱傳遞流達到60℃，利用重力萃取液相。
晶體上面仍然覆蓋著一層雜質膜，這就需要發(fā)汗步驟以除去它逐漸加熱管子表面(從60℃到90℃)以造成不純的晶體熔化，因為它們的熔點低于純產品的熔點。依據(jù)粗產品的特性，通過重力得到的發(fā)汗部分為樣品的5％～25％。
最后，使結晶器以4℃/min速度升溫達到產品的熔點(97-102℃)以溶解重力得到的所有產品。
得到最終產品，滿足合成PLA對丙交酯所提出的具體要求，將經過同一工藝的第二，甚至第三純化過程。
表I給出了含有雜質的中間產物的組成和產物質量的增加，它們是過程的函數(shù)。表I
L-LD，meso-LD，和絡合物的含量由羧基化合物酯化之后的GC分析決定。在無水溶劑中用酚酞作為指示劑，用甲醇鈉滴定酸。水含量由Karl Fisher方法測定。例2將含有77.2％L-LD、8.6％meso-LD和1.2％絡合物，殘留酸度為570meq/kg的樣品如例1一樣，在熔融介質中重結晶純化前，進行預純化處理。
將重量分數(shù)為25％的冷水加入2583kg90℃的粗產品中。將混合物迅速加熱到結晶溫度，并保持30分鐘以促進晶體成核。然后，逐漸降溫到25℃。
隨后，在1500r/min下排出，生成1553kg大塊白色晶體。干燥前后產品的特征分析見表II。表II
在熔融介質中直接再結晶后水份含量太高，在110℃下，使干燥N2流通過產品，持續(xù)1.5小時。這樣處理降低水含量到440ppm，但以L-LD為代價的絡合物濃度增大。
與例1一樣，將得到的干燥產品在熔融介質中再結晶純化兩次或三次。
表III給出來在熔融介質中純化效率的提高。實際上，對于低純度的原料，兩遍就足以達到產品質量的要求。絡合物的存在對于最后純化步驟中得到的產物產量而言具有強的反作用。表III
例3將含有84.9％L-LD、5.5％meso-LD和3.3％絡合物，殘留酸度為830meq/kg的樣品如例2一樣進行處理，除了排出和干燥步驟，它們適應于減少絡合物的形成。將重量分數(shù)為25％的冷水加入2 587kg90℃的粗產品中。將混合物迅速加熱到結晶溫度，并保持30分鐘。然后，降溫到25℃。
隨后，在2000r/min下排出，生成1786kg大塊白色晶體。將這些晶體在45℃真空下干燥以脫除自由水和以絡合物形式存在的結合水。實際上，絡合物的消失與L-LD含量的增加相一致。干燥前后產品的特征分析見表IV表IV
與例1一致，將得到的干燥產品在熔融介質中再結晶。
表V給出了與例2相比，當起始產品中絡合物含量較低時，該純化工藝中得到的產物質量增加。表V
例4該例表示純化丙交酯含量較低混合物的效率，這種混合物是純化工藝的副產品。將含有41.9％L-LD、14.3％meso-LD和2.2％絡合物的樣品與如例3一樣進行處理。將重量分數(shù)為25％的冷水加入1.082kg80℃的粗產品中。將混合物迅速加熱到結晶溫度，并保持30分鐘。然后，降溫到25℃。
然后排出混合物，得到0.400kg大塊白色晶體，進行干燥。干燥產品的特征分析見表VI表VI
與例1一樣，將得到的干燥產品在熔融介質中再結晶。相對于用各種再循環(huán)體系生產PLA的傳統(tǒng)工藝，我們的技術是利用再循環(huán)丙交酯本身，而不是以乳酸鹽形式。
權利要求
1.從含有雜質的粗丙交酯開始，純化乳酸環(huán)酯二聚體的方法，該方法包括以下步驟a)在水介質中控制結晶、萃取結晶粗丙交酯，控制晶體形成的形態(tài)，在丙交酯(固相)和雜質(液相)之間實現(xiàn)相分離，促進雜質的水相萃取；b)分離在(a)中得到的，懸浮于低丙交酯液相(含有雜質)中晶體和富含丙交酯晶體的濕膏狀物；c)干燥(b)中得到的濕膏狀物；d)將(c)中得到的干燥的不純的丙交酯在熔融介質中再結晶，恢復純化的丙交酯。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其特征在于粗丙交酯含有乳酸和/或乳酸酯和它們各自低聚物的混合物，水和/乙醇，各種丙交酯的非對映異構體或它們的混合物。
3.根據(jù)權利要求2的方法，其特征在于粗丙交酯的獲得是通過混合丙交酯純化過程或合成過程的中間產物。
4.根據(jù)上述任一權利要求的方法，其特征在于粗丙交酯含有一種丙交酯的非對映異構體30～90％，最好40～85％；0～2％的水，最好在0～1％之間；0～50％的乳酸和其低聚物，meso-LD和乳酸的其它非對映體0～30％。
5.根據(jù)上述任一權利要求的方法，其特征在于控制結晶、萃取結晶步驟(a)包括第一階段逐漸放入丙交酯晶種，第二階段隨著雜質排到水相中，晶體生長。
6.根據(jù)權利要求5的方法，其特征在于逐漸放入晶種階段被啟動，通過保持混合物在稍微低于丙交酯在混合物中的結晶溫度。
7.根據(jù)權利要求5的方法，其特征在于隨著雜質的排出，晶體生長階段被確定，通過控制混合物溫度的降低，促進丙交酯晶體的生長。
8.根據(jù)上述任一權利要求的方法，其特征在于控制結晶、萃取結晶步驟(a)是在100℃～0℃溫度下，最好在80～10℃下進行。
9.根據(jù)上述任一權利要求的方法，其特征在于控制結晶、萃取結晶步驟(a)是基于所加水量(相當于粗丙交酯)為0～40％，最好0～30％的條件下進行的。
10.根據(jù)上述任一權利要求的方法，其特征在于控制結晶、萃取結晶步驟(a)包括使用帶攪拌的、能調溫的反應器，和還適合于糊狀產品的萃取系統(tǒng)，停留時間在1～90min之間，最好是1～60min。
11.由步驟(a)得到的晶體懸浮液的組成，其特征在于尤其是水的含量在1～40％之間，較合適的是在1～25％之間；丙交酯某非對映異構體的含量在35～90％之間，較合適在40～90％之間，最好在45～90％之間；乳酸和其低聚物含量在0～10％之間，較合適在0～5％之間，含有meso-LD和丙交酯其它非對映體。
12.根據(jù)權利要求11的組分，其特征在于丙交酯非對映異構體包括丙交酯自身和丙交酯絡合物，它由一分子丙交酯通過氫鍵與一分子水可逆鍵合。
13.根據(jù)上述任一權利要求的方法，其特征在于分離步驟(b)是離心分離或其它的分離方法，它使(濕膏狀物中的)殘余自由水含量在0～3％之間，最好0～1％成為可能。
14.根據(jù)權利要求13的方法，其特征在于干燥步驟(c)被離心溶劑洗滌步驟(b)中得到的富含丙交酯晶體的濕膏體所代替，以從其中脫除水份。
15.步驟(b)得到的濕膏體的組成，其特征在于它包含特別是自由水含量在0～5％之間，較合適0～2％之間；總的丙交酯含量在75～98％之間，較合適在85～98％之間；乳酸和其低聚物含量在0～5％之間，較合適在0～3％之間；還包括meso-LD和丙交酯的其它非對映異構體。
16.根據(jù)權利要求15的組成，其特征在于包括目標丙交酯非對映異構體和絡合丙交酯的總的丙交酯含量是1～30％，較合適是1～20％。
17.根據(jù)上述任一權利要求，其特征在于步驟(c)包含干燥工藝，它達到干燥的不純的丙交酯中自由水含量在0～800ppm之間，較合適在0～400ppm，同時以絡合丙交酯形式存在地殘余水含量在0～3％之間，較合適在0～0.5％之間。
18.根據(jù)上述任一權利要求的方法，其特征在于干燥(c)步驟(b)得到的濕膏體固體相是在小于50℃的溫度下，于真空中或干燥氣體流中進行的。
19.根據(jù)上述任一權利要求的方法，其特征在于在液相中的干燥步驟(c)包括步驟(b)得到的濕膏體的預液化和之后的用干燥氣流吹射和/或清洗溶液帶走水份(自由水和絡合水)。
20.根據(jù)權利要求19的方法，其特征在于干燥步驟(c)的溫度略微高于濕丙交酯的液化溫度，在90～130℃之間，較合適是在95～115℃之間。
21.根據(jù)權利要求18或19的方法，其特征在于干燥氣體流是惰性氣體或空氣，其中氣體流最好也預熱。
22.根據(jù)前述的任一權利要求的方法，其特點在于步驟(d)包含在熔融介質中一次或多次再結晶步驟(c)得到的干燥的不純的丙交酯。
23.根據(jù)權利要求22的方法，其特征在于粘度降低劑與步驟(c)得到的干燥的不純的丙交酯相混合，以提高結晶速度、質量轉移系數(shù)和熔融介質中再結晶的效率。
24.根據(jù)權利要求23的方法，其特征在于粘度降低劑是溶劑，它在干燥步驟(c)的結尾被引入，可以從酮類、醚類、芳香族或脂肪族溶劑、硅烷基溶劑和鹵化物溶劑、乙醇和乳酸酯中選擇。
25.根據(jù)權利要求23的方法，其特征在于粘度降低劑是在離心分離步驟(b)中引入的殘余溶劑，可以從從酮類、醚類、芳香族或脂肪族溶劑、硅烷基溶劑和鹵化物溶劑、乙醇和乳酸酯中選擇。
26.根據(jù)權利要求23至25的任何一個的方法，其特征在于粘度降低劑的含量在0～30％之間，較合適是0～20％之間。
27.根據(jù)上述任一權利要求中的方法，其特征在于步驟(d)結束時丙交酯含量在99.0～99.9％之間，最好是99.5～99.9％之間；meso-LD含量在0～0.5％之間，最好是0～0.2％之間；水份含量在0～100ppm之間，最好是0～50ppm之間；乳酸和低聚物的含量在0～10meq/kg之間，最好是在0～1meq/kg之間。
28.從含有雜質的粗丙交酯開始，純化乳酸環(huán)酯二聚體的方法，該方法包括以下步驟a)在水介質中控制結晶、萃取結晶粗丙交酯，控制晶體形成的形態(tài)，在丙交酯(固相)和雜質(液相)之間實現(xiàn)相分離，促進雜質的水相萃?。籦)分離在(a)中得到的，懸浮于低丙交酯液相(含有雜質)中的晶體和富含丙交酯晶體的濕膏狀物；c)干燥(b)中得到的濕膏狀物；d)將(c)中得到的干燥的不純的丙交酯在熔融介質中再結晶，恢復純化的丙交酯。
全文摘要
本發(fā)明是有關從含有雜質的粗丙交酯開始純化丙交酯(或乙交酯)的方法，方法包括在水介質中控制結晶、萃取結晶粗丙交酯，控制晶體形成的形態(tài)，在丙交酯和雜質之間實現(xiàn)相分離；分離得到的晶體懸浮液為含不純物和少量丙交酯的相與富含丙交酯晶體的濕膏體；干燥得到的濕膏體；在熔融介質中再結晶干燥的不純的丙交酯，恢復純化的丙交酯。
文檔編號B01D9/02GK1452618SQ01815139
公開日2003年10月29日 申請日期2001年3月22日 優(yōu)先權日2000年3月23日
發(fā)明者菲利普·科斯扎克, 弗雷德里克·范·甘斯貝格赫, 帕特里夏·迪·薩爾瓦托雷, 讓-克里斯托夫·博蓋爾特 申請人:布魯塞爾生物技術