專利名稱：用于合成蔗糖－6－酯類的改進(jìn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于合成蔗糖-6-酯類的改進(jìn)方法。
蔗糖-6-酯類是合成人工增甜劑sucralose(4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脫氧半乳蔗糖(4，1’，6’-trichloro-4，1’，6’-trideoxygalatosucrose))的重要中間體。
例如，在US-4,950,746、US-5,023,329和US-5,089,608中已經(jīng)公開了用于制備蔗糖-6-酯類的許多以錫為介體的途徑。這些文獻(xiàn)中的每一篇均公開了不同的基于有機(jī)錫的?；龠M(jìn)劑US-4,950,746中使用1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷試劑；US-5,023,329中使用二(烴基)錫氧化物；且US-5,089,608中使用二(烴基)錫氧化物與二羥醇、鏈烷醇胺或可烯醇化的α-羥基酮的反應(yīng)產(chǎn)物。
更具體地說，EP-0 475 619-A中公開了一種蔗糖-6-酯的生產(chǎn)方法，該方法包括下列步驟使蔗糖與羧酸酐在包括極性非質(zhì)子溶劑和1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷的反應(yīng)混合物中反應(yīng)足以產(chǎn)生蔗糖-6-酯的時間期限。在EP-0 475 619-A中也公開了一種蔗糖-6-酯的生產(chǎn)方法，該方法包括下列步驟在包括含有極性非質(zhì)子溶劑和烴類共溶劑的混合溶劑系統(tǒng)的反應(yīng)混合物中將蔗糖和1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷攪拌成淤漿，其中所述的共溶劑能夠通過共餾而除去存在于所述反應(yīng)混合物中的任何水；且然后在除去水后用羧酸酐處理所述的反應(yīng)混合物。
EP-0 776 903-A中公開了對這種方法的改進(jìn)。這種改進(jìn)包括使能夠通過共餾除去水的溶劑(共餾溶劑)的蒸氣經(jīng)過含有極性非質(zhì)子溶劑、蔗糖和1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷的反應(yīng)混合物，其經(jīng)過的量和時間足以通過共餾基本上除去所述反應(yīng)混合物中所有的水。
本發(fā)明提供了一種用于合成蔗糖-6-酯的方法，該方法包括下列步驟
(a)使包括蔗糖和極性非質(zhì)子溶劑的混合物與基于有機(jī)錫的酰化促進(jìn)劑反應(yīng)，同時添加能夠通過共餾除去水的溶劑，并通過共餾除去水，從而得到基本上不含水的第一種反應(yīng)混合物，隨后(b)向所述的第一種反應(yīng)混合物中添加羧酸酐而得到第二種反應(yīng)混合物，并將所述的第二種反應(yīng)混合物維持在足以產(chǎn)生蔗糖-6-酯的溫度下和時間期限；該方法的特征在于步驟(a)在85-125℃的溫度和20-80kPa的壓力下進(jìn)行。
所述的極性非質(zhì)子溶劑優(yōu)選是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。其它合適的溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酰胺。根據(jù)蔗糖和1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷或其它基于有機(jī)錫的?；龠M(jìn)劑(和甲錫烷基化蔗糖產(chǎn)物)在溶劑中的溶解性，并根據(jù)安全性和毒性考慮來決定選擇，如果將所述的蔗糖-6-酯用于合成食品添加劑sucralose時則尤其如此。
所用的極性非質(zhì)子溶劑的量也根據(jù)上述的溶解性考慮來決定。當(dāng)所述的極性非質(zhì)子溶劑是DMF時，優(yōu)選使用4-10g/g蔗糖且更優(yōu)選4.5-5.5g/g蔗糖的用量。
許多溶劑能夠通過共餾除去水且可以將可以實(shí)現(xiàn)該目的的任何溶劑用于本發(fā)明的方法。優(yōu)選的溶劑是那些與水不混溶且與水形成恒定的-組成最低共沸混合物(constant-composition minimum-boilingazeotrope)的溶劑。典型類型的溶劑是飽和烴類、芳香烴類、氯化烴類、酮類和醚類。就極性非質(zhì)子溶劑而言，對安全性和毒性的考慮也會影響對適宜溶劑的選擇。優(yōu)選烴類，且特別優(yōu)選環(huán)己烷、正庚烷、甲苯和異辛烷(2，2，4-三甲基戊烷)。最優(yōu)選的溶劑是環(huán)己烷。
優(yōu)選在步驟(a)中向所述的混合物中基本上連續(xù)地加入共餾溶劑且便利地是以基本上恒定的速率來添加。然而，在步驟(a)過程中的添加速率的改變且甚至為了一部分反應(yīng)而完全停止添加也是可能的。
現(xiàn)有技術(shù)EP-0 776 903-A中規(guī)定了以氣體形式添加能夠通過共餾除去水的溶劑。也就是說，將一般為環(huán)己烷的所述溶劑預(yù)加熱并將該溶劑的蒸氣加熱到所述的反應(yīng)混合物中。盡管可以將該步驟用于本發(fā)明的方法，但是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)還能夠?qū)⑺龅娜軇┳鳛橐后w直接添加而不需預(yù)加熱。一般來說，將所述的溶劑通過聚四氟乙烯(PTFE)管加入到所述混合物中，優(yōu)選與反應(yīng)容器中的攪拌器接近。可以理解的是，在這些條件下所述溶劑會迅速蒸發(fā)。
優(yōu)選回收并重新利用所述的共餾溶劑。該步驟易于通過從反應(yīng)容器中冷凝蒸氣且然后洗滌并干燥所述冷凝物來完成。更優(yōu)選在反應(yīng)過程中使所述的共餾溶劑再循環(huán)。該步驟可以通過在反應(yīng)中將所述的共餾溶劑冷凝入儲蓄器，并將該儲蓄器用作加入到所述反應(yīng)混合物中的共餾溶劑的供應(yīng)者來完成。就所述的極性非質(zhì)子溶劑是DMF且所述的共餾溶劑是環(huán)己烷的情況而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)最好是向儲蓄器中添加少量的水。這是因?yàn)樯倭康腄MF從所述反應(yīng)容器中與水和環(huán)己烷共餾出來。DMF可以溶于儲蓄器中的環(huán)己烷，且由此使水溶于環(huán)己烷。當(dāng)水已經(jīng)存在于儲蓄器中時，大部分DMF進(jìn)入水層，從而降低了水在環(huán)己烷中的溶解度，且由此得到了較干燥的環(huán)己烷。
基于有機(jī)錫的?；龠M(jìn)劑可以為任何本身是本領(lǐng)域中所公知的那些促進(jìn)劑，例如任何的公開在US-4,950,746、US-5,023,329、US-5,089,608或EP-0 475 619-A中的那些促進(jìn)劑?；谟袡C(jī)錫的酰化促進(jìn)劑特別可以選自下列物質(zhì)組成的組1，3-二(烴氧基)-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷；二(烴基)錫氧化物；二(烴基)錫氧化物與二羥醇、鏈烷醇胺或可烯醇化的α-羥基酮的反應(yīng)產(chǎn)物；以及1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷?；谟袡C(jī)錫的?；龠M(jìn)劑優(yōu)選是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷。
本文所用的“烴基”指的是烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基。
當(dāng)基于有機(jī)錫的酰化促進(jìn)劑是1，3-二(烴氧基)-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷時，所述的烴氧基優(yōu)選是C1-C8烷氧基或苯氧基，更優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基，且最優(yōu)選甲氧基。所述烴基依次優(yōu)選是烷基、更優(yōu)選C1-C8烷基且最優(yōu)選正丁基。
當(dāng)基于有機(jī)錫的?；龠M(jìn)劑是二(烴基)錫氧化物時，所述的烴基優(yōu)選是烷基、更優(yōu)選C1-C8烷基且最優(yōu)選正丁基。
當(dāng)基于有機(jī)錫的?；龠M(jìn)劑是二(烴基)錫氧化物與二羥醇、鏈烷醇胺或可烯醇化的α-羥基酮的反應(yīng)產(chǎn)物時，所述的二(烴基)錫氧化物優(yōu)選如上所述。所述的二羥醇可以是鏈烷二醇，優(yōu)選帶有2-8個碳原子的鏈烷二醇。合適的實(shí)例是乙二醇、2，3-丙二醇、2，3-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，3-丙二醇、1，2-戊二醇和1，2-己二醇。備選地，所述的二羥醇可以是環(huán)烷二醇，優(yōu)選帶有5-8個碳原子的環(huán)烷二醇。合適的實(shí)例是1，2-環(huán)己烷二醇和1，2-環(huán)戊烷二醇。在兩種情況中，優(yōu)選兩個羥基在它們所連接的碳鏈上彼此相距不多于4個碳原子且更優(yōu)選它們位于相鄰的碳原子上或僅存在一個隔離所述羥基所連接的碳原子的碳原子。所述的鏈烷醇胺優(yōu)選是C2-C8鏈烷醇胺且優(yōu)選羥基和氨基在它們所連接的碳鏈上彼此相距不多于4個碳原子且更優(yōu)選所述的羥基和所述的氨基位于相鄰的碳原子上或僅存在一個隔離所述羥基和所述氨基所連接的碳原子的碳原子。合適的鏈烷醇胺類是乙醇胺、2-氨基-1-丙醇和1-氨基-2-丙醇。合適的可烯醇化的α-羥基酮是苯偶姻(2-羥基-2-苯基苯乙酮)和乙偶姻(3-羥基-2-丁酮)。
然而，優(yōu)選所述的基于有機(jī)錫的?；龠M(jìn)劑是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷。1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷的烴基優(yōu)選是烷基，更優(yōu)選C1-C8烷基，且最優(yōu)選丁基，由此特別優(yōu)選1，1，3，3-四丁基二錫氧烷類。便利的是如果酰氧基與所用的羧酸酐中的相適應(yīng)，那么例如當(dāng)合成蔗糖-6-乙酸酯時，最優(yōu)選1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二錫氧烷(二乙酸二錫氧烷酯DSDA)。
當(dāng)基于有機(jī)錫的?；龠M(jìn)劑是每個分子含有兩個錫原子的雙核種類(例如二錫氧烷)時，它優(yōu)選以0.5-2.5摩爾當(dāng)量(molar equivalents)(每摩爾蔗糖)、更優(yōu)選0.75-1.2摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選0.9-1.1摩爾當(dāng)量且最優(yōu)選1.0摩爾當(dāng)量存在。
當(dāng)基于有機(jī)錫的?；龠M(jìn)劑是每個分子含有一個錫原子的單核種類(例如二(烴基)錫氧化物)時，它優(yōu)選以0.5-2.5摩爾當(dāng)量(每摩爾蔗糖)、更優(yōu)選0.8-1.5摩爾當(dāng)量且最優(yōu)選1.2摩爾當(dāng)量存在。
當(dāng)基于有機(jī)錫的?；龠M(jìn)劑是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷時，優(yōu)選在步驟(b)結(jié)束后回收并重新利用它。該步驟可以如下來完成使所述的產(chǎn)物混合物分配在水與環(huán)己烷之間，生成上部的1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷/環(huán)己烷相和下部的蔗糖酯/DMF/水/乙酸相，且然后進(jìn)一步用環(huán)己烷萃取所述的下部相。接著，優(yōu)選在減壓條件下將合并的環(huán)己烷萃取物合并并濃縮?？梢赃M(jìn)一步通過常規(guī)技術(shù)純化1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷。
可以根據(jù)所述反應(yīng)混合物中錫與水的重量比來方便地確定反應(yīng)步驟(a)的終點(diǎn)。可以使用X-射線熒光分析儀來測定錫的含量，并通過卡爾.費(fèi)歇爾水分測定法測定水分含量。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)為獲得最佳產(chǎn)率，在步驟(a)結(jié)束時錫與水的重量比應(yīng)為20-35、更優(yōu)選24-32且最優(yōu)選26-28。因此，最便利的是通過測定等分部分的錫與水的重量比并使步驟(a)進(jìn)行至重量比大于約26為止來監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。
步驟(a)優(yōu)選在90-100℃的溫度、更優(yōu)選93-98℃的溫度，并且最優(yōu)選在約97℃下進(jìn)行。步驟(a)進(jìn)一步優(yōu)選在33-66kPa的壓力、更優(yōu)選在40-60kPa的壓力且最優(yōu)選在近似半個大氣壓即約50kPa的壓力下進(jìn)行。
可以將本發(fā)明的方法用于制備各種蔗糖-6-酯類，條件是可獲得合適的羧酸酐。特別可以將該方法用于通過使用乙酐來制備蔗糖-6-酯并通過使用苯甲酸酐來制備蔗糖-6-苯甲酸酯。如上所述，便利的但非必須的是然后將帶有相同酰氧基的酰氧基錫試劑用作所制備的酯。
優(yōu)選以0.8-1.5摩爾當(dāng)量(每摩爾蔗糖原料)、更優(yōu)選1.05-1.35摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選1.1-1.25摩爾當(dāng)量且最優(yōu)選1.15摩爾當(dāng)量的量添加羧酸酐。羧酸酐過多會導(dǎo)致形成過量的二羧酸酯副產(chǎn)物，而羧酸酐過少會導(dǎo)致在反應(yīng)結(jié)束時回收大量的蔗糖。
在本發(fā)明的方法中，已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有技術(shù)的EP-0 776903-A中的方法相比，通過基本上在現(xiàn)有技術(shù)的溫度下而僅使用中等減壓的條件(一般至約達(dá)半個大氣壓)進(jìn)行反應(yīng)，會大大地減少從部分(a)進(jìn)行到完成(正如通過錫/水重量比所測定的)的反應(yīng)所需的時間。正如實(shí)施例中所證實(shí)的，在減壓下進(jìn)行的反應(yīng)一般可以在大氣壓下的反應(yīng)時間的約一半的時間內(nèi)完成。反應(yīng)時間減少是不僅本身是有益的，而且會使環(huán)己烷的使用成比例地減少。
與通過現(xiàn)有技術(shù)的EP-0 776 903-A中的方法生產(chǎn)的蔗糖-6-酯相比，蔗糖-6-酯產(chǎn)物的質(zhì)量也得到改善使用本發(fā)明的方法減少了阻礙反應(yīng)結(jié)束時錫試劑萃取且還使產(chǎn)物顏色變深的降解產(chǎn)物。此外，令人意外的是，改善了蔗糖-6-酯與(不需要的)蔗糖-2-酯的比例。
給反應(yīng)容器添加140.3g(0.41mol)的蔗糖和700ml的二甲基甲酰胺(DMF)。給壓力平衡的滴液漏斗添加DSDA溶于環(huán)己烷(0.41mol，leq)所得到的溶液。給溶劑儲蓄器添加1升干環(huán)己烷和50ml水。
將溫度控制器設(shè)定在97℃并使用加熱罩加熱該反應(yīng)燒瓶，同時進(jìn)行中度攪拌。一旦蔗糖溶于DMF(內(nèi)部溫度約為85℃)，則施加所需的壓力。
一旦反應(yīng)混合物的溫度達(dá)到100℃，則以保持溫度高于93℃這樣的速率緩慢添加DSDA溶液。
一旦DSDA添加完成，則開啟由溫度控制器控制的環(huán)己烷再循環(huán)泵以便當(dāng)反應(yīng)混合物的溫度為97℃或97℃以上時達(dá)到活動狀態(tài)。環(huán)己烷/水混合物與一部分DMF通過Vigreux柱蒸餾出來且冷凝入溶劑儲蓄器，環(huán)己烷從其中供應(yīng)給反應(yīng)混合物。
用注射器經(jīng)隔板蓋定期取出樣品并分析錫含量和水分。使用來自ASOMA的X射線熒光分析儀(XRF)測定錫含量，同時使用Karl-Fscher水分滴定法測定水分。一旦錫/水重量比達(dá)到約27，則終止反應(yīng)，給反應(yīng)器安裝碳酸氫鈣(DryRite)干燥管(防止在冷卻時水分進(jìn)入)并冷卻至3℃。用加入了1.15摩爾當(dāng)量乙酐的壓力相等的滴液漏斗替換DSDA滴液漏斗。(校正取出用于分析的樣品的用量)。在約20分鐘內(nèi)逐滴加入乙酐，從而確保反應(yīng)混合物的溫度不超過5℃。將該反應(yīng)混合物維持在該溫度下6小時并間隔取出樣品以便分析產(chǎn)物分布。
然后用約0.6當(dāng)量的水和1升環(huán)己烷使該混合物冷卻。將該混合物攪拌1小時并將其溫至室溫以便使該反應(yīng)完全停止。使用分離漏斗分離各層(至少30分鐘以便使分離發(fā)生)且然后用4×1升環(huán)己烷提取水相。將環(huán)己烷提取物合并并濃縮以便回收DSDA。
為了測定產(chǎn)物的產(chǎn)率和分布，通過HPLC和GC測定產(chǎn)物的組成。
通過對照DMF標(biāo)準(zhǔn)品測定600nm處1cm池中的吸收度來對反應(yīng)產(chǎn)物的顏色進(jìn)行定量。將結(jié)果列在表2中。
表266kPa和33kPa的顏色測定值相當(dāng)于分別來自實(shí)施例7和8的產(chǎn)物。100kPa和50kPa的顏色測定值分別相當(dāng)于來自對比例1、2和3以及實(shí)施例4、5和6的產(chǎn)物的平均值。
因此，可以看出減壓反應(yīng)得到了遠(yuǎn)低于大氣壓下進(jìn)行的反應(yīng)所獲得的產(chǎn)物的顏色強(qiáng)度且產(chǎn)物顏色降低大體上與壓力的降低有關(guān)。
權(quán)利要求
1.一種用于合成蔗糖-6-酯的方法，該方法包括下列步驟(a)使包括蔗糖和極性非質(zhì)子溶劑的混合物與基于有機(jī)錫的?；龠M(jìn)劑反應(yīng)，同時添加能夠通過共餾除去水的溶劑并通過共餾除去水，從而得到基本上不含水的第一種反應(yīng)混合物，隨后(b)向所述的第一種反應(yīng)混合物中添加羧酸酐而得到第二種反應(yīng)混合物并將所述的第二種反應(yīng)混合物維持在足以產(chǎn)生蔗糖-6-酯的溫度下和時間期限；該方法的特征在于步驟(a)在85-125℃的溫度和20-80kPa的壓力下進(jìn)行。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的極性非質(zhì)子溶劑是二甲基甲酰胺。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的方法，其中所述的能夠通過共餾除去水的溶劑是環(huán)己烷。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的方法，其中所述的基于有機(jī)錫的酰化促進(jìn)劑是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述的1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四丁基二錫氧烷。
6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的方法，其中在步驟(a)結(jié)束時，當(dāng)通過X-射線熒光分析儀測定錫的含量并通過卡爾.費(fèi)歇爾水分測定法測定水分含量時，所述第一種反應(yīng)混合物中的錫與水的重量比為26-28。
7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)在約97℃的溫度下進(jìn)行。
8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)在約50kPa的壓力下進(jìn)行。
9.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的方法，其中所述的蔗糖-6-酯是蔗糖-6-乙酸酯且所述的羧酸酐是乙酐。
10.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)的方法，其中回收并再利用能夠通過共餾除去水的所述溶劑。
11.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)的方法，其中在所述反應(yīng)過程中再循環(huán)能夠通過共餾除去水的溶劑。
12.權(quán)利要求4-11中任意一項(xiàng)的方法，其中回收并再利用1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烴基)二錫氧烷。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種合成蔗糖－6－酯的方法，該方法包括下列步驟(a)使包括蔗糖和極性非質(zhì)子溶劑的混合物與基于有機(jī)錫的?；龠M(jìn)劑反應(yīng)，同時添加能夠通過共餾除去水的溶劑并通過共餾除去水，從而得到基本上不含水的第一種反應(yīng)混合物，隨后(b)向所述的第一種反應(yīng)混合物中添加羧酸酐而得到第二種反應(yīng)混合物并將所述的第二種反應(yīng)混合物維持在足以產(chǎn)生蔗糖－6－酯的溫度下和時間期限；該方法的特征在于步驟(a)在85－125℃的溫度和20－80KPa的壓力下進(jìn)行。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的極性非質(zhì)子溶劑是DMF，所述的能夠通過共餾除去水的溶劑是環(huán)己烷，所述的基于有機(jī)錫的?；龠M(jìn)劑是1，3－二酰氧基－1，1，3，3－四丁基二錫氧烷；且步驟(a)在約97℃和約50KPa下進(jìn)行，直到當(dāng)通過X射線熒光分析儀測定錫的含量并通過卡爾.費(fèi)歇爾水分測定法測定水分含量時，所述第一種反應(yīng)混合物中錫與水的重量比大于約26時為止。
文檔編號B01J31/12GK1446223SQ0181368
公開日2003年10月1日 申請日期2001年7月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月31日
發(fā)明者賈森·D·克拉克, 理查德·R·吉爾·勒梅 申請人:塔特和萊利有限公司