專利名稱：一種紫草寧酯類衍生物的合成方法及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種紫草寧吲哚羧酸酯和噻吩羧酸酯類衍生物的制備及其在腫瘤抑制方面的應(yīng)用。
二
背景技術(shù)：
紫草寧具有殺菌、消炎、抗氧化及腫瘤抑制活性。近年來研究表明，它作為先導(dǎo)物 在抑制腫瘤活性的功能分子研究方面具有很大潛力。但是，在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)紫草寧存在溶解性、細胞毒性等缺點。Yang Fan 等于 2006 年在《International Journal of Cancer))第 119 期pll84_1193 頁發(fā)表的 SH-7, A New Synthesized Shikonin Derivative, Exerting ItsPotent Anti-tumor Activities as a Topoisomerase Inhibitor (SH-7, 一個新的合成得到的紫草寧衍生物，作為拓撲異構(gòu)酶發(fā)揮其有效的抗癌活性)文章表明，以紫草寧骨架進行修飾的紫草寧衍生物對拓撲異構(gòu)酶的抑制作用明顯強于紫草寧，同時該衍生物能夠抑制體外培養(yǎng)的腫瘤細胞S-180，SMMC-7721, BEL-7402以及PC-3四株癌細胞的生長，這一結(jié)果顯示出了紫草寧酯類衍生物在腫瘤抑制方面具有很好的活性，可作進一步的研究。在前期研究中，我們獲得了數(shù)十個紫草寧衍生物，并申請了相關(guān)專利紫草寧含氟羧酸酯類衍生物及其合成方法和應(yīng)用(申請?zhí)?01110412497. 4)以及紫草寧肉桂酸酯類衍生物及其合成方法和應(yīng)用(申請?zhí)?01210002020. 3)，發(fā)現(xiàn)了若干個具有高效腫瘤細胞抑制活性的功能分子。陸群等制備了系列紫草寧衍生物(一類萘茜衍生物及其制備方法和用途，CN1199931C)，經(jīng)藥理實驗證實，該類化合物可作為端粒酶抑制劑而發(fā)揮其功能，該系列化合物可有效抑制端粒酶的活性，進而抑制腫瘤細胞生長和增殖，在腫瘤藥物開發(fā)方面有很好的前景，其中SH-10為2-吲哚乙?；喜輰庻ヮ愌苌铩６挝幕⒌仍趯＠活?，8- 二氫萘醌衍生物、其制備方法和用途，CN 100354253C中，獲得了系列紫草寧類似物，其中SHN-22的取代基為a -噻吩環(huán)，活性結(jié)果表明，該化合物對癌細胞HL-60和A-549具有強效的細胞毒活性，是有前途的抗腫瘤活性功能分子。因此，我們將含有噻吩和吲哚的羧酸結(jié)構(gòu)分子引入到紫草寧的支鏈羥基上，獲得系列結(jié)構(gòu)新穎，活性優(yōu)異的紫草寧衍生物。
三

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以紫草寧為先導(dǎo)物，通過半合成獲得新穎的紫草寧噻吩酸酯類以及紫草寧吲哚酸抗腫瘤活性功能化合物。本發(fā)明的抗腫瘤活性表明，紫草寧噻吩酸酯類衍生物以及吲哚酸脂類衍生物對腫瘤細胞株A875、HepG2以及HeLa具有明顯的抑制活性，其中活性最優(yōu)的化合物為4-(2-噻吩基)丁酸紫草寧酯類衍生物，其IC5tl值分別達到了 0. 009 u mol/mL、16. 515u mol/mL、4. 622 u mol/mL，其次為2-甲基-3-吲哚乙酸紫草寧酯，其IC5tl值也達到了 0. 024 u mol/mL、22. 302 u mol/mL 及 4. 472 u mol/mL。本發(fā)明需要解決的問題是提供一類紫草寧噻吩酸酯類、吲哚酸脂類衍生物及其制備方法和在腫瘤抑制方面的應(yīng)用。本發(fā)明的紫草寧酯類衍生物結(jié)構(gòu)通式如式I所示
權(quán)利要求
1.一種紫草寧吲哚羧酸及噻吩羧酸酯類衍生物其結(jié)構(gòu)式如下
2.據(jù)權(quán)利要求I所述紫草寧吲哚羧酸及噻吩羧酸酯類衍生物的制備方法，其特征是50mmol的紫草寧和50mmol的相應(yīng)的羧酸溶解在20mL無水ニ氯甲烷中，于_10°C (TC繼續(xù)加入催化劑量的N，N-ニ環(huán)己基碳ニ亞胺和4-ニ甲氨基吡啶，TLC跟蹤檢測生成相應(yīng)的酯類衍生物。加入硅膠減壓濃縮溶剤，吲哚羧酸酯類衍生物以こ酸こ酷石油醚=I 3柱層析，噻吩羧酸酯類衍生物以こ酸こ酷石油醚=I 7柱層析，得相應(yīng)紫草寧羧酸酯類衍生物。
3.權(quán)利要求I所述紫草寧吲哚羧酸及噻吩羧酸酯類衍生物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種紫草寧吲哚羧酸酯和噻吩羧酸酯類衍生物的制備及其在腫瘤抑制方面的應(yīng)用。通過合成手段將吲哚羧酸及噻吩羧酸引入到紫草寧骨架分子中獲得相應(yīng)酯類衍生物，體外抗腫瘤活性研究表明，該系列羧酸衍生物對腫瘤細胞株有很強的抑制活性。
文檔編號C07D209/18GK102659661SQ20121011961
公開日2012年9月12日 申請日期2012年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月20日
發(fā)明者劉洪昌, 劉靜, 孔令如, 孔文堯, 張培培, 楊永華, 林紅燕, 王小明, 石婧, 郭靖 申請人:南京大學(xué)