作為磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制劑的化合物及其應(yīng)用
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類(lèi)作為磷脂酰肌醇3‐激酶(PI3K)δ抑制劑的化合物及其應(yīng)用，具體地，本發(fā)明提供式I所示的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，它們的制備方法以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用于治療癌癥、組織增生類(lèi)疾病或者炎性疾病的用途。本發(fā)明的化合物對(duì)PI3Kδ具有良好的抑制活性，選擇性高，非常有希望成為癌癥、組織增生類(lèi)疾病及炎性疾病的治療劑。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
作為磷脂酰肌醇3-激酶S抑制劑的化合物及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)作為磷脂酰肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)δ抑制劑 的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，它們的制備方法以及含有這些 化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物用于治療癌癥、組織增生類(lèi)疾病或者炎性疾病 的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] ΡΙ3Κ(磷脂酰肌醇3-激酶)是獨(dú)特和保守的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)激酶家族的成員，其磷酸化 磷脂酰肌醇上的3 ' -0Η基團(tuán)。根據(jù)結(jié)構(gòu)和磷酸化底物的不同，ΡΙ3Κ可分為I、II、III三種類(lèi) 型，其中I型ΡΙ3Κ是目前研究的熱點(diǎn)，其在調(diào)節(jié)具有ΡΙ3Κ活性、有助于炎癥細(xì)胞促腫瘤生成 效應(yīng)的免疫細(xì)胞中起重要作用（Coussens和16吐，他加代，2002,420,860-867)，具有治療各 種形式的癌癥疾病的治療價(jià)值，包括實(shí)體瘤(例如癌和肉瘤）、白血病和淋巴惡性腫瘤。I型 PI3K由pllO單位和p85單位組成，目前已知的pllO亞單位有四種，即？110〇、？11(^、？110丫和 ρΙΙΟδ，其中Ρ11〇δ主要在脾和造血細(xì)胞包括白細(xì)胞如T細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、肥大 細(xì)胞、Β細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中表達(dá)。ΡΙ3Κδ完整地參與了哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)功能如Τ細(xì)胞功能、 樹(shù)突細(xì)胞功能、嗜中性粒細(xì)胞活性、肥大細(xì)胞活化、Β細(xì)胞活化。因此，ΡΙ3Κδ也參與多種與異 常免疫應(yīng)答相關(guān)的疾病，例如變態(tài)反應(yīng)、炎性疾病、炎癥介導(dǎo)的血管生成、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 自身性免疫性疾病如紅斑性狼瘡、哮喘、肺氣腫和其他呼吸道疾病。
[0003] 對(duì)于靶向ΡΙ3Κ途徑的藥物研究已進(jìn)行了多年，臨床上取得了一些成功，特別是近 來(lái)發(fā)現(xiàn)選擇性的ΡΙ3Κδ抑制劑在癌癥等疾病的治療中有明顯的療效。不過(guò)，仍然需要開(kāi)發(fā)更 優(yōu)異的ΡΙ3Κ抑制劑，尤其是選擇性ΡΙ3Κδ抑制劑，以便特異性地調(diào)控和/或調(diào)解ΡΙ3Κ和相關(guān) 蛋白激酶的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而用于治療與ΡΙ3Κ激酶介導(dǎo)的事件相關(guān)的疾病。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供通式I所示的一類(lèi)具有ΡΙ3Κ抑制活性的化合物或其異構(gòu) 體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，
[0006] 其中，
[0007] Υ選自0和N(R1)，其中R1選自氫、烷基、鹵代烷基和環(huán)烷基；
[0008] X1、X2、X3、X4分別獨(dú)立地選自Ν和C (R2)，其中R2選自氫、羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、 羥基烷基、烷氧基、硝基、駿基、氛基、氣基、單烷基氣基和雙烷基氣基；
[0009] Re選自亞烷基、亞烯基、亞炔基和亞環(huán)烷基，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基和亞環(huán)烷 基可被一個(gè)或多個(gè)烷基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、鹵素、氧代基團(tuán)、烷氧基、羧基、氰基、氨 基、單烷基氣基或雙烷基氣基取代；
[0010] Cy1選自芳基和雜芳基，所述芳基和雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧 基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、氣基烷基、駿基烷基、 氛基烷基、硝基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基氣基、單烷基氣基燒 基、雙烷基氣基、雙烷基氣基烷基、烷基酉先基、烷基酉先基烷基、烷氧基酉先基、烷氧基酉先基烷基、 烷基?；趸?、烷基?；趸榛?、氨基?；?、氨基酰基烷基、單烷基氨基酰基、單烷基氨基 ?；榛?、雙烷基氨基?；?、雙烷基氨基?；榛?、烷基酰基氨基或烷基?；被榛?代；
[0011] Ra選自Η和烷基，且Rb選自六元至十二元含氮雜芳基和-c(0)-六元至十二元含氮雜 芳基，或者1^、#與它們所連接的N原子一起構(gòu)成六元至十二元含氮雜芳基，其中所述的六元 至十二元含氮雜芳基和-C(0)_六元至十二元含氮雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氧 代基團(tuán)、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、氣基 烷基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基氣 基n單烷基氣基烷基n雙烷基氣基n雙烷基氣基烷基n烷基酉先基n烷基酉先基烷基n烷氧基酉先基n 烷氧基?；榛?、烷基?；趸?、烷基酰基氧基烷基、氨基?；被；榛?、單烷基氨基 ?；瓮榛被；榛㈦p烷基氨基?；?、雙烷基氨基酰基烷基、烷基?；被蛲榛?酰基氨基烷基取代。
[0012] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備本發(fā)明的通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可 接受的鹽、溶劑化物或前藥的方法。
[0013] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供包含本發(fā)明的通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可 接受的鹽、溶劑化物或前藥和藥學(xué)可接受的載體的組合物，以及包含本發(fā)明的通式I的化合 物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥和另一種或多種PI3K抑制劑的組合物。
[0014] 本發(fā)明的還一個(gè)目的是提供本發(fā)明的通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑化物或前藥治療和/或預(yù)防腫瘤、組織增生類(lèi)疾病或炎性疾病的方法，以及本發(fā) 明的通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥在制備用于治療和/ 或預(yù)防腫瘤、組織增生類(lèi)疾病或炎性疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 針對(duì)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：
[0016] 第一方面，本發(fā)明提供通式I所示的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物或前藥，
[0018] 其中，
[0019] Y選自〇和NU1)，其中R1選自氫、烷基、鹵代烷基和環(huán)烷基；
[0020] X1、X2、X3、X4分別獨(dú)立地選自N和C (R2)，其中R2選自氫、羥基、鹵素、烷基、鹵代烷基、 羥基烷基、烷氧基、硝基、駿基、氛基、氣基、單烷基氣基和雙烷基氣基；
[0021] Re選自亞烷基、亞烯基、亞炔基和亞環(huán)烷基，所述亞烷基、亞烯基、亞炔基和亞環(huán)烷 基可被一個(gè)或多個(gè)烷基、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、鹵素、氧代基團(tuán)、烷氧基、羧基、氰基、氨 基、單烷基氣基或雙烷基氣基取代；
[0022] Cy1選自芳基和雜芳基，所述芳基和雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧 基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、氣基烷基、駿基烷基、 氛基烷基、硝基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基氣基、單烷基氣基燒 基、雙烷基氣基、雙烷基氣基烷基、烷基酉先基、烷基酉先基烷基、烷氧基酉先基、烷氧基酉先基烷基、 烷基酰基氧基、烷基?；趸榛?、氨基?；被；榛?、單烷基氨基?；?、單烷基氨基 ?；榛㈦p烷基氨基?；?、雙烷基氨基?；榛⑼榛；被蛲榛；被榛?代;和
[0023] Ra選自Η和烷基，且Rb選自六元至十二元含氮雜芳基和-C(0)_六元至十二元含氮雜 芳基，或者1^、#與它們所連接的N原子一起構(gòu)成六元至十二元含氮雜芳基，其中所述的六元 至十二元含氮雜芳基和-C(0)_六元至十二元含氮雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氧 代基團(tuán)、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、氣基 烷基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基氣 基n單烷基氣基烷基n雙烷基氣基n雙烷基氣基烷基n烷基酉先基n烷基酉先基烷基n烷氧基酉先基n 烷氧基?；榛⑼榛；趸⑼榛；趸榛被；?、氨基酰基烷基、單烷基氨基 ?；?、單烷基氨基酰基烷基、雙烷基氨基酰基、雙烷基氨基?；榛⑼榛；被蛲榛?酰基氨基烷基取代。
[0024] 在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：
[0025] X\X2,X3,X4^^C(R2)〇
[0026] 在另一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué) 上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：
[0027] 乂^乂^乂^乂彳中有一個(gè)為仏其余三個(gè)為以妒）。
[0028] 在另一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué) 上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：
[0029] 父1、父2、父3、父4中有兩個(gè)為1其余兩個(gè)為以1? 2)。
[0030] 在另一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué) 上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：
[0031] 父1、父2、父3、父4中有三個(gè)為仏其余一個(gè)為(：(1? 2)。
[0032] 在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：
[0033] Y選自0和N(R1)，其中R1選自氫、&-6烷基、鹵代&― 6烷基和C3-6環(huán)烷基；
[0034] 進(jìn)一步優(yōu)選地，Y選自0和NU1)，其中R1選自氫、Ch烷基、鹵代Ch烷基和C3- 6環(huán)烷 基；
[0035] 更進(jìn)一步優(yōu)選地，Y選自0和NU1)，其中R1選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
[0036]在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：
[0037] R2選自氫、羥基、鹵素、Ch烷基、鹵代&-6烷基、羥基&-6烷基、&- 6烷氧基、硝基、羧 基、氰基、氨基、單烷基氨基和雙烷基氨基；
[0038] 進(jìn)一步優(yōu)選地，R2選自氫、羥基、鹵素、Ci-3烷基、鹵代&-3烷基、羥基Ci-3烷基、&-3烷 氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基和雙烷基氨基；
[0039]更進(jìn)一步優(yōu)選地，R2選自氫、羥基、鹵素、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟 乙基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、2-羥基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、硝基、羧基、 氰基、氨基、甲氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、 ^?丙氣基、甲基丙基氣基和乙基丙基氣基。
[0040]在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或或其異構(gòu)體、藥學(xué) 上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：
[0041 ] Re選自Ci-1Q亞烷基、亞C3-1Q環(huán)烷基、亞C 2-1Q烯基和亞C2-1Q炔基，所述的亞Ci-1Q烷基、 亞C3-1Q環(huán)烷基、亞C2-1Q烯基和亞C 2-1Q炔基可被一個(gè)或多個(gè)&-6烷基、鹵代&-6烷基、羥基、羥基 烷基、鹵素、氧代基團(tuán)、烷氧基、羧基、氰基、氨基、單烷基氨基或雙烷基氨基取 代；
[0042] 進(jìn)一步優(yōu)選地，Re選自Ci-6亞烷基、亞C3-6環(huán)烷基、亞C2-6烯基和亞C2-6炔基，所述的 亞(^- 6烷基、亞C3-6環(huán)烷基、亞C2-6烯基和亞C2-6炔基可被一個(gè)或多個(gè)Ci-3烷基、鹵代&-3烷基、 羥基、羥基CP3烷基、鹵素、氧代基團(tuán)、CP3烷氧基、羧基、氰基、氨基、單CP3烷基氨基或雙 烷基氣基取代；
[0043] 更進(jìn)一步優(yōu)選地，1^為(^3亞烷基，所述Ch亞烷基可被一個(gè)或多個(gè)(^-3烷基、鹵代 Cl-3烷基、羥基、羥基Cl-3烷基、鹵素、氧代基團(tuán)、Cl-3烷氧基、駿基、氛基、氣基、單Cl-3烷基氣基 或雙烷基氨基取代。
[0044] 更進(jìn)一步優(yōu)選地，Re選自亞甲基、亞乙基和亞丙基，所述的亞甲基、亞乙基和亞丙 基可以被一個(gè)或多個(gè)甲基、乙基、丙基、異丙基、氧代基團(tuán)取代。
[0045] 在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：
[0046] Cy1選自芳基和雜芳基，所述芳基和雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧 基、氰基、硝基、&-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、&-6烷氧基、鹵代Ci-6烷基、羥基&-6烷基、 氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、環(huán)烷基&-6烷基、C3-8雜環(huán)烷基&-6 烷基、烷氧基CP6烷基、單CP6烷基氨基、單烷基氨基(^- 6烷基、雙CP6烷基氨基、雙 烷基氨基&-6烷基、Ci-6烷基?；?、Ci-6烷基?；?amp;-6烷基、Ci-6烷氧基?；?、Ci-6烷氧基酰基&一6 烷基、烷基酰基氧基、烷基?；趸榛?、氨基酰基、氨基?；鵆P6烷基、單烷 基氨基?；?、單烷基氨基?；鵆P6烷基、雙烷基氨基?；?、雙烷基氨基酰基烷 基、烷基酰基氨基或&-6烷基?；被榛〈?br>[0047] 進(jìn)一步優(yōu)選地，Cy1選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、異 吲哚基和喹啉基，所述苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基和 喹啉基可被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、d-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷 基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基 &一6烷基、C3-8環(huán)烷基&-6烷基、C3-8雜環(huán)烷基&-6烷基、&-6烷氧基&-6烷基、單&-6烷基氨基、單 &一6烷基氨基&-6烷基、雙Ci-6烷基氨基、雙Ci-6烷基氨基&-6烷基、Ci-6烷基?；?、Ci-6烷基?；?&一6烷基、Ci-6烷氧基?；i-6烷氧基?；鵆i-6烷基、Ci-6烷基?；趸i-6烷基?；趸?amp;一6 烷基、氨基?；被；鵆P6烷基、單CP6烷基氨基?；蜟P6烷基氨基?；鵆P6烷基、雙 烷基氨基酰基、雙CP6烷基氨基酰基CP6烷基、烷基?；被?amp;-6烷基?；被?烷基取代；
[0048] 更進(jìn)一步優(yōu)選地，Cy1選自苯基、吡啶基和嘧啶基，所述苯基、吡啶基和嘧啶基可被 個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氣基、駿基、氛基、硝基、Cl-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、Cl-3燒氧 基、鹵代Ci-3烷基、羥基Ci-3烷基、氨基烷基、羧基Ci-3烷基、氰基Ci-3烷基、硝基Ci-3烷基、 C3-6環(huán)烷基Cl-3烷基、C3-6雜環(huán)烷基Cl-3烷基、Cl-3烷氧基Cl-3烷基、單Cl-3烷基氣基、單Cl-3烷基 氨基Ci-3烷基、雙Ci-3烷基氨基、雙Ci-3烷基氨基(^- 3烷基、烷基?；?、Ci-3烷基?；?^-3烷 基、&-3烷氧基?；?、Ci-3烷氧基酰基Ci-3烷基、Ci-3烷基酰基氧基、Ci-3烷基?；趸鵆i-3烷基、 氨基?；?、氨基酰基烷基、單烷基氨基酰基、單烷基氨基?；榛?、雙烷基 氨基酰基、雙CP3烷基氨基?；鵆P3烷基、CP3烷基?；被?^- 3烷基?；被鵆P3烷基取 代。
[0049] 在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：
[0050] Ra選自!1和&-6烷基，且Rb選自六元至十二元含氮雜芳基和-C(0)_六元至十二元含 氮雜芳基，或者1^、妒與它們所連接的N原子一起構(gòu)成六元至十二元含氮雜芳基，其中所述的 六元至十二元含氮雜芳基和-C(0)_六元至十二元含氮雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥 基、氧代基團(tuán)、氣基、駿基、氛基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、鹵代烷基、羥基燒 基、氣基烷基、駿基烷基、氛基烷基、硝基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、單 烷基氣基n單烷基氣基烷基n雙烷基氣基n雙烷基氣基烷基n烷基酉先基n烷基酉先基烷基n燒氧 基酰基、烷氧基?；榛⑼榛；趸?、烷基?；趸榛?、氨基酰基、氨基?；榛?、單 烷基氨基酰基、單烷基氨基?；榛?、雙烷基氨基?；?、雙烷基氨基?；榛?、烷基酰基氨 基或烷基?；被榛〈?br>[0051 ] 進(jìn)一步優(yōu)選地，Ra選自!1和&-3烷基，且Rb選自六元至十二元含氮雜芳基和-C(0)_六 元至十二元含氮雜芳基，或者1^、1^與它們所連接的N原子一起構(gòu)成六元至十二元含氮雜芳 基，其中所述的六元至十二元含氮雜芳基和-C(0)_含氮雜芳基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥 基、氧代基團(tuán)、氣基、駿基、氛基、硝基、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、Cl-6烷氧基、鹵代 烷基、羥基烷基、氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、C3-6環(huán)烷基 烷基、C3-6雜環(huán)烷基(^- 6烷基、烷氧基烷基、單烷基氨基、單CK烷基氨基(^-6烷 基、雙烷基氨基、雙CK烷基氨基(^- 6烷基、烷基酰基、烷基?；?amp;-6烷基、烷氧 基?；?、烷氧基酰基烷基、烷基酰基氧基、烷基酰基氧基烷基、氨基?；?、 氨基酰基d-6烷基、單烷基氨基酰基、單烷基氨基?；榛?、雙烷基氨基?；?、 雙&-6烷基氨基?；榛?、烷基?；被?amp;-6烷基酰基氨基烷基取代。
[0052]在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：
[0053] Ra選自!1和&-3烷基，且Rb選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三氮嗪基、吡啶并吡 咯基、吡啶并吡唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并三氮唑基、嘧啶并吡咯基、嘧啶并咪唑基、嘧啶 并吡唑基、嘧啶并三氮唑基、吡嗪并吡咯基、吡嗪并咪唑基、吡嗪并吡唑基、吡嗪并三氮唑 基、噠嗪并吡咯基、噠嗪并咪唑基、噠嗪并吡唑基和噠嗪并三氮唑基，所述的吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、噠嗪基、三氮嗪基、吡啶并吡咯基、吡啶并吡唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并三氮唑 基、嘧啶并吡咯基、嘧啶并咪唑基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并三氮唑基、吡嗪并吡咯基、吡嗪并 咪唑基、吡嗪并吡唑基、吡嗪并三氮唑基、噠嗪并吡咯基、噠嗪并咪唑基、噠嗪并吡唑基和噠 嗪并三氮唑基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氨基、羧基、氰基、硝基Xh烷基、 C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、Ci-6烷氧基、鹵代Ci-6烷基、羥基Ci-6烷基、氨基Ci-6烷基、羧基Ci-6烷 基、氰基d-6烷基、硝基&-6烷基、C3-6環(huán)烷基&-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基&-6烷基、&-6烷氧基&-6烷 基、單烷基氨基、單CK烷基氨基(^- 6烷基、雙烷基氨基、雙烷基氨基(^-6烷基、 烷基?；?、Ci-6烷基?；?amp;-6烷基、Ci-6烷氧基?；i-6烷氧基?；鵆i-6烷基、Ci-6烷基?；?基、CP6烷基?；趸鵆P6烷基、氨基?；?、氨基?；榛?、單CP6烷基氨基?；?、單烷 基氨基?；鵆P6烷基、雙CP6烷基氨基酰基、雙烷基氨基酰基CP6烷基、CP6烷基酰基氨基 或&-6烷基?；被榛〈?br>[0054] 在另一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué) 上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：
[0055] 1^為!1，且妒選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶并吡唑基和嘧啶并咪唑基， 所述的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶并吡唑基和嘧啶并咪唑基可以被一個(gè)或多個(gè) 鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氣基、駿基、氛基、硝基、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、Cl-6燒氧 基、鹵代Ci-6烷基、羥基Ci-6烷基、氨基烷基、羧基CK烷基、氰基Ci-6烷基、硝基Ci-6烷基、 C3-6環(huán)烷基CK烷基、C3-6雜環(huán)烷基&-6烷基、烷氧基CP6烷基、單CP6烷基氨基、單烷基 氨基CP6烷基、雙CP6烷基氨基、雙CP6烷基氨基(^- 6烷基、烷基?；?、CP6烷基?；?^-6烷 基、Ci-6烷氧基酰基、Ci-6烷氧基?；鵆i-6烷基、Ci-6烷基?；趸i-6烷基?；趸鵆i-6烷基、 氨基?；?、氨基?；榛?、單烷基氨基?；?、單烷基氨基?；榛㈦p烷基 氨基?；㈦pCP6烷基氨基?；鵆P6烷基、CP6烷基?；被?^- 6烷基?；被鵆P6烷基取 代。
[0056] 在另一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué) 上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：
[0057] 1^、妒與它們所連接的N原子一起構(gòu)成吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三氮嗪基、 吡啶并吡咯基、吡啶并吡唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并三氮唑基、嘧啶并吡咯基、嘧啶并咪唑 基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并三氮唑基、吡嗪并吡咯基、吡嗪并咪唑基、吡嗪并吡唑基、吡嗪并 三氮唑基、噠嗪并吡咯基、噠嗪并咪唑基、噠嗪并吡唑基或噠嗪并三氮唑基，所述的吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三氮嗪基、吡啶并吡咯基、吡啶并吡唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并三 氮唑基、嘧啶并吡咯基、嘧啶并咪唑基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并三氮唑基、吡嗪并吡咯基、吡 嗪并咪唑基、吡嗪并吡唑基、吡嗪并三氮唑基、噠嗪并吡咯基、噠嗪并咪唑基或噠嗪并吡唑 基、噠嗪并三氮唑基可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氨基、羧基、氰基、硝基、&-6烷 基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、CP6烷氧基、鹵代CP6烷基、羥基烷基、氨基CK烷基、羧基 Cl-6烷基、氰基&-6烷基、硝基&-6烷基、C3-6環(huán)烷基&-6烷基、C3-6雜環(huán)烷基&-6烷基、&-6烷氧基 CK烷基、單烷基氨基、單CK烷基氨基&-6烷基、雙CP6烷基氨基、雙CP6烷基氨基(^-6烷 基、Ci-6烷基?；i-6烷基?；?^- 6烷基、Ci-6烷氧基?；?、Ci-6烷氧基酰基Ci-6烷基、Ci-6烷基 酰基氧基、烷基?；趸榛被；被；榛瓮榛被；?、單 烷基氨基酰基烷基、雙烷基氨基?；?、雙烷基氨基?；榛?、烷基酰基 氨基或烷基?；被榛〈?br>[0058] 在另一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué) 上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中：
[0059] RaSH;和
[0060]妒選自以下的基團(tuán)：
[0061 ]
其中所述的
可被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、氧代基團(tuán)、氨基、羧基、 氛基、硝基、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、Cl-6烷氧基、鹵代Cl-6烷基、羥基Cl-6烷基、氣 基&-6烷基、羧基&-6烷基、氰基&-6烷基、硝基&- 6烷基、C3-6環(huán)烷基&-6烷基、C3- 6雜環(huán)烷基&一6 烷基、烷氧基Ci-6烷基、單Ci-6烷基氨基、單烷基氨基(^-6烷基、雙Ci-6烷基氨基、雙Ci-6 烷基氛基Cl-6烷基、Cl-6烷基醜基、Cl-6烷基醜基Cl-6烷基、Cl-6烷氧基醜基、Cl-6烷氧基醜基Cl-6 烷基、Cl-6烷基醜基氧基、Cl-6烷基醜基氧基Cl-6烷基、氛基醜基、氛基醜基Cl-6烷基、單Cl-6燒 基氨基?；?、單CP6烷基氨基?；鵆P6烷基、雙CP6烷基氨基?；?、雙CP6烷基氨基?；?基、CP6烷基酰基氨基或&- 6烷基?；被鵆P6烷基取代。
[0062] 在一些具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為通式I的化合物或其異構(gòu)體、N-氧化 物、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、前藥或化學(xué)保護(hù)的形式，其中：
[0063] Y選自0和NU1)，其中R1選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基 和環(huán)己基；
[0064] X1、X2、X3、X4均為C (R2)，其中R2選自氫、羥基、鹵素、3烷基、鹵代&― 3烷基、羥基3 烷基、Cp3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、單Cp3烷基氨基和雙Cp3烷基氨基；
[0065] Re選自亞甲基、亞乙基和亞丙基，所述的亞甲基、亞乙基和亞丙基可以被一個(gè)或多 個(gè)甲基、乙基、丙基、異丙基、氧代基團(tuán)取代；
[0066] Cy1選自苯基、吡啶基和嘧啶基，所述苯基、吡啶基和嘧啶基可被一個(gè)或多個(gè)鹵素、 羥基、氣基、駿基、氛基、硝基、Cl-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、Cl-3烷氧基、鹵代Cl-3烷基、 羥基Cp 3烷基、氨基Cp3烷基、羧基Cp3烷基、氰基Cp3烷基、硝基Cp 3烷基、C3-6環(huán)烷基Cp3烷基、 C3-6雜環(huán)烷基&-3烷基、Ci-3烷氧基烷基、單烷基氨基、單烷基氨基&- 3烷基、雙 烷基氨基、雙Cp3烷基氨基(^-3烷基、Cp3烷基?；?、Cp 3烷基?；?^-3烷基、Cp3烷氧基?；?、 Cl-3烷氧基醜基Cl-3烷基、Cl-3烷基醜基氧基、Cl-3烷基醜基氧基Cl-3烷基、氛基醜基、氛基醜基 烷基、單Cp 3烷基氨基?；?、單Cp3烷基氨基酰基Cp3烷基、雙Cp3烷基氨基?；㈦p烷 基氨基?；鵆l-3烷基、Cl-3烷基?；被駽l-3烷基?；被鵆l-3烷基取代；
[0067] Ra選自辟口&―3烷基;和
[0068] 妒選自以下的基團(tuán)：
[0070]本發(fā)明提供了以下具體化合物：
[0074] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0075] 另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的通式化合物的制備方法，包括：
[0076] 1、Y為0的通式I化合物的制備：
[0078] a)式(1)的化合物與式(2)的化合物酯化反應(yīng)得到式(3)的中間體；
[0079] b)式(3)的中間體與強(qiáng)堿(如鈉氫)反應(yīng)得到式(4)的中間體；
[0080] c)式(4)的中間體在酸性條件下環(huán)合得到式(5)的中間體；
[0081] d)式(5)的中間體經(jīng)鹵代反應(yīng)得到式(6)的中間體；
[0082] e)式(6)的中間體經(jīng)常規(guī)反應(yīng)得到通式(I)的化合物。
[0083] 其中，步驟e)的常規(guī)反應(yīng)包括但不限于如下的反應(yīng)，如將式(6)的中間體氨化后與 Y-R1^行親核反應(yīng)得到通式(I)的化合物;或?qū)⑹?6)的中間體經(jīng)過(guò)成酯、水解、氧化后與叔 丁基亞磺酰胺反應(yīng)得到中間體
再將此中間體與烷基試劑后，進(jìn)一步與Y_Rb 進(jìn)行親核反應(yīng)得到通式(I)的化合物;或?qū)⑹?6)的中間體經(jīng)氰基化、再水解后與NH2-Rb縮合 得到通式(I)的化合物等。
[0084] 其中，乂1、乂2、乂3、乂4工7 1、1^和1?。具有通式1中的含義;1^表示氫;1表示烷基，優(yōu)選為 烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為&-3烷基;M'表示Μ的一個(gè)Η被X取代后的亞烷基;M"表示Μ去掉一個(gè)碳 原子后的剩余基團(tuán)，當(dāng)Μ為甲基時(shí)，Μ"表示Η; X、Υ表示鹵素，優(yōu)選為氯、溴、碘。
[0085] 2、Υ為N( R1)的通式I化合物的制備：
[0087] a'）式(11)的化合物與三光氣反應(yīng)得到式(12)的中間體；
[0088] b'）式(12)的中間體與式(13)的化合物反應(yīng)得到式(14)的中間體；
[0089] c'）式(14)的中間體經(jīng)還原反應(yīng)得到式(15)的中間體；
[0090] d'）式(15)的中間體經(jīng)氧化反應(yīng)得到式(16)的中間體；
[0091] e'）式(16)的中間體與烷基化試劑加成反應(yīng)得到式(17)的中間體；
[0092] f'）式(17)的中間體經(jīng)氧化反應(yīng)得到式(18)的中間體；
[0093] g'）式(18)的中間體與羥胺反應(yīng)得到式(19)的中間體；
[0094] h '）式(19)的中間體經(jīng)還原反應(yīng)得到式(20)的中間體；
[0095] i'）式(20)的中間體與氨基保護(hù)基反應(yīng)得到式(21)的中間體；
[0096] j '）式(21)的中間體與妒-X親核反應(yīng)得到式(22)的中間體；
[0097] k'）式(22)的中間體脫氨基保護(hù)基，與X-Rb經(jīng)親核反應(yīng)得到通式I的化合物。
[0098] 其中，X1、X2、X3 J'Cy1、妒和妒具有通式I中的含義;Ra表示Η; Rc表示亞烷基，可進(jìn)一 步被烷基取代，當(dāng)Re表示亞甲基時(shí)，式（16)的中間體直接與羥胺反應(yīng)，再經(jīng)步驟h'）、i'）、 j '）和k'）的方法得到通式I的化合物;T表示烷基，優(yōu)選為&-6烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為&-3烷基;X 表示鹵素，優(yōu)選為氯、溴、碘。
[0099] 第三方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可 接受的鹽、溶劑化物或前藥。
[0100] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其異構(gòu)體、 藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，還包含選自下列組成的一種或多種:酪氨酸蛋白酶抑 制劑、EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、Bcr-Ab 1抑制劑、c-k i t抑制劑、c-Me t抑制劑、Raf抑制劑、 MEK抑制劑、組蛋白去乙酰酶抑制劑、VEGF抗體、EGF抗體、HI V蛋白激酶抑制劑、HMG-CoA還原 酶抑制劑等。
[0101] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物或其或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受 的鹽、溶劑化物或前藥及包含本發(fā)明的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或 前藥的藥物組合物，所述化合物或藥物組合物用于治療和/或預(yù)防癌癥、組織增生類(lèi)疾病或 者炎性疾病。
[0102] 可以將本發(fā)明的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥與藥學(xué) 上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合制備成藥物制劑，以適合于經(jīng)口或胃腸外給藥。給藥 方法包括，但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)和經(jīng)口途徑。所述制劑可以通過(guò) 任何途徑施用，例如通過(guò)輸注或推注，通過(guò)經(jīng)上皮或皮膚粘膜(例如口腔粘膜或直腸等)吸 收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經(jīng)口施用制劑的實(shí)例包括固體或液體劑型，具 體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所述制劑可通過(guò)本領(lǐng)域 已知的方法制備，且包含藥物制劑領(lǐng)域常規(guī)使用的載體、稀釋劑或賦形劑。第四方面，本發(fā) 明提供本發(fā)明通式I所示的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，或包 含其的藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防癌癥、組織增生類(lèi)疾病或者炎性疾病的藥物中的 用途，其中所述的癌癥選自黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性 淋巴腫瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結(jié)腸、甲狀腺、肺和卵巢 的原發(fā)和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤或者白血病，所述的炎性疾病選自過(guò)敏、哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨 關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性角膜炎、干眼癥、慢性阻塞性疾病(C0PD )、紅斑狼瘡、牛皮癬、 多發(fā)性硬化和晚期腎病等。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療癌癥、組織增生類(lèi)疾病 或炎性疾病的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式I所示的化合物或其異構(gòu)體、藥 學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，或包含其的藥物組合物，其中所述的癌癥選自黑素瘤、 乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋巴腫瘤，肝、腎、膀胱、前列腺、乳 腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮膚、結(jié)腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發(fā)和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤或者白血 病，所述的炎性疾病選自過(guò)敏、哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性角 膜炎、干眼癥、慢性阻塞性疾病(coro)、紅斑狼瘡、牛皮癬、多發(fā)性硬化和晚期腎病等。
[0103] 術(shù)語(yǔ)說(shuō)明
[0104] 除非有相反陳述，在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)具有下述含義。
[0105] 本發(fā)明"鹵素"是指氟、氯、溴、碘。
[0106] 本發(fā)明"烷基"指直鏈或支鏈的飽和脂肪烴基團(tuán)，優(yōu)選含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支 鏈基團(tuán)，進(jìn)一步優(yōu)選含有1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1_二甲基丙基、1，2_二甲基丙 基、2,2_二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的 或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上。本發(fā)明的"鹵代烷基"是指 至少被一個(gè)鹵素取代的烷基。
[0107] 本發(fā)明的"亞烷基"是指烷基從形式上去掉一個(gè)氫原子所剩下的基團(tuán)，如亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2-CH2-)，亞丙基(-CH 2-CH2-CH2-)等，在本文中，所述的"亞CKO烷基"是指 烷基從形式上去掉一個(gè)氫原子所剩下的基團(tuán)，所述的"亞Cm烷基"是指烷基從形式 上去掉一個(gè)氫原子所剩下的基團(tuán)。
[0108] 本發(fā)明的"亞烯基"是指烯基從形式上去掉一個(gè)氫原子所剩下的基團(tuán)，如亞乙烯基 (-CH=CH-)，亞丙烯基(-CH=CH-CH 2-或-CH2-CH = CH_)等，在本文中，所述的"亞C2-1Q烯基" 是指C2- 1Q烯基從形式上去掉一個(gè)氫原子所剩下的基團(tuán)，所述的"亞C2-6烯基"是指C2-6烯基從 形式上去掉一個(gè)氫原子所剩下的基團(tuán)。
[0109] 本發(fā)明的"亞炔基"是指炔基從形式上去掉一個(gè)氫原子所剩下的基團(tuán)，如亞乙炔基 (-c三C-)，亞丙炔基（-c三C-CH2-或-CH2-C三C-)等，在本文中，所述的"亞C2-1()炔基，，是指 C2-1Q炔基從形式上去掉一個(gè)氫原子所剩下的基團(tuán)，所述的"亞C2-6炔基"是指C 2-6炔基從形式 上去掉一個(gè)氫原子所剩下的基團(tuán)。
[0110] 本發(fā)明的"亞環(huán)烷基"是指環(huán)烷基從形式上去掉一個(gè)氫原子所剩下的基團(tuán)，如亞環(huán)
，在本文中，所述的"亞c3-1Q環(huán)烷基"是指 C3-1Q環(huán)烷基從形式上去掉一個(gè)氫原子所剩下的基團(tuán)，所述的"亞C3-6環(huán)烷基"是指C3-6環(huán)烷基 從形式上去掉一個(gè)氫原子所剩下的基團(tuán)。
[0111] 本發(fā)明的"環(huán)烷基"是指環(huán)狀的飽和烴基。合適的環(huán)烷基可以為取代或未取代的具 有3-10個(gè)碳原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)飽和烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
[0112] 本發(fā)明的"雜環(huán)烷基"是指含有雜原子的環(huán)狀的飽和烴基。
[0113] 本發(fā)明"烷氧基"是指-0-烷基。烷氧基的非限制性實(shí)例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當(dāng) 被取代時(shí)，取代基可以在任何可使用的連接點(diǎn)上。本發(fā)明的"芳基"是指可以包含單環(huán)或稠 合多環(huán)的芳香體系，優(yōu)選包含單環(huán)或稠合雙環(huán)的芳香體系，其含有6個(gè)至18個(gè)碳原子，優(yōu)選 含有約6至約14個(gè)碳原子。合適的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚滿 基。本發(fā)明的"雜芳基"是指至少有一個(gè)碳原子被雜原子替代的芳基，所述的雜原子為〇、S、 N。合適的雜芳基包括但不限于咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪 唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基 等。其中，本發(fā)明的"六元至十二元雜芳基"是指由6-12個(gè)原子構(gòu)成，且至少有一個(gè)原子為雜 原子的雜芳基。合適的六元至十二元雜芳基包括但不限于啼啶基、啦啶基、啦嗪基、I 1達(dá)嗪基、 嘧啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基等。
[0114] 本發(fā)明"溶劑化物"在常規(guī)意義上是指溶質(zhì)(如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶 劑(如水)組合形成的復(fù)合物。溶劑是指本領(lǐng)域的技術(shù)人員所知的或容易確定的溶劑。如果 是水，則溶劑化物通常被稱(chēng)作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
[0115] 本發(fā)明的"前藥"是指在生物體中的生理?xiàng)l件下，由于與酶、胃酸等反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成 式（I)的化合物的化合物，即通過(guò)酶的氧化、還原、水解等轉(zhuǎn)化成式（I)的化合物的化合物 和/或通過(guò)胃酸等的水解反應(yīng)等轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物的化合物等。
[0116] 本發(fā)明"藥物組合物"是指包含任何一種本文所述的化合物，包括對(duì)應(yīng)的異構(gòu)體、 前藥、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或其化學(xué)的保護(hù)形式，和一種或多種藥學(xué)上可接受載體 的混合物。藥用組合物的目的是促進(jìn)化合物對(duì)生物體的給藥。所述組合物通常用于制備治 療和/或預(yù)防由一種或多種激酶介導(dǎo)的疾病的藥物。
[0117] 本發(fā)明"藥學(xué)上可接受的載體"是指對(duì)有機(jī)體不引起明顯刺激性和不干擾所給予 化合物的生物活性和性質(zhì)的載體，包含所有的溶劑、稀釋劑或其它賦形劑、分散劑、表面活 性劑等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤(rùn)滑劑等。除非任何常規(guī)載體介質(zhì)與本 發(fā)明化合物不相容。可以作為藥學(xué)上可接受的載體的一些實(shí)例包括，但不限于糖類(lèi)，如乳 糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉;纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素 鈉、以及纖維素和乙酸纖維素;麥芽、明膠等。
[0118] 本發(fā)明"賦形劑"指加入到藥用組合物中以進(jìn)一步促進(jìn)給予化合物的惰性物質(zhì)。賦 形劑可以包括碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖類(lèi)和多種類(lèi)型的淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、 聚乙二醇。
[0119] 本發(fā)明"治療和/或預(yù)防癌癥、組織增生類(lèi)疾病或炎性疾病的藥物中的用途"是指 可以使癌癥、組織增生類(lèi)疾病或炎性疾病得到改善，抑制癌癥的生長(zhǎng)、發(fā)展和/或轉(zhuǎn)移，或降 低患癌癥、組織增生類(lèi)疾病或炎性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，主要向所需要的人或動(dòng)物給予治療和/或預(yù) 防有效量的本發(fā)明的化合物以抑制、減慢或逆轉(zhuǎn)受治療者中癌癥的生長(zhǎng)、發(fā)展或擴(kuò)散，使癌 癥、組織增生類(lèi)疾病或炎性疾病得到改善，或降低患病風(fēng)險(xiǎn)，所述的腫瘤包括癌，例如包括 膀胱癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌）、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃 癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌）；淋巴系的造血腫瘤，例如包括 白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴母細(xì)胞白血病、B細(xì)胞淋巴瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇 金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；間充質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的腫瘤，例如 包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤;髓系的造血腫瘤，例如包括急慢性骨髓性白血病、骨髓增生異 常綜合征和前髓細(xì)胞白血病；中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)腫瘤，例如包括星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞 瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤;和其它腫瘤，例如包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色 性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波濟(jì)氏肉瘤。所述的炎性疾病選自過(guò)敏、哮喘、類(lèi) 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性角膜炎、干眼癥、慢性阻塞性疾病(C0PD)、 紅斑狼瘡、牛皮癬、多發(fā)性硬化和晚期腎病等。
[0120] 本發(fā)明"藥學(xué)上可接受的鹽"是指本發(fā)明化合物的鹽，這類(lèi)鹽用于哺乳動(dòng)物體內(nèi)時(shí) 具有安全性和有效性，且具有應(yīng)有的生物活性。
【具體實(shí)施方式】
[0121] 下面代表性的實(shí)施例是為了更好地說(shuō)明本發(fā)明，而非用于限制本發(fā)明的保護(hù)范 圍。
[0122] 實(shí)施例1 3-(9H-嘌呤-6-基氨甲基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮
[0124]步驟1 2-苯甲酰氧基苯丙酮的制備
[0126] 將2-羥基苯丙酮（5g，33 · 33mmol)、苯甲酰氯（11 · 7g，83 · 33mmol)和碳酸鉀（23g， 166.6mmol)加入120ml丙酮中，油浴加熱至回流反應(yīng)過(guò)夜，TLC檢測(cè)至反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束 后，將溶劑旋干;加入水，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得油狀物6.5g，收率76.7%。
[0127] 步驟2 3-甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制備
[0129] 將2-苯甲酰氧基苯丙酮(6.5g，25.6mmol)溶于80ml DMS0中，置冰水浴中降溫，分 批次加入鈉氫(3.1 g，76.7mmo 1)。室溫?cái)嚢杓s2h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束，向反應(yīng)液中加入 水，稀鹽酸調(diào)pH值到弱酸性，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得油狀物，得到中間體ΙΟ-氰基苯基 )-2-甲基-3-苯基-1，3-二丙酮。向油狀物中加入 80ml 乙酸和幾滴濃鹽酸，回流 反應(yīng)約3h，TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液旋干，加入水，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮 制砂，柱層析純化，得白色固體5g，收率:82.7 %。
[0130] 步驟3 3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制備
[0132] 將3-甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮（30〇11^，1.27111111〇1)、1溴代琥珀酰亞胺(需3， 225mg，1.27mmol)和過(guò)氧化苯甲酰(BP0,30mg，0.12mmol)溶于15ml四氯化碳中，置油浴中加 熱回流過(guò)夜，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液加入水，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮 制砂，柱層析純化，得白色固體157mg，收率:39.4 %。
[0133] 步驟4 3-氨甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽的制備
[0135] 將3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮（157mg，0 · 5mmol)溶于5ml DMF中，加入2ml氨 水，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液加入水，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，將 有機(jī)層濃縮至約5ml，加入飽和的乙酸乙酯氯化氫溶液，逐漸有灰白色固體析出，抽濾，干 燥，得82mg產(chǎn)品，收率:57.1 %。
[0136] 步驟5 3-(9H-嘌呤-6-基氨甲基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制備
[0138] 將3-氨甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽（100mg，0 · 34mmol)、6-溴嘌呤（76mg， 0.38mmol)和DIEA( 135mg，1.04mmol)溶于3ml叔丁醇中，油浴加熱至回流反應(yīng)過(guò)夜，TLC跟蹤 監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入水，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮制砂，制備HPLC純化，得白色 固體15mg，收率
[0139] = 7 · 87-7 · 78(m，3H) ,7.70-7 ·67(ι?，1H) ,7.57-7 ·51(ι?，5H)，4.53(s，2H) .ES:m/z 370.1 [M+H ]+。
[0140] 實(shí)施例2 4-氨基-5-氰基-6-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）甲氨基嘧啶
[0142] 將實(shí)施例1步驟4中制得的3-氨甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽（80mg， 0.28mmol)、4_氨基_5_氛基_6_氯啼啶（47mg，0.30mmol)和碳酸鉀（116mg，0.84mmol)溶于 3ml DMF中，室溫反應(yīng)過(guò)夜，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入水，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干 燥，濃縮制砂，制備HPLC純化，得白色固體12mg，收率:11.6 %。
[0143] ΧΗ NMR(300MHz,DMS0-d6)：58.13-8.12(d,lH,J = 4.23Hz),7.94(s,lH),7.85-7.82 (t,lH,J = 4.27Hz),7.74-7.72(d,2H,J = 3.54Hz),7.69-7.67(d,lH,J = 4.95Hz),7.57-7.52(m,4H),7.23(s,lH),7.18(s,2H),4.40(s,2H).ES:m/z 370.1[M+H]+〇
[0144] 實(shí)施例3 2,4-二氨基-5-氰基-6-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）甲氨基嘧啶
[0146] 將實(shí)施例1步驟4中制得的3-氨甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽（100mg， 0 · 34mmo 1)、2，4-二氨基-5-氰基-6-氯啼啶（70mg，0 · 38mmo 1)和碳酸鉀（140mg，lmmo 1)溶于 3ml DMF中，油浴加熱至100°C反應(yīng)過(guò)夜，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入水，乙酸乙酯萃取，無(wú) 水硫酸鈉干燥，濃縮制砂，制備HPLC純化，得白色固體15mg，收率:11.5%。
[0147] ΧΗ NMR(300MHz,DMS0-d6) :58.14-8.11 (d,lH,J = 7.86Hz),7.86-7.82(t,lH,J = 7.03Hz) ,7.76-7.73(t,2H,J = 3.66Hz),7.69-7.67(d,lH,J = 8.46Hz),7.59-7.51(m,4H), 6.65(s,lH),6.49(s,2H),6.22(s,2H),4.32-4.30(d,2H,J=3.69Hz),ES:m/z 385.0[M+H ]+ 〇
[0148] 實(shí)施例4 3-(l-(9H-嘌呤-6-基氨乙基））-2-苯基-4H-色烯-4-酮
[0150] 步驟1 3-乙酰氧甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制備
[0152] 將實(shí)施例1步驟3中制得的3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(33.1g，0.105mol)和 乙酸鈉(43g，0.527mol)溶于700ml DMF中，置油浴中加熱至75°C，反應(yīng)4h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，反 應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液緩慢傾倒入水中，析出固體，抽濾，濕品直接投下一步。
[0153] 步驟2 3-輕甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制備
[0155] 將上步得到的濕品加入530ml THF和200ml水中，加入氫氧化鈉（12.65g， 0.315mol)，室溫反應(yīng)過(guò)夜，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。將大部分THF旋蒸除去，逐漸析出黃色固 體，抽濾，干燥得22. lg固體，兩步收率83.5 %。
[0156] 步驟3 3-甲酰基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制備
[0158] 將3-羥甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮(22· lg，87·7mmo 1)和鄰碘酰苯甲酸（IBX，27g， 96.4mmol)溶于500ml DMS0中，室溫反應(yīng)過(guò)夜，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液倒入大量水 中，析出白色固體。固體加入水中，用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得黃白色固體 15.2g，收率 68.7%。
[0159] 步驟4 2-甲基-N-( (4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基)亞甲基）丙烷-2-亞磺酰胺的 制備
[0161] 將3-甲?；?2-苯基-4H-色烯-4-酮（18,4111111〇1)、叔丁基亞磺酰胺（0.53 8， 4.4mmol)和碳酸銫（1.95g，6mmol)溶于25ml DCM中，室溫反應(yīng)過(guò)夜，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。 將反應(yīng)液旋干，用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得黃白色固體0.8g，收率56.6%。
[0162] 步驟5 3-(1-氨乙基)-2_苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽的制備
[0164] 將2-甲基-N-((4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）亞甲基）丙烷-2-亞磺酰胺(5.3g， 15mmol)溶于60ml THF中，氬氣置換三次，-20 °C冷阱中冷卻，緩慢加入甲基氯化鎂的THF溶 液（10ml，30mmol)，冷阱中反應(yīng)2h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)液， 用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干的油狀物用少量乙酸乙酯溶解，滴加氯化氫的乙酸 乙酯溶液，逐漸有灰色固體析出，攪拌片刻后，抽濾，干燥得固體3.8g，兩步收率84.2%。 [0165] 步驟6 3-(1-(9Η-嘌呤-6-基氨乙基））-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制備
[0167] 將3-(1-氨乙基）-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽（700mg，3.32mmol)、6-溴嘌呤 (925mg，4 · 65mmol)和碳酸鉀（1 · 6g，11 · 62mmol)溶于20ml DMF中，油浴 100°C反應(yīng)24h，TLC跟 蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液加入水，用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干制砂，柱層析分離 得白色固體3211^，收率2.5%。
[0168] ΧΗ NMR(300MHz,DMS0-d6) ：59.25(s,1H),8.55(s,1H),8.45(s,1H),8.14-8.11(d, 1H ,J = 8.1Hz),7.86-7.81(t,lH ,J = 8.1Hz),7.75(s,2H),7.66-7.63(m,5H),7.55-7.50(t, 1H,J = 7.5Hz),5.34-5.30(t,lH,J = 6.3Hz), 1.75-1.73(d,3H,J = 6.3Hz).ES:m/z 384.2[M +H] +。
[0169] 實(shí)施例5 4-氨基-5-氰基-6-( 1-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙胺基)嘧啶
[0171] 將實(shí)施例4步驟5中制得的3-(1-氨乙基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽(700mg， 3 · 32mmol)、4_氨基-5-氛基-6-氯啼啶(716mg，4·65mmol)和碳酸鉀（1 · 6g，11 ·62mmol)溶于 20ml DMF中，油浴100°C反應(yīng)24h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液加入水，用乙酸乙酯萃取， 無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干制砂，柱層析分離得白色固體200mg，收率52.2 %。
[0172] ΧΗ NMR( 300MHz ,DMS〇-de): δ8.18-8.15(d, 1H ,J = 7.5Hz), 7.91 (s, 1H), 7.87-7.82 (t,lH,J = 7.6Hz) ,7.71-7.67(m,2H) ,7.63(s,4H) ,7.57-7.52(t,lH,J = 7.9Hz) ,7.30(s, 3H),5.39-5.35(t,lH,J = 6.9Hz), 1.50-1.48(d,3H,J = 6.6Hz).ES:m/z 383.9[M+H] + 〇
[0173] 實(shí)施例6 2,4-二氨基-5-氰基-6-(1-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙胺基）嘧 啶
[0175] 將實(shí)施例4步驟5中制得的3-(1-氨乙基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽(700mg， 3 · 32mmol)、2，4_二氛基_5_氛基_6_氣啼啶（716mg，4· 65mmol)和碳酸鐘（1 · 6g, 11 ·62mmol) 溶于20ml DMF中，油浴100°C反應(yīng)24h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液加入水，用乙酸乙酯萃 取，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干制砂，柱層析分離得白色固體20mg，收率5.2 %。
[0176] 4 匪R(300MHz，DMS〇-d6) :δ8· 16-8.15((1, lH，J = 4.2Hz) ,7.86-7.83(t，lH，J = 4.6Hz)，7·73-7.72(m，2H)，7.66-7.63(m，4H)，7.56-7.53(t，lH，J = 4.5Hz) ,6.92-6.90((1, 1H,J = 5.5Hz) ,6.57(s,2H),6.00(br,2H),5.40-5.34(m,lH) ,1.44-1.43(d,3H,J = 4.1Hz) .ES:m/z 399.0[M+H]+。
[0177] 實(shí)施例7 4-氨基-5-氰基-6-(1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙胺基)嘧 啶
[0179] 步驟！ 3-溴甲基-8-氯-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制備
[0181 ] 制備方法同實(shí)施例1步驟1-3中制得的3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制備方 法，不同的是將原料2-羥基苯丙酮替換為2-羥基-3-氯苯丙酮。
[0182] 步驟2 3-(1-氨乙基)-8-氯-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽的制備
[0184] 制備方法同實(shí)施例4步驟1-5制得的3-(1-氨乙基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽 的制備方法，不同的將原料3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮替換為3-溴甲基-8-氯-2-苯 基-4H-色烯-4-酮。
[0185] 步驟3 4-氨基-5-氰基-6-( 1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙胺基)嘧啶 的制備
[0187] 將3-(1-氨乙基)-8-氯-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽(200mg，0·59mmol)、4-氨基-5-氛基-6-氯啼啶（101mg，0.65mmol)和碳酸鉀（244mg，1.77mmol)溶于20mlDMF中，油浴100 °C反應(yīng)24h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液加入水，用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干 制砂，柱層析分離得白色固體35mg，收率14.2 %。
[0188] 4 匪R(300MHz，DMS〇-d6) :δ8· 12-8.10((1, lH，J = 7.8Hz)，8.03-8.00(d，lH，J = 7.8Hz)，7.92(s，lH)，7.76-7.74(m，2H)，7.65(s，3H)，7.56-7.51(t，lH，J=7.9Hz)，7.30(s， 2H) ,7.20-7.17(d,lH,J = 8.6Hz) ,5.44-5.36(m,lH), 1.52-1.50(d,3H,J = 6.8Hz).ES:m/z 418.1[M+H] + 〇
[0189] 實(shí)施例8 2,4-二氨基-5-氰基-6-(1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙胺 基)嘧啶
[0191] 將實(shí)施例7步驟2中制得的3-(1-氨乙基）-8-氯-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽 (200mg, 0 · 59mmo 1)、2,4-二氨基-5-氰基-6-氯啼啶（10lmg, 0 · 65mmo 1)和碳酸鉀（244mg, 1.77mmol)溶于20ml DMF中，油浴100°C反應(yīng)24h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液加入水，用 乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干制砂，柱層析分離得白色固體23mg，收率9.0%。
[0192] 4 匪R(300MHz，DMS〇-d6) :δ8· 12-8.09((1,1H，J = 7.2Hz)，8.03-8.01(d，lH，J = 7.6Hz) ,7.76-7.75(d，2H，J = 2.8Hz)，7.67-7.66(d，3H，J = 2.3Hz)，7.56-7.50(t，lH，J = 7.9Hz)，6.84-6.81(d，lH，J=9.0Hz)，6.60(s，2H)，6.12(br，2H)，5.47-5.39(m，lH)，1.45-1.43(d,3H,J = 6.8Hz).ES:m/z 433.2[M+H] + 〇
[0193] 實(shí)施例9 4-氨基-5-氰基-6-(1-(8-氟-4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙胺基)嘧 啶
[0195] 步驟！ 3-d-氨乙基)-8-氟-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽的制備
[0197] 制備方法同實(shí)施例7步驟卜2制得的3-(1-氨乙基)-8_氯-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽 酸鹽的制備方法，不同的將原料2-羥基-3-氯苯丙酮替換為2-羥基-3-氟苯丙酮。
[0198] 步驟2 4-氨基-5-氰基-6-( 1-(8-氟-4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙胺基)嘧啶 的制備
[0200] 將3-(1-氨乙基）-8-氟-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽（200mg，0·59mmol)、4-氨基-
5-氛基-6-氯啼啶（101mg，0.65mmol)和碳酸鉀（244mg，1.77mmol)溶于20mlDMF中，油浴100 °C反應(yīng)24h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液加入水，用乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干 制砂，柱層析分離得白色固體5lmg，收率21.5 %。
[0201 ] ΧΗ NMR( 300MHz, DMSO-de): δ7.97-7.92 (m, 2H), 7.85-7.78(t,lH,J = 9.5Hz),7.74-7.72(m,2H),7.64-7.63(m,3H),7.55-7.51(m,lH),7.32(s,2H),7.20-7.17(d,1H,J= 8.3Hz),5.43-5.35(m,lH),1.52-1.49(d,3H,J=6.8Hz).ES:m/z 402.1[M+H]+〇 [0202] 實(shí)施例10 2,4-二氨基-5-氰基-6-( 1-(8-氟-4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙胺 基)嘧啶
[0204] 將實(shí)施例9步驟1中制得的3-(1-氨乙基）-8-氟-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽 (190mg, 0 · 59mmo 1)、2,4-二氨基-5-氰基-6-氯啼啶（10lmg, 0 · 65mmo 1)和碳酸鉀（244mg, 1.77mmol)溶于20ml DMF中，油浴100°C反應(yīng)24h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液加入水，用 乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干制砂，柱層析分離得白色固體32mg，收率13.0%。
[0205] ΧΗ NMR(300MHz,DMSO-de): δ7.92-7.88(m,2H),7.85-7.75(m,2H),7.70-7.65(m, 2H)，7.61-7.56(m，3H)，7.50-7.46(m，lH)，7.27(s，2H)，7.17-7.13(d，lH，J=8.0Hz)，5.40-5.32(m,lH),1.55-1.50(d,3H,J = 6.6Hz).ES:m/z 417.1[M+H] + 〇
[0206] 實(shí)施例11 3-( (4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基）甲基)-2-苯基-4H-色烯-4-酮
[0208]將4-氨基P比唑并[3，4_d]啼啶（7lmg，0 · 47mmol)溶于3ml DMF中，加入NaH(23mg， 0.57mmo 1)，室溫反應(yīng)片刻，加入實(shí)施例1步驟3中制得的3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮 (150mg，0.47mmo 1)，室溫反應(yīng)，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入水，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉 干燥，濃縮制砂，制備HPLC純化，得白色固體18mg，收率:10.4 %。
[0209] ΧΗ NMR(300MHz,DMSO-de) :58.50(s,lH),8.13-8.06(m,2H),8.0〇-7.98(d,2H,J = 3.9Hz) ,7.89-7.86(t,lH,J = 4.5Hz) ,7.75-7.73(d,lH,J = 5.0Hz) ,7.64-7.62(m,4H), 7.56-7.53(t,2H,J = 4.5Hz),5.35(s,2H).ES:m/z 370.1[M+H] + 〇
[0210] 實(shí)施例12 3-氨基-N-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）甲基-2-甲酰胺-吡嗪
[0212] 將實(shí)施例1步驟4中制得的3-氨甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽（400mg， 1 · 59mmol)、3_氛基吡嘆_2_駿酸（243mg，1 · 75mmol)、EDC鹽酸鹽（396mg，2 · 07mmol)、DMAP (3811^，0.32111111〇1)和0此4(41011^，3.18111111〇1)溶于10111101^中，室溫反應(yīng)過(guò)夜，孔(：跟蹤監(jiān)測(cè) 反應(yīng)結(jié)束。加入水，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮制砂，制備HPLC純化，得白色固體 55mg，收率:9.2%。
[0213] 4 NMR(400MHz，DMS0-d6) :δ8·78-8.76(t，lH，J = 5·4Ηζ)，8.43(s，1H) ,8.20-8.19 (d，1Η，J = 2 ·4Ηζ)，8· 15-8· 12(dd，1Η，Ji = 1 ·6Ηζ，J2 = 8·0Ηζ)，7·87-7.83(m，lH) ,7.80-7.78 (m，3H) ,7.70-7.68((1, lH，J = 8.0Hz) ,7.64-7.62(m，3H) ,7.56-7.52(m，2H)，4.39(s，2H) ,ES:m/z 373.1[M+H]+〇
[0214] 實(shí)施例13 2-氨基-N-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）甲基-3-甲酰胺-吡唑并[1， 5-a]嘧啶
[0216] 將實(shí)施例1步驟4中制得的3-氨甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮鹽酸鹽（130mg， 0.45mmol)、2_氛基吡唑并[1，5_a]啼啶-3-駿酸（81mg，0 · 45mmol)、PyB0P(345mg，0 · 68mmol) 和DIEA( 172mg，1.35mmol)溶于5ml DMF中，室溫反應(yīng)過(guò)夜，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入水， 乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮制砂，制備HPLC純化，得白色固體25mg，收率： 13.51%〇
[0217] 咕匪R(300MHz，DMS〇-d6) :δ8· 87-8.85((1, lH，J = 6.6Hz)，8.47-8.45(d，lH，J = 4.4Hz) ,8.22-8.18(t,lH,J = 5.4Hz) ,8.15-8.12(d,lH,J = 7.5Hz) ,7.85-7.82(m,3H), 7.69-7.66(d,lH,J = 8.5Hz) ,7.61-7.60(m,3H) ,7.55-7.50(t,lH,J = 7.5Hz),6.96-6.92 (m,lH),6.44(s,2H),4.49-4.48(d,2H,J = 5.4Hz).ES:m/z 411.9[M+H] + 〇
[0218] 實(shí)施例14 N-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙酰胺
[0220] 步驟1 2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙腈的制備
[0222] 將實(shí)施例1步驟3中制得的3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮（lg，3.18mmol)和氰化 四乙基銨（lg，6.37mmol)溶于25ml干燥的DMF中，室溫反應(yīng)約2h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束。反 應(yīng)液加入水，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮制砂，柱層析純化，得白色固體488mg，收 率：58.77%。
[0223] 步驟2 2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙酸的制備
[0225] 將2-( 4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙腈(200mg，0 · 76mmol)溶于2ml二氧六環(huán)和 lml水中，加入lml濃硫酸，油浴加熱至回流反應(yīng)約5h，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)液加入 水，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮制砂，柱層析純化，得白色固體121mg，收率： 56.8%〇
[0226] 步驟3 N-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙酰胺的制備
[0228] 將2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙酸（80mg，0.214mmol)、2，4-二氨基吡啶 (3511^，0.235111111〇1)、？780?(22211^，0.321111111〇1)和0比八（11011^，0.642111111〇1)溶于2111101^中， 室溫反應(yīng)過(guò)夜，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入水，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮制砂， 制備HPLC純化，得白色固體17mg，收率:21.4 %。
[0229] ΧΗ NMR( 300MHz, DMSO-de): δ 10.12(s, 1Η) ,8.28( s, 1Η) ,8.09-8.08 (d,lH,J = 4.7Hz),7.86-7.83(t,lH,J=4.6Hz),7.77-7.72(m,3H),7.70-7.68(m,2H),7.60-7.59(m, 3H) ,7.55-7.52(d,lH ,J = 4.5Hz),7.26(s,lH) ,6.23-6.22(d, 1H ,J = 3.1Hz), 3.52(s , 2H) ,ES:m/z 372.1[M+H]+〇
[0230] 實(shí)施例15 N-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙酰胺
[0232] 將實(shí)施例14步驟2中制得的2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙酸（80mg， 0.214謹(jǐn)〇1)、2,3-二氨基吡啶（3511^，0.235111111〇1)、？780?(22211^，0.321111111〇1)和0比厶（11011^， 0.642mmol)溶于2ml DMF中，室溫反應(yīng)過(guò)夜，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入水，乙酸乙酯萃取， 無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮制砂，制備HPLC純化，得白色固體13mg，收率:16.4 %。
[0233] 4 NMR(500MHz，DMS〇-d6): δ9 · 39 (s，1H)，8·11-8·09(d，1H，J = 7·9Hz)，7·86-7·83 (m,lH),7.81-7.78(m,3H),7.71-7.69(d,lH,J=8.4Hz),7.61-7.60(m,3H),7.54-7.51(t, 1H,J = 7.5Hz) ,7.49-7.47(d,lH,J = 7.5Hz),6.55-6.52(m,lH) ,5.74(s,2H) ,3.54(s,2H) ,ES:m/z 372.1[M+H]+〇
[0234] 實(shí)施例16 N-(2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)-2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基） 乙酰胺
[0236] 將實(shí)施例14步驟2中制得的2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基）乙酸（80mg， 0 · 214mmol)、3-氨基-2-羥基吡啶（35mg，0 · 235mmol)、PyB0P( 222mg，0 · 321mmol)和DIEA (1 lOmg，0.642mmol)溶于2ml DMF中，室溫反應(yīng)過(guò)夜，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入水，乙酸乙 酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮制砂，制備HPLC純化，得白色固體15mg，收率:18.9%。
[0237] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6) ：δ11.92(s, 1Η) ,9.46(s, 1Η) ,8.20-8.18(d,lH,J = 7.1Hz) ,8.09-8.07(d,lH,J = 7.9Hz) ,7.86-7.83(t,lH,J = 7.7Hz) ,7.78-7.76(m,2H), 7.70-7.69(d,lH,J = 8.4Hz) ,7.60-7.59(m,3H) ,7.54-7.51(t,lH,J = 7.5Hz),7.09-7.07 (d,lH,J = 5.9Hz),6.20-6.17(t,lH,J = 6.8Hz),3.62(s,2H).ES:m/z 373.1[M+H] + 〇
[0238] 實(shí)施例17 4-氨基-5-氰基-6-(0-(8-氯-4-氧代-2-苯基-l，4-二氫喹啉-3-基）乙 基)氨基)嘧啶
[0240]步驟1 3-氯靛紅酸酐的制備
[0242] 在500ml三頸瓶中加入2-氨基-3-氯苯甲酸（34 · 2g，0 · 2mol)和175ml乙腈，加熱至 55°C，然后滴加三光氣的二氯甲烷溶液(三光氣(29.68,0.1111〇1)溶于15〇1111二氯甲烷中），同 時(shí)滴加吡啶(50ml，0.6mol)，30min左右滴加完畢，反應(yīng)5h，TLC跟蹤反應(yīng)至反應(yīng)完全。將反應(yīng) 液趁熱抽濾，濾餅用l〇〇ml乙酸乙酯洗滌，濾液脫溶，得黑色油狀物，加入冰水混合物，有大 量固體析出，抽濾，烘干，乙酸乙酯石油醚體系重結(jié)晶，抽濾，烘干后得灰色固體30.8g，收率 78.2%〇
[0243] 步驟2 8-氯-4-氧代-2-苯基-1，4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯的制備
[0245] 在250ml三頸瓶中加入苯甲酰乙酸乙酯（19.2g，0.1mol)和50ml DMF，降溫至-20 °C，然后分批加入60%NaH(4.0g，0. lmo 1)，有大量氣泡冒出，保持溫度不超過(guò)0°C，30min左 右完畢，繼續(xù)攪拌15min，升溫至室溫，攪拌待用。將3-氯靛紅酸酐（19.7g，0 . lmol)溶于 100ml DMF中，通過(guò)恒壓滴液漏斗滴加到上述反應(yīng)液中，保持反應(yīng)體系無(wú)水無(wú)氧，30min后， 滴加完畢，將反應(yīng)液升溫至150°C，攪拌，TLC跟蹤反應(yīng)至反應(yīng)完全。將反應(yīng)液減壓脫溶，黑色 油狀物，加入冰水混合物，用150ml X 3乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，干燥脫溶制砂，柱層析分 離后得淡黃色固體18.3g，收率55.9%。
[0246] 步驟3 8-氯-3-輕甲基-2-苯基喹啉-4-( 1H)-酮的制備
[0248] 將 8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-甲酸乙酯（16.4g，0.05molWP100ml THF加入250ml三頸瓶中，攪拌溶解，降溫至-20 °C，分批加入四氫鋰鋁（3.8g，0. lmo 1)，有氣 泡冒出，控制加入速度，維持溫度不超過(guò)0°C，15min左右加畢，然后升溫至室溫，攪拌2h，TLC 跟蹤至反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，分批加入3.8g十水硫酸鈉，有氣泡放出，控制加入速度，防止沖 料。加完后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)〇.5h，抽濾，固體用四氫呋喃洗滌3次，濾液脫溶，旋干后得固體 12.7g，收率 88.6%。
[0249] 步驟4 8_氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛的制備
[0251]將8-氯-3-羥甲基-2-苯基喹啉-4-(1Η)_酮（11 · 4g，0 · 04mol)和100ml DMS0加入 250ml三頸瓶中，攪拌溶解，然后加入IBX( 14g，0.05mol)，升溫至35°C，攪拌5h，TLC跟蹤反應(yīng) 至反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，加入300ml乙酸乙酯，升溫至回流15min，趁熱抽濾，固體用熱乙酸乙 酯洗滌3次，合并濾液，加入200ml水，分層，水層用100mlX2乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，飽 和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得淡黃色固體9.9g，收率87.5 %。
[0252] 步驟5 8_氯-3-(丨―輕乙基)-2-苯基喹啉-4(1H)_酮的制備
[0254] 將8-氯-4-氧代-2-苯基-1，4-二氫喹啉-3-甲醛(8 · 5g，0 · 03mol)和50ml無(wú)水四氫 呋喃加入l〇〇ml兩頸瓶中，攪拌溶解，降溫至-35°C，氬氣保護(hù)，然后用注射器加入甲基氯化 鎂四氫呋喃溶液(濃度為3M) (3ml，0.09mol)，加完升溫至0°C，攪拌2h，TLC跟蹤反應(yīng)至反應(yīng) 完全。停止反應(yīng)，加入5ml乙醇淬滅反應(yīng)，減壓蒸除溶劑，加入200ml水和100ml乙酸乙酯，分 層，水層用l〇〇ml X 2乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃 縮，得淡黃色固體8.2g，收率91.2 %。
[0255] 步驟6 3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)_酮的制備
[0257] 將8-氯-3-(1-羥乙基）-2-苯基喹啉-4(1H)_酮（6g，0.02mol)和60ml DMS0加入 100ml三頸瓶中，攪拌溶解，然后加入IBX(8.4g，0.03mol)，升溫至35°C，攪拌5h，TLC跟蹤反 應(yīng)至反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，加入300ml乙酸乙酯，升溫至回流15min，熱抽濾，固體用熱乙酸乙 酯洗滌3次，合并濾液，加入200ml水，分層，水層用100mlX2乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，飽 和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得淡黃色固體5.4g，收率90.2 %。
[0258] 步驟7 8_氯-3-0-(羥基亞氨基）乙基)-2-苯基喹啉-4(1H)_酮的制備
[0260] 將3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)_酮（4.58,0.015!11〇1)和501111無(wú)水甲醇加入 100ml三頸瓶中，攪拌溶解，然后加入鹽酸羥胺(6 · 3g，0 · 09mol)和醋酸鈉(9 · 8g，0 · 12mol)， 升溫至45°C，攪拌5h，TLC跟蹤反應(yīng)至反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，減壓脫除溶劑，殘留物加入100ml 水，有大量淡黃色固體析出，抽濾，水洗，濾餅烘干后得米色固體4.8g，收率87.1 %。
[0261] 步驟8 3_(1_氛基乙基)_8_氣_2_苯基卩奎琳_4(1Η)_酬的制備
[0263]將 8-氯-3-(1-(羥基亞氨基）乙基)-2-苯基喹啉-4(1H)_ 酮（3.1g，0.01mol#P50ml 乙酸加入l〇〇ml三頸瓶中，攪拌溶解，然后加入活化鋅粉(3.3g，0.05mol)和10ml甲醇，升溫 至45°C，攪拌5h，TLC跟蹤反應(yīng)至反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，抽濾，濾餅用大量乙酸乙酯洗滌，減壓 脫除溶劑，殘留物加入50ml水和100ml乙酸乙酯，除去有機(jī)層，水層用5M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值 為12，有大量淡黃色固體析出，抽濾，水洗，濾餅烘干后得淡黃色固體1.7g，收率58.1 %。 [0264] 步驟9 4-氨基-5-氰基-6-((^(8-氯-4-氧代-2-苯基-1，4-二氫喹啉-3-基）乙基） 氨基)嘧啶的制備
[0266] 將 3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)_酮（1.58,0.005111〇1)和501111異丙醇 加入100ml三頸瓶中，攪拌溶解，然后加入4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶(0.93g，0.006mol)和碳 酸鉀(2. lg，0.015mol)，升溫至80°C，攪拌回流5h，TLC跟蹤反應(yīng)至化合物9反應(yīng)完全。停止反 應(yīng)，抽濾，濾餅用大量乙酸乙酯洗滌，減壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和硅膠制砂，柱層析分 離，得白色固體1.3 8，收率62.2%。
[0267] 咕匪1?(5001〇^，0150-(16)^11.06(8，1!〇,8.23-8.21((1，1!1，了=10.0!^)，8.0卜 7.99(d，lH，J=10.0Hz)，7.90(s，lH)，7.88(s，lH)，7.59-7.52(m，5H)，7.40-7.43(t，lH，J = 7.5Hz),7.24(s,2H),5.14-5.17(m,lH),1.39-1.37(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 416.9[M+H ]+ 〇
[0268] 實(shí)施例18 4-氨基-5-氰基-6-(0-(4-氧代-2-苯基-l，4-二氫喹啉-3-基）乙基)氨 基)嘧啶
[0270] 制備方法同實(shí)施例17的制備方法，不同的是將原料2-氨基-3-氯苯甲酸替換為2-氨基苯甲酸，制得目標(biāo)化合物，收率66.6 %。
[0271] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)：5ll.06(s,lH),8.36-8.35(d,lH,J=5.0Hz),8.21-8.20 (d,lH,J=5.0Hz),7.87(s,lH),7.81-7.82(m,2H),7.62-7.63(m,3H),7.44-7.51(m,3H), 7.17(s,2H),4.90-4.87(m,lH),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 383.1[M+H]+〇
[0272] 實(shí)施例19 4-氨基-5-氰基-6-((丨-(5-氯-4-氧代-2-苯基-1，4-二氫喹啉-3-基）乙 基)氨基)嘧啶
[0274]制備方法同實(shí)施例17的制備方法，不同的是將原料2-氨基-3-氯苯甲酸替換為2-氨基-6-氯苯甲酸，制得目標(biāo)化合物，收率58.6 %。
[0275] 4^^(50010^,01^0-(16):311.05(8,110,8.24-8.22((1,1^=10.0^),8.02-8.00(d，1H，J=10.0Hz)，7.91(s，1H)，7.86(s，1H) ,7.55-7.51 (m，5H)，7.41-7.44(t，lH，J = 7.5Hz),7.24(s,2H),5.14-5.17(m,lH),1.38-1.36(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 416.9[M+H ]+ 〇
[0276] 實(shí)施例2〇 4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氟-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基）乙 基)氨基)嘧啶
[0278] 制備方法同實(shí)施例17的制備方法，不同的是將原料2-氨基-3-氯苯甲酸替換為2-氨基-3-氟苯甲酸，制得目標(biāo)化合物，收率62.1 %。
[0279] 4 MMR(500MHz，DMS0-d6):Sll.06(s，lH)，8.22-8.20(d，lH，J=10.0Hz)，8.02-8.00(d，lH，J=10.0Hz)，7.91(s，lH)，7.88(s，lH)，7.59-7.53(m，5H)，7.40-7.43(t，lH，J = 7.5Hz),7.24(s,2H),5.14-5.16(m,lH),1.39-1.37(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 400.9[M+H ]+ 〇
[0280] 實(shí)施例21 4-氨基-5-氰基-6-( (1-(4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基)丙基)氨 基)嘧啶
[0282] 制備方法同實(shí)施例17的制備方法，不同的是將原料2-氨基-3-氯苯甲酸替換為2-氨基苯甲酸，且將甲基氯化鎂替換為乙基氯化鎂，制得目標(biāo)化合物，收率52.6%。
[0283] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)：5ll.06(s,lH),8.34-8.35(d,lH,J=5.0Hz),8.21-8.22 (d,lH,J=5.0Hz),7.88(s,lH),7.80-7.81(m,2H),7.62-7.63(m,3H),7.44-7.51(m,3H), 7.17(s,2H),5.09-5.12(m,lH),1.80-1.84(m,2H),0.59-0.62(m,3H).ES:m/z 397.2[M+H ]+ 〇
[0284] 實(shí)施例22 4-氨基-5-氰基-6-( ((8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基）甲 基)氨基)嘧啶
[0286] 步驟1 8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛肟的制備
[0288] 將實(shí)施例17步驟1-4制得的8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-甲醛(4.3g， 0.015mol)和50ml無(wú)水甲醇加入100ml三頸瓶中，攪拌溶解，然后加入鹽酸輕胺（6.3g， 0.09mol)和醋酸鈉(9.8g，0.12mol)，升溫至45°C，攪拌5h，TLC跟蹤反應(yīng)至反應(yīng)完全。停止反 應(yīng)，減壓脫除溶劑，殘留物加入l〇〇ml水，有大量淡黃色固體析出，抽濾，水洗，濾餅烘干后得 米色固體4.0g，收率88.9%。
[0289] 步驟2 3-氨甲基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)_酮的制備
[0291] 將8-氯-4-氧代-2-苯基-1，4-二氫喹啉-3-甲醛肟(3.0g，0.0 lmol)和50ml乙酸加 入100ml三頸瓶中，攪拌溶解，然后加入活化鋅粉(3.3g，0.05mol)和10ml甲醇，升溫至45 °C， 攪拌5h，TLC跟蹤反應(yīng)至反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，抽濾，濾餅用大量乙酸乙酯洗滌，減壓脫除溶 劑，殘留物加入50ml水和100ml乙酸乙酯，除去有機(jī)層，水層用5M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為12,有 大量淡黃色固體析出，抽濾，水洗，濾餅烘干后得淡黃色固體1.56g，收率55.2 % .
[0292] 步驟3 4-氨基-5-氰基-6-(((8-氯-4-氧代-2-苯基-i，4-二氫喹啉-3-基）甲基)氨 基)嘧啶的制備
[0294] 將3-氨甲基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)_酮（1 · 42g，0 · 005mol)和50ml異丙醇加入 100ml三頸瓶中，攪拌溶解，然后加入4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶(0.93g，0.006mo 1)和碳酸鉀 (2.18,0.015111〇1)，升溫至80°(：，攪拌回流511，11(：跟蹤反應(yīng)至化合物9反應(yīng)完全。停止反應(yīng)， 抽濾，濾餅用大量乙酸乙酯洗滌，減壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和硅膠制砂，柱層析分離， 得白色固體1.37g，收率68.1%。
[0295] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)：5l0.78(s,lH),8.18-8.17(d,lH,J=5.0Hz),7.86-7.85 (d,lH,J = 5.0Hz),7.57-7.53(m,4H),7.33-7.38(t,lH,J = 7.5Hz),6.36-6.43(m,3H) ,6.14 (s,2H),4.21(s,2H).ES:m/z 403.1[M+H]+〇
[0296] 實(shí)施例23 4-氨基-5-氰基-6-( ((8-氯-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基）甲基)氨基） 嘧啶
[0298] 步驟1 4-氧代-2-苯基-1，4_二氫喹啉-3-甲醛的制備
[0300] 制備方法同實(shí)施例17步驟1-4的8-氯-4-氧代-2-苯基-1，4-二氫喹啉-3-甲醛的制 備方法，不同的是將原料2-氨基-3-氯苯甲酸替換為2-氨基苯甲酸，制得目標(biāo)化合物。
[0301] 步驟2 3-氨甲基-2-苯基喹啉-4(1H)_酮的制備
[0303] 制備方法同實(shí)施例22步驟1-2制得的3-氨甲基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)_酮的制 備方法，不同的是將原料8-氯-4-氧代-2-苯基-1，4-二氫喹啉-3-甲醛替換為以上步驟中制 得的4-氧代-2-苯基-1，4-二氫喹啉-3-甲醛，制得目標(biāo)化合物。
[0304] 步驟3 4-氨基-5-氰基-6-(((8-氯-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基）甲基)氨基)嘧啶 的制備
[0306] 將3-氨甲基-2-苯基喹啉-4( 1H)-酮（1 · 25g，0 · 005mol)和50ml異丙醇加入100ml三 頸瓶中，攪拌溶解，然后加入4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶(0.93g，0.006mo 1)和碳酸鉀(2. lg， 0.015mo 1)，升溫至80°C，攪拌回流5h，TLC跟蹤反應(yīng)至反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，抽濾，濾餅用大 量乙酸乙酯洗滌，減壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和硅膠制砂，柱層析分離，得白色固體 1.37g，收率 68.1%。
[0307] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)：5l0.80(s,lH),8.18-8.17(d,lH,J=5.0Hz),7.88-7.87 (d,lH ,J = 5.0Hz) ,7.56-7.54(m,5H) ,7.36-7.39(t,lH ,J = 7.5Hz) ,6.43(s , 3H), 6.10(s, 2H),4.23(s,2H).ES:m/z 368.9[M+H]+〇
[0308] 實(shí)施例24 4-氨基-5-氰基-6-( ((8-氟-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基）甲 基)氨基)嘧啶
[0310] 步驟1 3-氨甲基-8-氟-2-苯基喹啉-4( 1H)-酮的制備
[0312]制備方法同實(shí)施例23步驟1 _2制得的3_氛甲基_2_苯基卩奎琳_4 (1H)-酬的制備方 法，不同的是將原料2-氨基苯甲酸替換為2-氨基-3-氟苯甲酸，制得目標(biāo)化合物。
[0313] 步驟2 4-氨基-5-氰基-6-( ((8-氟-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基）甲基)氨 基)嘧啶的制備
[0314] 將3-氨甲基-8-氟-2-苯基喹啉-4(1H)_酮（1 · 34g，0 · 005mol)和50ml異丙醇加入 100ml三頸瓶中，攪拌溶解，然后加入4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶(0.93g，0.006mo 1)和碳酸鉀 (2.18,0.015111〇1)，升溫至80°(：，攪拌回流511，11(：跟蹤反應(yīng)至反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，抽濾，濾 餅用大量乙酸乙酯洗滌，減壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和硅膠制砂，柱層析分離，得白色 固體1.23 8，收率63.8%。
[0315] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)：5l0.78(s,lH),8.18-8.17(d,lH,J=5.0Hz),7.86-7.85 (d,lH,J = 5.0Hz),7.57-7.53(m,4H),7.33-7.38(t,lH,J = 7.5Hz),6.36-6.43(m,3H) ,6.14 (s,2H),4.21(s,2H).ES:m/z 387.1[M+H]+〇
[0316] 實(shí)施例25 2,4-二氨基-5-氰基-6-(((2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基）甲基)氨基)嘧 啶
[0318] 將實(shí)施例23步驟2中制得的3-氨甲基-2-苯基喹啉-4(1H)_酮（1.25g，0.005molWP 50ml異丙醇加入100ml三頸瓶中，攪拌溶解，然后加入2,4-二氨基-5-氰基-6-氯嘧啶 (1.018,0.006111〇1)和081](2.18,0.015111〇1)，升溫至80°(：，攪拌回流511，孔(：跟蹤反應(yīng)至反應(yīng) 完全。停止反應(yīng)，減壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和硅膠制砂，柱層析分離，得白色固體 〇.70g，收率 36.3%。
[0319] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)：5l0.81(s,lH),8.18-8.17(d,lH,J=5.0Hz),7.89-7.88 (d,lH ,J = 5.0Hz) ,7.56-7.54(m,4H) ,7.36-7.39(t,lH ,J = 7.5Hz) ,6.43(s , 3H), 6.10(s, 2H),6.02(s,2H),4.23(s,2H).ES:m/z 384.1[M+H]+〇
[0320] 實(shí)施例26 2,4-二氨基-5-氰基-6-( (8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基） 甲基)氨基)啼啶
[0322] 將實(shí)施例22步驟2中制得的3-氨甲基-8-氯-2-苯基喹啉-4( 1H)-酮（1.42g， 0.005mol)和50ml異丙醇加入100ml三頸瓶中，攪拌溶解，然后加入2，4-二氨基-5-氰基-6-氯嘧啶（1.01 8,0.006111〇1)和碳酸鉀（2.18,0.015111〇1)，升溫至80°(：，攪拌回流511，11(：跟蹤至 反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，抽濾，濾餅用大量乙酸乙酯洗滌，減壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和硅 膠制砂，柱層析分離，得白色固體0.62g，收率29.6%。
[0323] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)：5l0.78(s,lH),8.17-8.18(d,lH,J=5.0Hz),7.85-7.86 (d,lH,J = 5.0Hz),7.51-7.54(m,3H),7.33-7.38(t,lH,J = 7.5Hz),6.36-6.43(m,3H) ,6.16 (s,2H),6.08(s,2H),4.21(s,2H).ES:m/z 418.1[M+H]+〇
[0324] 實(shí)施例27 4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-1-甲基-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基）乙基)氨基)嘧啶
[0326] 步驟1 1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基）乙氨基甲酸叔丁酯的制備
[0328] 將實(shí)施例17步驟8中制得的3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)_酮（1.5g， 0.005mol)和20ml THF加入100ml三頸瓶中，攪拌溶解，然后加入10ml 1M的氫氧化鈉溶液， 降溫至0°C，然后滴加二碳酸二叔丁酯（1.38g，0.006mol)的5ml四氫咲喃溶液，室溫?cái)嚢鑜h， TLC跟蹤反應(yīng)至反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，旋蒸，除去四氫呋喃，殘留物加入50ml水和50ml乙酸乙 酯，水層再用25ml X 2乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓 蒸除溶劑，柱層析得白色固體1.65g，收率82.8 %。
[0329] 步驟2 氯-丨-甲基-4-氧代-2-苯基-1，4-二氫喹啉-3-基）乙氨基甲酸叔丁酯 的制備
[0331] 將1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1，4-二氫喹啉-3-基）乙氨基甲酸叔丁酯（1.59g， Ο · 004mo 1)、碳酸鉀（1 · 69g，Ο · 012mo 1)、碘甲烷（2 · 84g，Ο · 020mo 1)和25ml DMF加入 100ml三 頸瓶中，升溫到45°C，攪拌2h，TLC跟蹤至反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌， 濾液減壓脫除溶劑，加入50ml乙酸乙酯和50ml水萃取，水層用25ml X 2乙酸乙酯洗滌，合并 有機(jī)層，飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥，脫溶后的白色固體1.53g，收率92.6 %。
[0332] 步驟3 3_(1_氣基乙基)_8_氣_1_甲基_2_苯基睡卩林_4(1H)_酬鹽酸鹽的制備
[0334] 將卜㈧-氯-丨-甲基-4-氧代-2-苯基-1，4-二氫喹啉-3-基）乙氨基甲酸叔丁酯 (1.24g，0.003mol)和20ml氯化氫的乙醇溶液(HC1濃度為6.2M)加入100ml三頸瓶中，室溫?cái)?拌lh，TLC跟蹤反應(yīng)至反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，旋蒸除去溶劑，殘留物加入50ml無(wú)水乙醇，再次 旋蒸脫除溶劑，得粗品1.21g，直接投入下一步反應(yīng)。.
[0335] 步驟4 4-氨基-5-氰基-6-( (1-(8-氯-1-甲基-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基）乙基)氨基)嘧啶的制備
[0337] 將3-( I-氣基乙基）-8-氣甲基苯基卩奎琳-4( 1H)-酬鹽酸鹽粗品（1 · 21g)和 50ml異丙醇加入100ml三頸瓶中，攪拌溶解，然后加入4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶（0.36g， 0 · 036mol)和碳酸鉀（1 · 25g，0 · 09mol)，升溫至80°C，攪拌回流5h，TLC跟蹤反應(yīng)至化合物9反 應(yīng)完全。停止反應(yīng)，抽濾，濾餅用大量乙酸乙酯洗滌，減壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和硅膠 制砂，柱層析分離，得白色固體0.93g，收率72.1 %。
[0338] 4^^(50010^,01^0-(16):38.36-8.35((1,1^ = 5.0^),8.2^8.20((1,1^ = 5.0Hz),7.87(s,lH),7.81-7.82(m,2H),7.62-7.63(m,2H),7.44-7.51(m,3H),7.17(s,2H), 4.90-4.87(m,lH),3.42(s,3H),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 430.9[M+H]+〇
[0339] 實(shí)施例28 4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氟-1-甲基-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基）乙基)氨基)嘧啶
[0341] 步驟1 3-(1-氨基乙基)-8_氟-2-苯基喹啉-4(1H)_酮的制備
[0343] 制備方法同實(shí)施例17步驟1_8中制得的3_( 1-氛基乙基）_8_氣_2_苯基卩奎琳_4 (1H)-酮的制備方法，不同的是將原料2-氨基-3-氯苯甲酸替換為2-氨基-3-氟苯甲酸，制得 目標(biāo)化合物。
[0344] 步驟2 3-(1-氨基乙基)-8_氟-1-甲基-2-苯基喹啉-4(1H)_酮鹽酸鹽的制備
[0346] 制備方法同實(shí)施例27步驟1_3制得的3_( 1_氛基乙基)_8_氣-1-甲基_2_苯基卩奎琳-4( 1H)-酬鹽酸鹽的制備方法，不同的是將原料3_( 1_氛基乙基)_8_氣_2_苯基卩奎琳_4( 1H)-酮替換為以上步驟中制得的3_( 1-氨基乙基)_8_氟-2-苯基喹啉-4(1H)-酮，制得目標(biāo)化合 物。
[0347] 步驟3 4-氨基-5-氰基-6-(0-(8-氟-丨-甲基-4-氧代-2-苯基-l，4-二氫喹啉-3-基）乙基)氨基)嘧啶的制備
[0348] 將3-(1-氨基乙基）-8_氟-1-甲基-2-苯基喹啉-4(1H)_酮鹽酸鹽粗品（1.18g)和 50ml異丙醇加入100ml三頸瓶中，攪拌溶解，然后加入4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶（0.36g， 0 · 036mol)和碳酸鉀（1 · 25g，0 · 09mol)，升溫至80°C，攪拌回流5h，TLC跟蹤反應(yīng)至化合物9反 應(yīng)完全。停止反應(yīng)，抽濾，濾餅用大量乙酸乙酯洗滌，減壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和硅膠 制砂，柱層析分離，得白色固體0.93g，收率72.1 %。
[0349] 咕匪R(500MHz，DMS〇-d6) :δ8· 38-8.37((1, lH，J = 5.0Hz) ,8.20-8.19(d，lH，J = 5.0Hz)，7.87(s，lH)，7.81-7.83(m，2H)，7.61-7.63(m，2H)，7.44-7.50(m，3H)，7.16(s，2H)， 4.90-4.86(m,lH),3.41(s,3H),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 415.2[M+H]+〇
[0350] 實(shí)施例29 4-氨基-5-氰基-6-((1-(1-甲基-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基） 甲基)氨基)啼啶
[0352] 步驟1 3-(1-氨基甲基)-1_甲基-2-苯基喹啉-4(1H)_酮鹽酸鹽的制備
[0354] 制備方法同實(shí)施例27步驟1_3制得的3_( 1_氛基乙基)_8_氣-1-甲基_2_苯基卩奎琳-4( 1H)-酬鹽酸鹽的制備方法，不同的是將原料3_( 1_氛基乙基)_8_氣_2_苯基卩奎琳_4( 1H)- 酮替換為實(shí)施例23步驟2中制得的3-氨甲基-2-苯基喹啉-4(1H)_酮，制得目標(biāo)化合物。 [0355] 步驟2 4-氨基-5-氰基-6-( (1-(1-甲基-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基）甲 基)氨基)嘧啶的制備
[0357] 將3-(1-氨基甲基)-1-甲基-2-苯基喹啉-4(1H)_酮鹽酸鹽粗品（1.12g)和50ml異 丙醇加入l〇〇ml三頸瓶中，攪拌溶解，然后加入4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶(0.36g，0.036mol) 和碳酸鉀（1.25g，0.09mo 1)，升溫至80 °C，攪拌回流5h，TLC跟蹤反應(yīng)至反應(yīng)完全。停止反應(yīng)， 抽濾，濾餅用大量乙酸乙酯洗滌，減壓脫除溶劑，殘留物加入甲醇和硅膠制砂，柱層析分離， 得白色固體0.79 8，收率68.5%。
[0358] 4 匪R(500MHz，DMS〇-d6) :δ8· 17-8.18((1, lH，J = 5.0Hz) ,7.86-7.87(d，lH，J = 5.0Hz),7.48-7.53(m，5H)，7.36-7·39(t，1H，J=7·5Ηζ)，6.43(s，3H)，6.10(s，2H)，4.23(s， 2H),3.41(s,3H).ES:m/z 383.2[M+H]+〇
[0359] 實(shí)施例30 2,4-二氨基-5-氰基-6-((1-(4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基）乙 基)氨基)嘧啶
[0361 ]制備方法同實(shí)施例17的制備方法，不同的是將原料2_氨基_3_氯苯甲酸替換為2_ 氨基苯甲酸，且將原料4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶替換為2，4-二氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制 得目標(biāo)化合物，收率45.1 %。
[0362] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5：11.05(s,lH),8.35-8.34(d,lH,J=5.0Hz),8.22-8.21 (d,lH,J=5.0Hz),7.81-7.82(m,2H),7.61-7.62(m,3H),7.45-7.52(m,3H),6.ll(s,2H), 6.03(s,2H),4.90-4.87(m,lH),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 398.2[M+H]+〇
[0363] 實(shí)施例31 2,4-二氨基-5-氰基-6-( (1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基）乙基)氨基)嘧啶
[0365]制備方法同實(shí)施例17的制備方法，不同的是將原料4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶替換 為2，4-二氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制得目標(biāo)化合物，收率32.1 %。
[0366] 4^^(50010^,01^0-(16)3:11.05(8,110,8.20-8.22((1,1^=10.0^),8.00-8.02(d,lH,J=10.0Hz),7.91(s,lH),7.53-7.58(m,5H),7.40-7.43(t,lH,J = 7.5Hz) ,6.12 (s,2H),6.04(s,2H),5.14-5.17(m,lH),1.35-1.37(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 432.1[M+H ]+ 〇
[0367] 實(shí)施例32 4-氨基-5-氰基-6-((1-(1-甲基-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基） 乙基)氨基)嘧啶
[0369]制備方法同實(shí)施例28的制備方法，不同的是將原料2-氨基-3-氟苯甲酸替換為2-氨基苯甲酸，制得目標(biāo)化合物，收率81.1 %。
[0370] 4^^(50010^,01^0-(16)3:8.36-8.35((1,1^ = 5.0^),8.2^8.20((1,1^ = 5.0Hz),7.87(s,lH),7.81-7.82(m,2H),7.62-7.63(m,2H),7.44-7.51(m,4H),7.17(s,2H), 4.90-4.87(m,lH),3.42(s,3H),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 397.2[M+H]+〇
[0371] 實(shí)施例33 2,4-二氨基-5-氰基-6-( (1-(1-甲基-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫喹啉-3-基）乙基)氨基)嘧啶
[0373]制備方法同實(shí)施例28的制備方法，不同的是將原料2-氨基-3-氟苯甲酸替換為2-氨基苯甲酸，且將原料4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶替換為2，4-二氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制 得目標(biāo)化合物，收率81.1 %。
[0374] 4 匪R(500MHz，DMS0-d6)S :8.36-8.35((1, lH，J = 5.0Hz) ,8.22-8.21(d，lH，J = 5.0Hz),7.81-7.83(m,2H),7.62-7.64(m,2H),7.44-7.50(m,4H),6.12(s,2H),6.04(s,2H), 4.87-4.90(m,lH),3.42(s,3H),1.29-1.31(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 412.2[M+H]+〇
[0375] 實(shí)施例34 4-氨基-5-氰基-6-( (1-(1-甲基-4-氧代-2-(3-氟苯基)-1,4-二氫喹 啉-3-基）乙基)氨基)嘧啶
[0377] 制備方法同實(shí)施例28的制備方法，不同的是將原料2-氨基-3-氟苯甲酸替換為2-氨基苯甲酸，且將原料苯甲酰乙酯替換為3-氟苯甲酰乙酯，制得目標(biāo)化合物，收率32.8%。
[0378] 4 匪R(500MHz，DMS0-d6)S :8.33-8.32((1, lH，J = 5.0Hz) ,8.18-8.19(d，lH，J = 5.0Hz)，7.87(s，lH)，7.83-7.84(m，3H)，7.55-7.58(m，lH)，7.49-7.53(m，3H)，7.19(s，2H)， 4.88-4.91(m,lH),3.43(s,3H),1.31-1.33(d,3H,J=10.0Hz).ES:m/z 415.2[M+H]+〇
[0379] 實(shí)施例35 2,4-二氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-1-甲基-4-氧代-2-苯基-1,4-二氫 喹啉-3-基）乙基)氨基)嘧啶
[0381] 制備方法同實(shí)施例28的制備方法，不同的是將原料2-氨基-3-氟苯甲酸替換為2-氨基-3-氯苯甲酸，且將原料4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶替換為2，4-二氨基-5-氰基-6-氯嘧 啶，制得目標(biāo)化合物，收率33.5 %。
[0382] 4 Mffi(500MHz，DMS0-d6)S:8.2h8.23(d，lH，J=10.0Hz)，8.00-8.03(d，lH，J = 10.0Hz)，7.92(s，lH),7.53-7.55(m，5H)，7.40-7.43(t，lH，J=7.5Hz)，6.15(s，2H),6.01 (s，2H)，5·14-5.17(m，lH)，3.43(s，3H)，l.35-1.37(d，3H，J=10.0Hz).ES:m/z 446.1[M+H ]+ 〇
[0383] 實(shí)施例36 2，4-二氨基-5-氰基-6-( (8-氟-4-氧代-2-苯基-1，4-二氫喹啉-3-基） 甲基)氨基)啼啶
[0385] 制備方法同實(shí)施例23的制備方法，不同的是將原料2-氨基苯甲酸替換為2-氨基-3_氟苯甲酸，制得目標(biāo)化合物，收率22.8 %。
[0386] ΧΗ NMR(500MHz,DMS0-d6)5：10.78(s,lH),8.17-8.18(d,lH,J=5.0Hz),7.86-7.87 (d,lH,J = 5.0Hz),7.52-7.55(m,3H),7.35-7.39(t,lH,J = 7.5Hz),6.36-6.43(m,2H) ,6.16 (s,2H),6.08(s,2H),4.21(s,2H).ES:m/z 387.1[M+H]+〇
[0387] 實(shí)施例37 4-氨基-5-氰基-6-(( (5-氯-4-氧代-2-苯基-l，4-二氫喹啉-3-基）甲 基)氨基)嘧啶的制備
[0389] 制備方法同實(shí)施例23的制備方法，不同的是將原料2-氨基苯甲酸替換為2-氨基-6_氯苯甲酸，制得目標(biāo)化合物，收率88.1 %。
[0390] 4 NMR(500MHz，DMS〇-d6)δ: 10 · 78(s，1H)，8 · 18-8 · 17(d，1H，J = 5 · 0Hz)，7 · 82-7 · 85 (d,lH,J = 5.0Hz),7.52-7.56(m,4H),7.33-7.38(t,lH,J = 7.5Hz),6.36-6.41(m,3H) ,6.11 (s,2H),4.20(s,2H).ES:m/z 403.1[M+H]+〇
[0391] 實(shí)施例38 2,4-二氨基-5-氰基-6-(1-(2-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-3-基）乙 胺基)嘧啶
[0393] 步驟！ 3-溴甲基-2-(3-氟苯基)-4H_色烯-4-酮的制備
[0395] 制備方法同實(shí)施例1步驟1-3中制得的3-溴甲基-2-苯基-4H-色烯-4-酮的制備方 法，不同的將原料苯甲酰氯替換為3-氟苯甲酰氯，制得目標(biāo)化合物。
[0396] 步驟2 2,4-二氨基-5-氰基-6-(1-(2-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-3-基）乙胺 基)嘧啶的制備
[0398] 制備方法同實(shí)施例7步驟2_3的制備方法，不同的是將3_漠甲基_8_氣_2_苯基-4H-色烯-4-酮替換為以上步驟中制得的3-溴甲基-2-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，且將4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶替換為2，4-二氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，制得目標(biāo)化合物，收率3.1 %。
[0399] 4 匪R(300MHz，DMS0-d6)S:8.17-8.14((1, lH，J = 7.8Hz) ,7.88-7.83(t，lH，J = 7.5Hz)，7.72-7.46(m，6H)，6.87-6.84(d，lH，J=9.0Hz)，6.50(s，2H)，6.07(br，2H)，5.37-5.30(t, lH,J = 6.9Hz), 1.44-1.42(d,3H,J = 6.6Hz).ES:m/z 417.1[M+H] + 〇
[0400] 實(shí)施例39 2,4-二氨基-5-氰基-6-(1-(2-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-3-基）乙胺基)嘧啶
[0402]制備方法同實(shí)施例38的制備方法，不同的將原料3-氟苯甲酰氯替換為3,5-二氟苯 甲酰氯，制得目標(biāo)化合物，收率7.9 %。
[0403] 咕匪R(300MHz，DMS0-d6)S :8.17-8.14((1, lH，J = 7.9Hz) ,7.89-7.83(t，lH，J = 7.7Hz),7.68-7.65(d,lH,J = 8.5Hz),7.58-7.52(m,4H),6.81-6.78(d,lH,J = 8.8Hz) ,6.60 (s,2H),6.08(br,2H),5.37-5.27(m,lH),1.45-1.43(d,3H,J=6.7Hz).ES:m/z 435.1[M+H ]+ 〇
[0404] 實(shí)施例40 2,4-二氨基-5-氰基-6-( 1-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-3-基)丙胺基)嘧 啶
[0406] 制備方法同實(shí)施例38的制備方法，不同的將原料3-氟苯甲酰氯替換為苯甲酰氯， 且將原料甲基氯化鎂替換為乙基氯化鎂，制得目標(biāo)化合物，收率5.7%。
[0407] 咕匪R(300MHz，DMS0-d6)S:8.17-8.14((1, lH，J = 7.8Hz) ,7.89-7.86(t，lH，J = 7·7Ηζ),7.77-7.53(m，7H),7.09-7.04(s，lH)，6.77(s，2H)，6.21(br，2H)，5·31-5.23(m， 1H), 1.85-1.83(m,2H),0.67-0.62(t,3H,J = 7.0Hz).ES:m/z 413.1[M+H] + 〇
[0408] 比較例1 4-氨基-5-腈基-6-(1-( 3-( 3,5-二氟苯基)-6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4二 氫喹啉-2-基）乙胺基)嘧啶
[0410] 根據(jù)W02010/151735實(shí)施例17中公開(kāi)的方法制備題述化合物，并通過(guò)氫譜和質(zhì)譜 鑒定。使用以下實(shí)驗(yàn)例1的方法測(cè)定該化合物的體外激酶活性，結(jié)果顯示該化合物對(duì)ΡΙ3Κδ 的IC5Q值為20ηΜ，且選擇性差。
[0411] 實(shí)驗(yàn)例1化合物體外激酶活性評(píng)價(jià)
[0412] 1.實(shí)驗(yàn)材料
[0413] 化合物：以上實(shí)施例制備的本發(fā)明的化合物，每個(gè)化合物用DMS0配制成1 OmM后，依 次稀釋至 ΙμΜ、ΙΟΟηΜ、ΙΟηΜ、1ηΜ、0 · 1ηΜ、0 · OlnM。
[0414] 試劑：PI3Ka(pll〇a/p85a)，購(gòu)自于 Invitrogen 公司，Cat.No.PV4788;PIK3CS(pll〇 3/p85a)購(gòu)自于Millipore公司，Cat .No · 14-604-Κ;ΡΙΚ30β(ρ110β)，購(gòu)自于Millipore公司， Cat.No.l4-603-K;PIK3Cy (ρρΙΙΟγ )，購(gòu)自于Invitrogen公司，Cat.No.PR8641C;二甲基亞 砜（DMS0)，購(gòu)自于美國(guó)Si gma公司；EDTA，購(gòu)自于美國(guó)Si gma公司；1 X激酶緩沖液（50mM HEPES，pH 7.5,0.0015%Brij-35，10mM MgCl2,2mM DTT)，臨用前配制；終止液（100mM HEPES，pH 7.5,0.015%Brij-35,0.2%Coating Reagent#3,50mM EDTA)，臨用前配制。
[0415] 儀器:LabChip EZ Reader，購(gòu)自于美國(guó)Caliper公司。
[0416] 2.實(shí)驗(yàn)方法
[0417] 2.1.取每個(gè)濃度的化合物溶液10μ1至96孔板中，加入90μ1 1 X激酶緩沖液；同時(shí) 設(shè)立DMS0對(duì)照組和無(wú)酶活對(duì)照組，均僅含10μ1 DMS0和90μ1 1 X激酶緩沖液。將各組溶液在 室溫下混勾l〇min，然后分別轉(zhuǎn)移5μ1至384孔板中；
[0418] 2.2.將激酶溶于1 X激酶緩沖液，配制成2.5 X激酶溶液，然后轉(zhuǎn)移ΙΟμΙ 2.5 X激 酶溶液至上述含各濃度化合物的384孔板中；DMSO對(duì)照組加入ΙΟμΙ 2.5 X激酶溶液;無(wú)酶活 對(duì)照組加入1 ΟμL不含激酶的1 X激酶緩沖液。室溫下孵育1 Omin;
[0419] 2.3.將FAM標(biāo)記的多肽和ATP溶于1 X激酶緩沖液，配制成2.5 X底物溶液，然后轉(zhuǎn) 移ΙΟμΙ 2.5 X底物溶液至上述384孔板中，28°C孵育lhr;
[0420] 2 · 4 ·各孔中加入25μ1終止液終止反應(yīng)；
[0421] 2.5.置于LabChip EZ Reader上讀取轉(zhuǎn)化率數(shù)據(jù)，并計(jì)算抑制率（I%)，計(jì)算公式 為I % = (Max-Com)/(Max-Min) X 100，其中Max為DMS0對(duì)照組的轉(zhuǎn)化率，Min為無(wú)酶活對(duì)照組 的轉(zhuǎn)化率，Com為化合物處理組的轉(zhuǎn)化率。數(shù)據(jù)經(jīng)XLf it處理，擬合得IC5Q。IC5Q值表示與未加 化合物處理組相比，化合物抑制50 %酶活力時(shí)對(duì)應(yīng)的化合物濃度。部分化合物的IC5Q結(jié)果見(jiàn) 表1。本發(fā)明化合物對(duì)P13Κδ酶的IC 5Q值在nM水平，對(duì)P13Κδ酶表現(xiàn)出顯著的選擇抑制活性。
[0422] 表 1
[0425] "」'表示未測(cè)。
[0426] 從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明的化合物對(duì)ΡΙ3Κδ具有好的抑制活性，同時(shí)對(duì) ΡΙ3Κα、ΡΙ3Κβ和ΡΙ3Κγ具有低的抑制作用，選擇性高，非常有希望成為療效更高、副作用更 小的癌癥治療劑、組織增生類(lèi)疾病治療劑或者炎性疾病治療劑。
[0427] 實(shí)驗(yàn)例2化合物體外細(xì)胞活性評(píng)價(jià)
[0428] 1.實(shí)驗(yàn)材料
[0429] 受試化合物：以上實(shí)施例制備的本發(fā)明的化合物，每個(gè)化合物用DMS0配制成10mM， 然后依次3倍稀釋為20000 · 00nM、6666 · 67nM、2222 · 22nM、740 · 74nM、246 · 91nM、27 · 43nM、 9.14nM、3.05nM。
[0430] 淋巴瘤細(xì)胞株SU-DHL-5和SU-DHL-6購(gòu)于美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)。
[0431 ] 試劑：RPMI-1640，購(gòu)自于美國(guó)Invitrogen公司；FBS，購(gòu)自于美國(guó)Invitrogen公司； EDTA，購(gòu)自于美國(guó)Sigma 公司；（:\'丨丨丁丨1(：1.-(;丨〇8[111]1；[116806111:0611\^&13；[1;^7厶88&7 1(;[1:，購(gòu) 自于美國(guó)Progema公司；Backseal膜，購(gòu)自于美國(guó)Perkin Elmer公司。
[0432] 2.實(shí)驗(yàn)方法
[0433] 2.1細(xì)胞培養(yǎng)：
[0434] 細(xì)胞復(fù)蘇：將細(xì)胞置于37度水浴中溶解，然后轉(zhuǎn)移到15ml已預(yù)熱的培養(yǎng)基中， lOOOrpm離心5分鐘，棄去培養(yǎng)基，用15ml新鮮培養(yǎng)基重懸細(xì)胞，轉(zhuǎn)移至T75培養(yǎng)瓶中，置于37 °C，5%C02的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，24小時(shí)后細(xì)胞更換新鮮培養(yǎng)基。
[0435] 細(xì)胞傳代:將上述復(fù)蘇的細(xì)胞轉(zhuǎn)移到50ml無(wú)菌離心管中，lOOOrpm離心5分鐘，棄去 培養(yǎng)基，取分散均勻的細(xì)胞計(jì)數(shù)，調(diào)整合適的細(xì)胞濃度到15ml新鮮培養(yǎng)基，加入到T75培養(yǎng) 瓶中，置于37度，5%C0 2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。
[0436] 2.2實(shí)驗(yàn)步驟：
[0437] T75細(xì)胞在培養(yǎng)瓶中細(xì)胞長(zhǎng)至1 X 105_1 X 106個(gè)細(xì)胞/ml后，使用新鮮培養(yǎng)基(RPMI 1640+20%FBS)重懸，并計(jì)數(shù)。將重懸的細(xì)胞調(diào)整細(xì)胞濃度至以下8個(gè)濃度梯度：1X104個(gè)細(xì) 胞/ml，2 X 104個(gè)細(xì)胞/ml，3 X 104個(gè)細(xì)胞/ml，5 X 104個(gè)細(xì)胞/ml，8 X 104個(gè)細(xì)胞/ml，1 X 105個(gè) 細(xì)胞/ml，1.5 X 105個(gè)細(xì)胞/ml和2 X 105個(gè)細(xì)胞/ml。將上述濃度的細(xì)胞懸液加入96孔細(xì)胞培 養(yǎng)板中，每孔加入1〇〇μ1(分別為1 X 1〇3個(gè)細(xì)胞/well，2X 103個(gè)細(xì)胞/well，3X 103個(gè)細(xì)胞/ we 11，5 X 103個(gè)細(xì)胞/we 11，8 X 103個(gè)細(xì)胞/we 11，1 X 104個(gè)細(xì)胞/we 11，1 · 5 X 104個(gè)細(xì)胞/we 11 和2 X 104個(gè)細(xì)胞/well)。每種濃度兩復(fù)孔，鋪三塊板。72h后向待測(cè)孔加入100μ1 CelXXiter-Qk^Luminescent Cell Viability Assay buffer。輕輕搖勾。10分鐘后，在Assay 板底部貼上Backseal膜，置于Envison上讀取焚光讀數(shù)，并計(jì)算細(xì)胞存活率(cell survive (% ))，計(jì)算公式為cell survive( % ) = (Com-Min)/(Max_Min)，其中Max為溶媒對(duì)照組的讀 數(shù)，Min為無(wú)細(xì)胞對(duì)照組的讀數(shù)，Com為化合物處理組的讀數(shù)，數(shù)據(jù)經(jīng)XLfi t處理，擬合得IC50， 實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。
[0438] 表2
[0440] 表示未檢測(cè)。
[0441 ] 從以上實(shí)驗(yàn)可以看出，本發(fā)明的化合物對(duì)SU-DHL-5和SU-DHL-6淋巴瘤細(xì)胞均表現(xiàn) 出了良好的抑制活性，非常有希望成為淋巴瘤治療劑。
[0442]本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物對(duì)PI3K激酶具有非常高的亞型選擇性。此 外，本發(fā)明的化合物具有非常好的生物利用度和長(zhǎng)的半衰期，成藥性好。
[0443]盡管以上已經(jīng)對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，在不偏離本發(fā) 明的精神和范圍的前提下可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種修改和改變。本發(fā)明的權(quán)利范圍并不限于 上文所作的詳細(xì)描述，而應(yīng)歸屬于權(quán)利要求書(shū)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種通式I所示的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其中： Y選自0和N(Ri)，其中Ri選自氨、烷基、面代烷基和環(huán)烷基； χ?、X2、X3、X4分別獨(dú)立地選自財(cái)日C (R2)，其中R2選自氨、徑基、面素、烷基、面代烷基、徑基 烷基、烷氧基、硝基、簇基、氯基、氨基、單烷基氨基和雙烷基氨基； r選自亞烷基、亞締基、亞烘基和亞環(huán)烷基，所述亞烷基、亞締基、亞烘基和亞環(huán)烷基可 被一個(gè)或多個(gè)烷基、面代烷基、徑基、徑基烷基、面素、氧代基團(tuán)、烷氧基、簇基、氯基、氨基、 單烷基氨基或雙烷基氨基取代； 切1選自芳基和雜芳基，所述芳基和雜芳基可被一個(gè)或多個(gè)面素、徑基、氨基、簇基、氯 基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、面代烷基、徑基烷基、氨基烷基、簇基烷基、氯基 烷基、硝基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基氨基、單烷基氨基烷基、雙 烷基氨基、雙烷基氨基烷基、烷基酷基、烷基酷基烷基、烷氧基酷基、烷氧基酷基烷基、烷基 酷基氧基、烷基酷基氧基烷基、氨基酷基、氨基酷基烷基、單烷基氨基酷基、單烷基氨基酷基 烷基、雙烷基氨基酷基、雙烷基氨基酷基烷基、烷基酷基氨基或烷基酷基氨基烷基取代;和 R3選自Η和烷基，且Rb選自六元至十二元含氮雜芳基和-C(0)-六元至十二元含氮雜芳 基，或者R3、Rb與它們所連接的N原子一起構(gòu)成六元至十二元含氮雜芳基，其中所述的六元至 十二元含氮雜芳基和-c(o)-六元至十二元含氮雜芳基可W被一個(gè)或多個(gè)面素、徑基、氧代 基團(tuán)、氨基、簇基、氯基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、面代烷基、徑基烷基、氨基燒 基、簇基烷基、氛基烷基、硝基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基氨基、 單烷基氨基烷基、雙烷基氨基、雙烷基氨基烷基、烷基酷基、烷基酷基烷基、烷氧基酷基、燒 氧基酷基烷基、烷基酷基氧基、烷基酷基氧基烷基、氨基酷基、氨基酷基烷基、單烷基氨基酷 基、單烷基氨基酷基烷基、雙烷基氨基酷基、雙烷基氨基酷基烷基、烷基酷基氨基或烷基酷 基氨基烷基取代。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其 中： Y選自0和N( Rl)，其中Rl選自氨、打-6烷基、面代打-6烷基和C3-6環(huán)烷基； χ?，X2，X3，X4均為C( R2)，其中R2選自氨、徑基、面素、Ci-6烷基、面代Ci-6烷基、徑基Ci-6燒 基、Cl-6烷氧基、硝基、簇基、氯基、氨基、單Cl-6烷基氨基和雙Cl-6烷基氨基； r選自Cl-10亞烷基、亞C3-10環(huán)烷基、亞C2-10締基和亞C2-10烘基，所述的亞Cl-10烷基、亞C3-10 環(huán)烷基、亞C2-10締基和亞C2-10烘基可被一個(gè)或多個(gè)Cl-6烷基、面代Cl-6烷基、徑基、徑基Cl-6燒 基、面素、氧代基團(tuán)、Cl-6烷氧基、簇基、氯基、氨基、單Cl-6烷基氨基或雙Cl-6烷基氨基取代； 切1選自苯基、化晚基、喀晚基、化咯基、嚷吩基、巧喃基、嗎I噪基、異嗎I噪基和哇嘟基，所 述苯基、化晚基、喀晚基、化咯基、嚷吩基、巧喃基、嗎I噪基、異嗎I噪基和哇嘟基可被一個(gè)或多 個(gè)面素、徑基、氨基、簇基、氯基、硝基、Cl-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)烷基、Cl-6烷氧基、面代 Cl-6烷基、徑基Cl-6烷基、氨基Cl-6烷基、簇基Cl-6烷基、氛基Cl-6烷基、硝基Cl-6烷基、C3-8環(huán)烷基 Cl-6烷基、C3-8雜環(huán)烷基Cl-6烷基、Cl-6烷氧基Cl-6烷基、單Cl-6烷基氨基、單Cl-6烷基氨基Cl-6燒 基、雙Cl-6烷基氨基、雙Cl-6烷基氨基Cl-6烷基、Cl-6烷基酷基、Cl-6烷基酷基Cl-6烷基、Cl-6燒氧 基酷基、Cl-6烷氧基酷基Cl-6烷基、Cl-6烷基酷基氧基、Cl-6烷基酷基氧基Cl-6烷基、氨基酷基、 氨基酷基Cl-6烷基、單Cl-6烷基氨基酷基、單Cl-6烷基氨基酷基Cl-6烷基、雙Cl-6烷基氨基酷基、 雙Cl-6烷基氨基酷基Cl-6烷基、Cl-6烷基酷基氨基或Cl-6烷基酷基氨基Cl-6烷基取代;和 R3選自Η和Cl-6烷基，且Rb選自六元至十二元含氮雜芳基和-C(0)-六元至十二元含氮雜 芳基，或者R3、Rb與它們所連接的N原子一起構(gòu)成六元至十二元含氮雜芳基，其中所述的六元 至十二元含氮雜芳基和-c(0)-六元至十二元含氮雜芳基可W被一個(gè)或多個(gè)面素、徑基、氧 代基團(tuán)、氨基、簇基、氯基、硝基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基、面代烷基、徑基烷基、氨基 烷基、簇基烷基、氯基烷基、硝基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、烷氧基烷基、單烷基氨 基、單烷基氨基烷基、雙烷基氨基、雙烷基氨基烷基、烷基酷基、烷基酷基烷基、烷氧基酷基、 烷氧基酷基烷基、烷基酷基氧基、烷基酷基氧基烷基、氨基酷基、氨基酷基烷基、單烷基氨基 酷基、單烷基氨基酷基烷基、雙烷基氨基酷基、雙烷基氨基酷基烷基、烷基酷基氨基或烷基 酷基氨基烷基取代。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥， 其中Y選自0和N(Ri)，其中Ri選自氨、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基和環(huán) 己基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)所述的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物 或前藥，其中乂1，於護(hù)，乂4均為(：妒），其中護(hù)選自氨、徑基、面素、甲基、乙基、丙基、異丙基三 氣甲基、Ξ氣乙基、徑甲基、徑乙基、徑丙基、2-徑基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、硝基、簇基、氯基、氨基、甲氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、 甲基乙基氨基、二丙氨基、甲基丙基氨基和乙基丙基氨基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)所述的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物 或前藥，其中r選自亞甲基、亞乙基和亞丙基，所述的亞甲基、亞乙基和亞丙基可W被一個(gè) 或多個(gè)甲基、乙基、丙基、異丙基或氧代基團(tuán)取代。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)所述的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物 或前藥，其中切1選自苯基、化晚基和喀晚基，所述苯基、化晚基和喀晚基可被一個(gè)或多個(gè)面 素、徑基、氨基、簇基、氛基、硝基、Cl-3烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、Cl-3烷氧基、面代Cl-3燒 基、徑基Cl-3烷基、氨基Cl-3烷基、簇基Cl-3烷基、氛基Cl-3烷基、硝基Cl-3烷基、C3-6環(huán)烷基Cl-3燒 基、C3-6雜環(huán)烷基Cl-3烷基、Cl-3烷氧基Cl-3烷基、單Cl-3烷基氨基、單Cl-3烷基氨基Cl-3烷基、雙 Cl-3烷基氨基、雙Cl-3烷基氨基Cl-3烷基、Cl-3烷基酷基、Cl-3烷基酷基Cl-3烷基、Cl-3烷氧基酷 基、Cl-3烷氧基酷基Cl-3烷基、Cl-3烷基酷基氧基、Cl-3烷基酷基氧基Cl-3烷基、氨基酷基、氨基 酷基Cl-3烷基、單Cl-3烷基氨基酷基、單Cl-3烷基氨基酷基Cl-3烷基、雙Cl-3烷基氨基酷基、雙 Cl-3烷基氨基酷基Cl-3烷基、Cl-3烷基酷基氨基或Cl-3烷基酷基氨基Cl-3烷基取代。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6之任一項(xiàng)所述的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物 或前藥，其中： R3為H;和 Rb選自化晚基、喀晚基、化嗦基、化嗦基、化晚并化挫基和喀晚并咪挫基，所述的化晚基、 喀晚基、化嗦基、化嗦基、化晚并化挫基和喀晚并咪挫基可w被一個(gè)或多個(gè)面素、徑基、氧代 基團(tuán)、氨基、簇基、氛基、硝基、Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6雜環(huán)烷基、Cl-6烷氧基、因代Cl-6烷基、 美圣基Cl-6烷基、氨基Cl-6烷基、簇基Cl-6烷基、氛基Cl-6烷基、硝基Cl-6烷基、C3-6環(huán)烷基Cl-6烷基、 〇3-6雜環(huán)烷基Cl-6烷基、Cl-6烷氧基Cl-6烷基、單Cl-6烷基氨基、單Cl-6烷基氨基Cl-6烷基、雙Cl-6 烷基氨基、雙Cl-6烷基氨基Cl-6烷基、Cl-6烷基醜基、Cl-6烷基醜基Cl-6烷基、Cl-6烷氧基醜基、 Cl-6烷氧基醜基Cl-6烷基、Cl-6烷基醜基氧基、Cl-6烷基醜基氧基Cl-6烷基、氨基醜基、氨基醜基 Cl-6烷基、單Cl-6烷基氨基醜基、單Cl-6烷基氨基醜基Cl-6烷基、雙Cl-6烷基氨基醜基、雙Cl-6焼 基氨基醜基Cl-6烷基、Cl-6烷基醜基氨基或Cl-6烷基醜基氨基Cl-6烷基取代。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥，其 中所述化合物選自^下化合物：9. 一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至8之任一項(xiàng)所述的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑化物、前藥和可藥用載體。10. 權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)所述的化合物或其異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或 前藥或權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防癌癥、組織增生類(lèi)疾病或炎 性疾病的藥物中的應(yīng)用。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其中所述的癌癥選自黑素瘤、乳頭狀甲狀腺腫瘤、膽 管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌、惡性淋己腫瘤，肝、腎、膀脫、前列腺、乳腺和膜腺的癌和肉瘤， W及皮膚、結(jié)腸、甲狀腺、肺和卵巢的原發(fā)和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤或者白血病，所述的炎性疾病選 自過(guò)敏、哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、過(guò)敏性角膜炎、干眼癥、慢性阻塞 性疾病、紅斑狼瘡、牛皮癖、多發(fā)性硬化和晚期腎病。
【文檔編號(hào)】A61K31/52GK105936635SQ201610125706
【公開(kāi)日】2016年9月14日
【申請(qǐng)日】2016年3月7日
【發(fā)明人】王勇, 劉曉蓉, 黃丹丹, 張雁, 開(kāi)玉美
【申請(qǐng)人】南京圣和藥業(yè)股份有限公司