H25N303 (367.44)的計(jì)算值：C，68.64;H，6.86;N，11.44。實(shí)測值：C， 68.27；H, 6.71；N, 11.28. 3.4- 二甲氧基-N-(2-[(2-嗎嘟-4-基乙基)氨基甲酯基]苯基)苯甲酯胺(化合物11)的 合成 化學(xué)式:〔22肥7肥05分子量:413.47 合成方法按照上述步驟2的通用方法進(jìn)行，采用在DMF (8 ml)中的中間體11 (0.25 g， 0.88 mmol)、2當(dāng)量DIPEA (0.31 ml, 1.77 mmol)和2.2當(dāng)量2-嗎嘟基乙胺(0.26 ml, 1.94 mmol)。產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶出來，為白色固體。收率為22% (0.19 g)，烙點(diǎn)為106°C。
[0133] C22H27N305 (413.47)的計(jì)算值：C，63.91;H，6.58;N，10.16。實(shí)測值：C， 63.54；H, 6.86；N, 10.11 3.5- 二甲氧基-N-(2-[(2-嗎嘟-4-基乙基)氨基甲酯基]苯基)苯甲酯胺(化合物lm)的 合成 化學(xué)式:〔22肥7肥05分子量:413.47 合成方法按照上述步驟2的通用方法進(jìn)行，采用在DMF (8 ml)中的中間體Im (0.25邑， 0.88 mmol)、2當(dāng)量DIPEA (0.31 ml, 1.77 mmol)和2.2當(dāng)量2-嗎嘟基乙胺(0.26 ml, 1.94 mmol)。產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶出來，為白色固體。收率為58% (0.21 g)，烙點(diǎn)為120°C。
[0134] C22H27N305 (413.47)的計(jì)算值：C，63.91;H，6.58;N，10.16。實(shí)測值：C， 63.66；H, 6.43；N, 10.03. 3.4.5- S甲氧基-N-(2-[(2-嗎嘟-4-基乙基)氨基甲酯基]苯基)苯甲酯胺(化合物In) 的合成 化學(xué)式:〔23肥9肥06分子量:443.21 合成方法按照上述步驟2的通用方法進(jìn)行，采用在DMF (8 ml)中的中間體In (0.25 g， 0.80 mmol)、2當(dāng)量DIPEA (0.28 ml, 1.60 mmol)和2.2當(dāng)量2-嗎嘟基乙胺(0.23 ml, 1.76 mmol)。產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶出來，為白色固體。收率為52% (0.18 g)，烙點(diǎn)為117°C。
[013 引 C23H29N306 (443.21)的計(jì)算值：C，62.29;H，6.59;N，9.47。實(shí)測值：C， 62.29；H, 6.46；N, 9.49. 3.5- 二氣-N-(2-[(2-嗎嘟-4-基乙基)氨基甲酯基]苯基)苯甲酯胺(化合物lo)的合成 化學(xué)式:〔20肥巧2肥03分子量:389.40 合成方法按照上述步驟2的通用方法進(jìn)行，采用在DMF (8 ml)中的中間體Io (0.25 g， 0.96 mmol)、2當(dāng)量DIPEA (0.33 ml, 1.92 mmol)和2.2當(dāng)量2-嗎嘟基乙胺(0.28 ml, 2.11 mmol)。產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶出來，為白色固體。收率為40% (0.15 g)，烙點(diǎn)為116°C。
[0136] C20H21F2N303 (389.40)的計(jì)算值：C，61.69;H，5.44;N，10.79。實(shí)測值：C， 61.56；H, 5.27；N, 10.68. 2,6-二氣-N-(2-[(2-嗎嘟-4-基乙基)氨基甲酯基]苯基)苯甲酯胺(化合物Ip)的合成 化學(xué)式:〔20肥巧2肥03分子量:389.40 合成方法按照上述步驟2的通用方法進(jìn)行，采用在DMF (8 ml)中的中間體Ip (0.25 g， 0.96 mmol)、2當(dāng)量DIPEA (0.33 ml, 1.92 mmol)和2.2當(dāng)量2-嗎嘟基乙胺(0.28 ml, 2.11 mmol)。產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶出來，為白色固體。收率為61% (0.25 g)，烙點(diǎn)為136°C。
[0137] C20H21F2N303 (389.40)的計(jì)算值：C，61.69;H，5.44;N，10.79。實(shí)測值：C， 61.68；H, 5.31；N, 10.82. 2,4-二氣-N-(2-[(2-嗎嘟-4-基乙基)氨基甲酯基]苯基)苯甲酯胺(化合物Iq)的合成 化學(xué)式:〔20肥巧2肥03分子量:389.40 合成方法按照上述步驟2的通用方法進(jìn)行，采用在DMF (8 ml)中的中間體Iq (0.25 g， 0.96 mmol)、2當(dāng)量 DIPEA (0.33 ml, 1.92 mmol)和 2.2當(dāng)量 2-嗎嘟基乙胺（0.28 ml, 2.11 mmol)。產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶出來，為白色固體。收率為55% (0.21 g)，烙點(diǎn)為m°C。
[013 引 C20H21F2N303 (389.40)的計(jì)算值：C，61.69;H，5.44;N，10.79。實(shí)測值：C， 61.59；H, 5.24；N, 10.70. 實(shí)施例2 -系列2化合物的合成 系列2化合物具有通式：
步驟I -實(shí)施例化合物的合成 2-[(2-氣苯甲酯基)氨基]-N-2-嗎嘟-4-基丙基)苯甲酯胺(化合物2a)的合成 化學(xué)式:〔21肥4。肥03分子量:385.43 合成方法按照上述步驟2的通用方法進(jìn)行，采用在DMF (8 ml)中的中間體Ia (0.50 g， 2.07 mmol)、2當(dāng)量DI陽A (0.72 ml, 4.14 mmol)和2.2當(dāng)量3-嗎嘟基丙-1-胺（0.67 ml, 4.56 mmol)。產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶出來，為白色固體。收率為17% (0.14 g)，烙點(diǎn)為108°C。
[0139] C21H24FN303 (385.43)的計(jì)算值：C，65.44;H，6.28;N，10.09。實(shí)測值：C， 65.44；H, 6.39；N, 10.94. 2-[(4-氣苯甲酯基)氨基]-N-(化晚-3-基甲基)苯甲酯胺(化合物化)的合成 化學(xué)式:C21H18FN302 分子量:363.38 合成方法按照上述步驟2的通用方法進(jìn)行，采用在DMF (8 ml)中的中間體la (0.50 g， 2.07 mmol)、2當(dāng)量DIPEA (0.72 ml, 4.14 mmol)和2.2當(dāng)量2-川比晚-2-基）乙胺(0.55 ml, 4.56 mmol)。產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶出來，為褐色固體。收率為44% (0.34 g)，烙點(diǎn)為88°C。
[0140] MS 化S+): 362.13 [M+1].高分辨MS: 364.1456 [M-1]-組成：C21H19FN302 (S ppm 0.1)或Cl細(xì)21巧02 (S ppm -0.1). 2-[(4-氣苯甲酯基)氨基]-N-(化咯燒-3-基甲基)苯甲酯胺(化合物2c)的合成 化學(xué)式:〔20肥2。肥02分子量:355.17 合成方法按照上述步驟2的通用方法進(jìn)行，采用在DMF (8 ml)中的中間體Ia (0.50 g， 2.07 mmol)、2當(dāng)量DI陽A (0.72 ml, 4.14 mmol)和2.2當(dāng)量2-(化咯燒-1-基）乙胺（0.58 ml, 4.56 mmol)。產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶出來，為黃色/褐色固體。收率為41% (0.30 g)，烙點(diǎn) 為 89°C。
[0141] C20H22FN302 (355.17):C，67.59;H，6.24;N，11.82。實(shí)測值：C，67.66;H， 6.19；N, 11.67. 2-[(4-氣苯甲酯基)氨基]-N-(贓晚-3-基甲基)苯甲酯胺(化合物2d)的合成 化學(xué)式:〔21肥4。肥02分子量:369.43 合成方法按照上述步驟2的通用方法進(jìn)行，采用在DMF (8 ml)中的中間體la (0.50 g， 2.07 mmol)、2當(dāng)量DIPEA (0.72 ml, 4.14 mmol)和2.2當(dāng)量2-(贓晚-I-基）乙胺 16d (0.65 ml, 4.56 mmol)。產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶出來，為白色固體。收率為51% (0.39 g)，烙點(diǎn)為94 r。
[0142] C21H24FN302 (369.43)的計(jì)算值：C，68.27;H，6.55;N，11.37。實(shí)測值：C， 67.95；H, 6.82；N, 11.44. N-(2-氨基乙基)-2-(2-氣苯甲酯氨基)苯甲酯胺(化合物2f)的合成 化學(xué)式:C16H16FN302 分子量:301.32 合成方法按照上述步驟2的通用方法進(jìn)行，采用在DMF (8 ml)中的中間體Ia (0.50 g， 2.07 mmol)、2當(dāng)量DI陽A (0.72 ml, 4.14 mmol)和2.2當(dāng)量乙-1,2-二胺（0.31 ml, 4.56 、古物I U 7而音出擊fct息山去擊苗任rS1"C 1府盛擊/I Q〇/" ("n 97。、1陵占擊
[014引 MS (El+): 301.12.高分辨MS: 302.1301 [M-U. 組成：C21H1802 (S ppm -0.1)，C13H1902F5 (S ppm 0.4)，Cl細(xì) 1702N3F1 (S ppm 0.6). 實(shí)施例3 -系列3化合物的合成 系列3化合物具有通式： 步驟1 -中間體的合成 2-(2-氣苯基)-8-甲氧基-3,1-苯并嗯嗦-4-酬（中間體3a)的合成 化學(xué)式:C15H10FN03分子量：271.24 合成方法按照對步驟1所述的通用方法進(jìn)行，采用溶于化晚(5 ml)和2.2當(dāng)量2-氣苯甲 酷氯(0.79 ml, 6.58 mmol)中的2-氨基-3-甲氧基苯甲酸(0.50 g, 2.99 mmol)。收集白色 固體，收率為92% (0.75 g)，烙點(diǎn)為131°C。
[0144] 2-(2-氣苯基)-8-甲氧基-3,1-苯并嗯嗦-4-酬（中間體3b)的合成 化學(xué)式:C15H10FN02分子量:255.21 合成方法按照對步驟1所述的通用方法進(jìn)行，采用溶于化晚(5 ml)和2.2當(dāng)量2-氣苯甲 酷氯(0.87 ml, 7.28 mmol)中的2-氨基-3-甲基苯甲酸(0.50 g，3.31 mmol)。收集白色固 體，收率為97% (0.81 g)，烙點(diǎn)為106°C。
[0145] 2-(2-氣苯基)-8-甲氧基-3,1-苯并嗯嗦-4-酬（中間體3c)的合成 化學(xué)式:C14H7FIN02分子量:367.11 合成方法按照對步驟1所述的通用方法進(jìn)行，采用溶于化晚(5 ml)和2.2當(dāng)量2-氣苯甲 酷氯(0.50ml，4.18 mmol)中的2-氨基-5-艦苯甲酸(0.50 g，1.90 mmol)。收集白色固體， 收率為90% (0.63 g)，烙點(diǎn)為159°C。
[01W 5-氯-2-(2-氣苯基)-3,1-苯并嗯嗦-4-酬（中間體3d)的合成 化學(xué)式:C14H7C1FN02 分子量:275.66 合成方法按照對步驟1所述的通用方法進(jìn)行，采用溶于化晚(5 ml)和2.2當(dāng)量2-氣苯甲 酷氯（0.76 ml, 6.41 mmol)中的2-氨基-6-氯苯甲酸（0.50 g, 2.91 mmol)。收集白色固 體，收率為89% (0.71 g)，烙點(diǎn)為104°C。
[0147]步驟2 -實(shí)施例化合物的合成 2-[(2-氣苯甲酯基)氨基]-3-甲氧基-N-(2-嗎嘟-4-基乙基)苯甲酯胺(化合物3a)的合 盛 化學(xué)式:〔21肥4。肥04分子量:401.43 合成方法按照步驟2的通用方法進(jìn)行，采用在DMF (8 ml)中的中間體3a (0.50邑， 1.84 mmol)、2當(dāng)量DI陽A (0.64 ml, 3.69 mmol)和2.2當(dāng)量2-嗎嘟基乙胺（0.53 ml, 4.06 mmol)。產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶出來，為白色固體。收率為14% (0.27 g)，烙點(diǎn)為131°C。
[014引 對于C21 肥4FN304 (401.43)的計(jì)算值：C, 62.83;H, 6.03;N, 10.47。實(shí)測值:(：， 62.76；H, 6.17；N, 10.53. 2-[(2-氣苯甲酯基)氨基]-3-甲基-N-(2-嗎嘟-4-基乙基)苯甲酯胺(化合物3b)的合成 化學(xué)式:〔21肥4。肥03，分子量:385.43 合成方法按照步驟2的通用方法進(jìn)行，采用在DMF (8 ml)中的2-(2-氣苯基)-8-甲基-3,1-苯并嗯嗦-4-酬(0.50 g, 1.96 mmol)、2當(dāng)量DIPEA (0.68 ml, 3.91 mmol)和2.2當(dāng)量 2-嗎嘟基乙胺(0.57 ml, 4.31 mmol)。產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶出來，為白色固體。收率為42% (0.32 g)，烙點(diǎn)為 165°C。
[0149] C21H24FN303 (385.43)的計(jì)算值：C, 65.44;H, 6.28;N, 10.90。實(shí)測值：(：， 65.66；H, 6.27；N, 10.96. 2-[(2-氣苯甲酯基)氨基]-2-氯-N-(2-嗎嘟-4-基乙基)苯甲酯胺(化合物3d)的合成 化學(xué)式:〔20肥巧(：1^03分子量:405.85 合成方法按照步驟2的通用方法進(jìn)行，采用在DMF (8 ml)中的2-(2-氣苯基)-5-氯-3， 1-苯并嗯嗦-4-酬(0.50 g, 1.83 mmol)、2當(dāng)量DI陽A (0.64 ml, 3.65 mmol)和2.2當(dāng)量2-嗎嘟基乙胺（0.53 ml, 4.02 mmol)。產(chǎn)物從乙醇中重結(jié)晶出來，為黃色固體。收率為33% (0.25 g)，烙點(diǎn)為 121°C。
[0150] C20H21FC1N303 (405.85)的計(jì)算值：C, 59.19;H, 5.22;N, 10.35。實(shí)測值:(：， 59.40；H, 5.21；N, 10.38. 生物學(xué)實(shí)施例 材料和方法 克隆程序 NF-KS巧光素酶報(bào)告質(zhì)粒 NF-KB巧光素酶測定用3x KB巧光素酶報(bào)告質(zhì)粒進(jìn)行，該質(zhì)粒由Ron Hay教授 化niversity Of St. An化ews)饋贈。含有LacZ序列的PCDNA3.1質(zhì)粒用作轉(zhuǎn)染效率的對照 (由IYevor Dale教授(School of Biosciences, Cardiff University)饋贈）。對于陽性對 照和陰性對照，分別使用pGL3巧光素酶報(bào)告載體(Promega) P化3control和pGL3basic。
[0151] 細(xì)胞培養(yǎng)物的維持和膽存 實(shí)驗(yàn)細(xì)胞系 人胚腎細(xì)胞化邸-293)由Vladimir Buchman教授（School of Biosciences, Cardiff 1]111￥日'3117)饋贈。人乳腺癌細(xì)胞系104-]\?-231、501?3和21?-75-1由化113〇日日博± (Department of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Cardiff University)饋贈。 人正常乳腺癌細(xì)胞系MCF-IOA由Torsten Stein博:t(Division of Cancer Sciences and Molecular Pathology, University of Glasgow)饋贈。下文對所用的主要細(xì)胞系進(jìn)行描 述。
[0152] 肥K-293為來源于人胚腎細(xì)胞的非腫瘤發(fā)生性細(xì)胞系。肥K-293細(xì)胞方便地用于我 們的研究是因?yàn)樗鼈內(nèi)菀妆晦D(zhuǎn)染并且其Bd-3蛋白的基礎(chǔ)水平不可檢測。
[0153] MDA-MB-231為從腺癌胸腔積液分離的高度轉(zhuǎn)移性人基底上皮細(xì)胞系。所述細(xì)胞為 S重陰伴'，因?yàn)樗鼈內(nèi)狈Υ萍に亍⒃谐旰哇B2受體，并且它們強(qiáng)烈地過表達(dá)EGFR。該細(xì)胞 系中的所述受體表達(dá)已得到宿主實(shí)驗(yàn)室化OSt laboratory)證實(shí)。
[0154] SKBR3細(xì)胞系為來源于胸腔積液的差轉(zhuǎn)移性的人乳腺導(dǎo)管腔上皮細(xì)胞（luminal epithel ial細(xì)胞系）。SKBR3細(xì)胞為雌激素和孕酬受體陰性，過表達(dá)ERBB2受體，且其EGFR受 體水平非常低。
[0155] ZR-7S-1細(xì)胞系為來源于具有浸潤性導(dǎo)管癌的惡性腹水積液的中度轉(zhuǎn)移性人乳腺 導(dǎo)管腔上皮細(xì)胞。ZR-7S-1細(xì)胞為雌激素和孕酬受體陽性。它們表達(dá)非常低水平的化bB2受 體且過表達(dá)EGFR。
[0156] MCF-IOA為乳腺上皮細(xì)胞系，被認(rèn)為是非腫瘤發(fā)生性乳腺細(xì)胞的模型。MCF-IO細(xì)胞 來源于健康狀況良好的36歲女性的乳腺組織，無限增殖化MCF-IOA系可W在培養(yǎng)物中生長， 具有穩(wěn)定的近二倍體核型W及經(jīng)過培養(yǎng)物適應(yīng)的乳腺上皮細(xì)胞典型的適度基因修飾。
[0157] 細(xì)胞系的維持 肥K-293細(xì)胞系在添加10% v/v胎牛血清(FBS, Sigma, Dorset, UK)、青霉素（50u/ml, Invitrogen)、鏈霉素（50u/ml, 1]1￥；[付0旨6]1)和心谷氨酷胺（2mM, Invitrogen)的Du化ecco 修飾Eagle氏培養(yǎng)基(DMEM, Invitrogen)中維持。MDA-MB-231、ZR-75-l和S邸R3細(xì)胞系在添 加 10% v/v FBS、青霉素（50 u/ml Invi化Ogen)、鏈霉素（50 u/ml, InvitrogenWPk鏈霉 素（2 mM, Invitrogen)的RPMI培養(yǎng)基（Invitrogen)中維持。MCF-IOA細(xì)胞系在添加5% v/v 馬血清（Sigma, Dorset, UK)、青霉素（50 u/ml, Invitrogen)、鏈霉素（50u/ml, Invihogen)、表皮生長因子化GF, 20ng/ml, Sigma)、氨化可的松(0.5mg/ml, Sigma)、 霍亂毒素（100 mg/ml. Sigma)和膜島素（10 jig/ml, Sigma)的Du化ecco修飾Eagle氏培養(yǎng) 基營養(yǎng)混合物F-12 (DMEM/F-12, Invitrogen)維持。
[015引所有細(xì)胞系于37°C、5% C02下、在T25或T80組織培養(yǎng)瓶（Nunc, Leics, UK)中解 育，每3-8天當(dāng)其達(dá)到80-90%融合時(shí)Wl:4 - 1:12的分傳比進(jìn)行常規(guī)傳代。
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