系 列摩爾濃度的來自系列1的二取代和=取代化合物（Il-Iq)在貼壁生長條件下一起培養(yǎng)。24 小時后通過細胞滴定度藍色生存力測定測量細胞生存力，將所得巧光相對于在相同條件下 用DMSO處理的相應細胞的巧光歸一化。數(shù)據(jù)代表6孔的平均值，誤差線代表± SEMJC]將過 表達Bc ^3的MDA-MB-231細胞與IiiM濃度的來自系列1的化合物（11 -1 q) -起培養(yǎng)24小時，然 后用NF-KB巧光素酶報告基因連同對照一起轉染48小時。NF-KB活性在對數(shù)標尺上W相對 光單位作圖，相對于MDA-MB-231細胞的NF-KB活性歸一化。誤差線代表S個獨立轉染的± SEM (T檢驗，*可<0.05,相對于MDA-MB-231)。
[0096] 圖12.通過MDA-MB-231細胞中的巧光素酶-報告蛋白測定確立選定二取代和S取 代類似物對NF-KB活性的作用。將過表達Bd-3的MDA-MB-231與一系列摩爾濃度的類似物Io [A]、Ip [B]、Iq ^]或0150對照一起培養(yǎng)24小時，然后用NF-KB巧光素酶報告基因連同對 照一起轉染48小時。NF-KB活性WDMSO對照的％來表示。誤差線代表S個獨立轉染的± SEM。 劑量反應曲線用GraphPad軟件生成。ICso顯示在各圖的左邊。 實施例
[0097] 化合物的合成 本發(fā)明化合物按照流程1所示的通用方法來合成。
[009引流程1
流程1闡述了鄰氨基苯甲酸衍生物(IV)和化合物(V)的環(huán)化縮合反應，該反應得到中間 體(II)。在第二步中，中間體(II)與胺(III)反應，得到終產物(I)。
[0099] 該研究中所用的所有化學藥品皆得自商業(yè)供應商（Sigma Aldrich),無需進一步 純化而使用。在每個實驗之前，將所有的玻璃器皿洗凈并干燥。溶劑用BucM旋轉蒸發(fā)器蒸 發(fā)。烙點在Grif fin儀器上用毛細管法測量。
[0100] 1山13〇 NMR譜在化址er AVANCE 500光譜儀上在25°C下分別W500 MHz和126 MHz 記錄?；瘜W位移(S)W百萬分之(幾）（ppm)記錄。J值W赫茲化Z)記錄。二甲基亞諷(DMSO)用 作溶劑。所用的縮寫包括S (單峰）、d (雙峰）、t (S峰）、q (四峰）、m (多峰）、dd (雙雙 峰）、化（雙=峰）、td (=雙峰）。
[0101] TLC用Merck TLC硅膠60板F254 (40-60 山〇進行，用UV光（254-366 nm)檢測。
[0102] 質譜用電離化I)和電噴霧化S)分別在Waters GCT Premier或Waters LCT Premier XE上進行。質譜由卡迪夫大學化學學院（School of化emistry, Cardiff 化iversity)作為服務機構來進行。元素分析(CHN)微量分析由MEDAC Ltd, Surr巧作為服 務機構進行。高分辨質譜由EPSRC 化tional Mass Spectrometiy Service (Swansea, UK) 在LTQ Orkitrap化上進行。
[0103] 步驟1的通用方法 在第一步中，將鄰氨基苯甲酸衍生物（IV)溶于化晚(5 ml)和2.2當量取代的苯甲酯氯 (V)中，于室溫下攬拌。反應通過化C監(jiān)測，在鄰氨基苯甲酸(V)完全消失后大約1小時終止反 應。將反應混合物傾入10%碳酸鋼溶液(3 g碳酸鋼，27 ml蒸饋水）中。所生成的沉淀通過在 減壓下過濾收集，作為中間體(II)。
[0104] 步驟2的通用方法 在第二步中，向攬拌的中間體(II)的DMF (10 ml)溶液中加入2當量DIPEA和2.2當量胺 (III)。反應混合物在室溫下攬拌過夜。原材料(II)的完全消失通過化C監(jiān)測。將反應混合物 溶于DCM中，用水洗涂3次。產物在減壓下蒸發(fā)，使所得固體從乙醇中重結晶。所合成的所有 化合物皆通過iH、i3C NMR分析。最終化合物的純度也通過元素分析加W證實。
[0…引 實施例1 -系列1化合物的合成 系列1化合物具有通式：
步驟I -中間體的合成 2-(2-氣苯基)-4H-3，l-苯并嗯嗦-4-酬（中間體la)的合成 化學式:C14冊FN02，分子量:241.22 合成方法按照上述的通用方法進行，采用溶于化晚（5 ml)和2.2當量2-氣苯甲酯氯 (0.96 ml, 8.02 mmol)中的鄰氨基苯甲酸(0.50 g, 3.65 mmol)。收集白色固體，收率為 850/0 (0.75 g), mp 97°C。
[owy 2-(3-氣苯基-4H-3,1-苯并嗯嗦-4-酬（中間體化)的合成 化學式:C14冊FN02，分子量:241.22 合成方法按照上述的通用方法進行，采用溶于化晚（5 ml)和2.2當量3-氣苯甲酯氯 (0.98 ml, 8.02 mmol)中的鄰氨基苯甲酸(0.50 g，3.65 mmol)。收集白色固體，收率為 800/0 (0.71 g), mp 96°C。
[0107] 2_( 4-氣苯基)一4H-3,1 -苯并噁口秦一4-酉同（中間體1C)的合成 化學式:C14冊FN02分子量:241.22 合成方法按照上述的通用方法進行，采用溶于化晚（5 ml)和2.2當量4-氣苯甲酯氯 (0.95 ml, 8.02 mmol)中的鄰氨基苯甲酸(0.50 g, 3.65 mmol)。收集白色固體，收率為 91% (0.80 g)，烙點為 159°C。
[0刪 2-(2-甲氧基苯基)-4H-3，l-苯并嗯嗦-4-酬（中間體Id)的合成 化學式:C15H11N03分子量:253.25 該合成方法按照上述的通用方法，采用溶于無水條件、氮氣氛下的干燥化晚（5 ml)和 2.2當量2-甲氧基苯甲酯氯（1.19 ml, 8.02 mmol)中的鄰氨基苯甲酸（0.50 g，3.65 mmol)。收集白色固體，收率為98% (0.91 g)，烙點為107°C。
[0…9] 2-(3-甲氧基苯基)-4H-3，l-苯并嗯嗦-4-酬（中間體le)的合成 化學式:C15H11N03分子量:253.25 合成方法按照上述的通用方法進行，采用溶于無水條件、氮氣氛下的干燥化晚（5 ml) 和2.2當量3-甲氧基苯甲酯氯（1.13 ml, 8.02 mmol)中的鄰氨基苯甲酸（0.50 g，3.65 mmol)。收集白色固體，收率為97% (0.90 g)，烙點為103°C。
[0110] 2-(4-甲氧基苯基)-4H-3，l-苯并嗯嗦-4-酬（中間體If)的合成 化學式:C15H11N03分子量:253.25 合成方法按照上述的通用方法進行，采用溶于無水條件、氮氣氛下的干燥化晚（5 ml) 和2.2當量4-甲氧基苯甲酯氯（1.09 ml, 8.02 mmol)中的鄰氨基苯甲酸(0.50 g，3.65 mmol)。收集白色固體，收率為71% (0.66 g)，烙點為121°C。
[01"] 2-(2-硝基苯基)-4H-3，l-苯并嗯嗦-4-酬（中間體lg)的合成 化學式:(：14冊肥04分子量：268.22 合成方法按照上述的通用方法進行，采用溶于化晚（5 ml)和2.2當量2-硝基苯甲酯氯 (1.06 ml, 8.02 mmol)中的鄰氨基苯甲酸(0.50 g，3.65 mmol)。收集黃色固體，收率為 77% (0.75 g)，烙點為 169°C。
[0112] 2-(3-硝基苯基)-4H-3，l-苯并嗯嗦-4-酬（中間體化)的合成 化學式:(：14冊肥04分子量：268.22 合成方法按照上述的通用方法進行，采用溶于化晚（5 ml)和2.2當量3-硝基苯甲酯氯 (1.06 ml, 8.02 mmol)中的鄰氨基苯甲酸(0.50 g，3.65 mmol)。收集，為黃色固體，收率 為96% (0.94 g)，烙點為 115°C。
[0…]2-(3-硝基苯基)-4H-3，1-苯并嗯嗦-4-酬（中間體1 i)的合成 化學式:(：14冊肥04分子量：268.22 合成方法按照上述的通用方法進行，采用溶于化晚（5 ml)和2.2當量4-硝基苯甲酯氯 (1.49 g，8.02 mmol)中的鄰氨基苯甲酸(0.50 g，3.65 mmol)。收集黃色固體，收率為96% (0.94 g)，烙點為 169°C。
[0114] 2-(鄰甲苯基)-4H-3，I -苯并嗯嗦-4-酬（中間體I j)的合成 化學式:C15H11N02分子量:237.25 合成方法按照上述的通用方法進行，采用溶于化晚（5 ml)和2.2當量2-甲基苯甲酯氯 (1.05 ml, 8.02 mmol)中的鄰氨基苯甲酸(0.50 g, 3.65 mmol)。收集黃色固體，收率為 99% (0.86 g)，烙點為 102°C。
[0115] 2-苯基-4H-3，1-苯并嗯嗦-4-酬（中間體化)的合成 化學式:C14H9N02分子量:223.23 合成方法按照上述的通用方法進行，采用溶于化晚（5 ml)和2.2當量苯甲酯氯(0.93 ml, 8.02 mmol)中的鄰氨基苯甲酸（0.50 g，3.65 mmol)。收集黃色固體，收率為95% (0 77 〇、 mn Ql。。
[0116] 2-(3,4-二甲氧基苯基)-4護3，1-苯并嗯嗦-4-酬（中間體11)的合成 化學式:C16H13N04分子量:283.28 合成方法按照上述的通用方法進行，采用溶于化晚（5 ml)和2.2當量3,4-二甲氧基苯 甲酯氯（1.61 g，8.02 mmol)中的鄰氨基苯甲酸(0.50 g，3.65 mmol)。收集白色固體，收 率為83% (0.86 g)，烙點為 166°C。
[0117] 2-(3,5-二甲氧基苯基)-4H-3，l-苯并嗯嗦-4-酬（中間體lm)的合成 化學式:C16H13N04分子量:283.28 合成方法按照上述的通用方法進行，采用溶于化晚（5 ml)和2.2當量3,5-二甲氧基苯 甲酯氯（1.61 g, 8.02 mmol)中的鄰氨基苯甲酸(0.50 g, 3.65 mmol)。收集白色固體，收 率為93% (0.97 g)，烙點為 165°C。
[011引 2-(3,4,5-S甲氧基苯基)-4H-3，l-苯并嗯嗦-4-酬（中間體In)的合成 化學式:C17H15N05分子量:313.30 合成方法按照上述的通用方法進行，采用溶于化晚（5 ml)和2.2當量3,4,5-二甲氧基 苯甲酯氯（1.85 g，8.02 mmol)中的鄰氨基苯甲酸(0.50 g，3.65 mmol)。收集白色固體， 收率為91% (1.04 R)，烙點為165°C。
[0119] 2-(3，5-二氣苯基)-4H-3，1-苯并嗯嗦-4-酬（中間體1〇)的合成 化學式:(：1他7。2^2分子量:259.21 合成方法按照上述的通用方法進行，采用溶于化晚（5 ml)和2.2當量3,5-二氣苯甲酯 氯(0.95 ml, 8.02 mmol)中的鄰氨基苯甲酸(0.50 g, 3.65 mmol)。收集白色固體，收率為 94% (0.89 g)，烙點為 122°C。
[0120] 2-(2，6-二氣苯基)-4H-3，1-苯并嗯嗦-4-酬（中間體Ip)的合成 化學式:C14H7F2N02分子量:259.21 合成方法按照上述的通用方法進行，采用溶于化晚（5 ml)和2.2當量2,6-二氣苯甲酯 氯（1.01 ml, 8.02 mmol)中的鄰氨基苯甲酸(0.50 g, 3.65 mmol)。收集白色固體，收率為 97% (0.92 g)，恪點為 119°C。
[0121] 2- (2，4-二氣苯基)-4H-3，1 -苯并嗯嗦-4-酬（中間體1 q)的合成 化學式:C14H7F2N02分子量:259.21 合成方法按照上述的通用方法進行，采用溶于化晚（5 ml)和2.2當量2,4-二氣苯甲酯 氯(0.99 ml, 8.02 mmol)中的鄰氨基苯甲酸(0.50 g, 3.65 mmol)。收集白色固體，收率為 81% (0.76 g)，烙點為 102°C。
[0122]步驟2 -實施例化合物的合成 2-[(2-氣苯甲酯基)氨基]-N-(2-嗎嘟-4-基乙基)苯甲酯胺(化合物la)的合成 化學式:〔20肥2。肥03分子量:371.41 合成方法按照上述步驟2的通用方法進行，采用DMF (10 ml)中的中間體Ia (1.00 g， 4.15 mmol)、2當量DIPEA (1.19 ml, 8.29 mmol)和2.2當量2-嗎嘟基乙胺（1.44 ml, 9.12 mmol)。產物從乙醇中重結晶出來，為白色固體。收率為47% (0.73 g)，烙點為131°C。
[0。引 化合物Ia鹽酸鹽的合成 將化合物Ia (0.31g，0.Slmmol)溶于150ml甲醇中。加入甲醇中的氯化氨（1.2ml, 1.25M)，將混合物于室溫攬拌1小時。從混合物中蒸發(fā)甲醇，然后加入己燒并蒸發(fā)己燒。向混 合物中加入DCM (2 ml),然后加入己燒，減壓過濾所生成的白色沉淀。收率為79%， (0.26g)，烙點為 145°C。
[0124] C20H22FN303 (371.41)的計算值：C，64.68;H，5.97;N，11.31。實測值：C， 64.49；H, 6.08；N, 11.29. MS 巧r): 372.2 2-[(4-氣苯甲酯基)氨基]-N-(2-嗎嘟-4-基乙基)苯甲酯胺(化合物lc)的合成 化學式:〔20肥2。肥03分子量:371.41 合成方法按照上述步驟2的通用方法進行，采用在DMF (8 ml)中的中間體lc(0.50 g， 2.06 mmol)、2當量DI陽A (0.72 ml, 4.12 mmol)和2.2當量2-嗎嘟基乙胺（0.60 ml, 4.54 mmol)。產物從乙醇中重結晶出來，為白色固體。收率為8% (0.05 g)，烙點為129°C。
[0125] C20肥2FN303 (371.41)的計算值：C，64.62;H，6.09;N，11.32。
[0126] 實測值：C, 64.49;H, 6.08;N, 11.29。
[0127] 2-[(3-甲氧基苯甲酯基)氨基]-N-(2-嗎嘟-4-基乙基）苯甲酯胺(化合物le)的合 盛 化學式:〔21肥5肥04分子量:383.44 合成方法按照上述步驟2的通用方法進行，采用在DMF (8 ml)中的中間體le(0.50 g， 1.97 mmol)、2當量DI陽A (0.69 ml, 3.94 mmol)和2.2當量2-嗎嘟基乙胺（0.57 ml, 4.34 mmol)。產物從乙醇中重結晶出來，為白色固體。收率為0.33 g (44%)，烙點為105°C。
[012 引 C21H25N304 (383.44)的計算值：C，65.78;H，6.57;N，10.95.實測值：C， 65.71；H, 6.77；N, 10.98. 2-[(4-甲氧基苯甲酯基)氨基]-N-(2-嗎嘟-4-基乙基)苯甲酯胺(化合物If)的合成 化學式:〔21肥5肥04分子量:383.44 合成方法按照上述步驟2的通用方法進行，采用在DMF (8 ml)中的中間體If (0.50 g， 1.97 mmol)、2當量DI陽A (0.69 ml, 3.94 mmol)和2.2當量2-嗎嘟基乙胺（0.57 ml, 4.34 mmol)。產物從乙醇中重結晶出來，為白色固體。收率為32% (0.24 g)，烙點為11(TC。
[0129] C21H25N304 (383.44)的計算值：C，65.78;H，6.57;N，10.95。實測值：C， 65.63；H, 6.62；N, 10.95. 2-[(2-硝基苯甲酯基)氨基]-N-(2-嗎嘟-4-基乙基)苯甲酯胺(化合物lg)的合成 化學式:C20肥2M05分子量:398.16 合成方法按照上述步驟2的通用方法進行，采用在DMF (8 ml)中的中間體Ig (0.50 g， 1.87 mmol)、2當量DI陽A (0.65 ml, 3.74 mmol)和2.2當量2-嗎嘟基乙胺（0.54 ml, 4.11 mmol)。產物從乙醇中重結晶出來，為白色固體。收率為49% (0.37 g)，烙點為139°C。
[0130] C20H22N405 (398.16)的計算值：C，60.29;H，5.57;N，14.06.實測值：C， 60.34；H, 5.61；N, 13.97. 2-[(4-硝基苯甲酯基)氨基]-N-(2-嗎嘟-4-基乙基)苯甲酯胺(化合物li)的合成 化學式:C20肥2M05分子量:398.16 合成方法按照上述步驟2的通用方法進行，采用在DMF (8 ml)中的中間體Ii (0.50 g， 1.87 mmol)、2當量DI陽A (0.65 ml, 3.74 mmol)和2.2當量2-嗎嘟基乙胺（0.54 ml, 4.11 mm 01)。產物從藝醇中電結晶m夾，為白傷固體。收率為51 % (0.3 8 g )，恪點為14 8 °C。
[01：31] C20H22N405 (398.16)的計算值：C，60.29;H，5.57;N，14.06。實測值：C， 60.36；H, 5.54；N, 14.05. 2-[(2-甲基苯甲酯基)氨基]-N-(2-嗎嘟-4-基乙基)苯甲酯胺(化合物Ij)的合成 化學式:〔21肥5肥03分子量:367.44 合成方法按照上述步驟2的通用方法進行，采用在DMF (8 ml)中的中間體Ij (0.50 g， 2.11 mmol)、2當量DI陽A (0.61 ml, 4.64 mmol)和2.2當量2-嗎嘟基乙胺（0.74 ml, 4.22 mmol)。產物從乙醇中重結晶出來，為白色固體。收率為14% (0.11 g)，mp 76°C。
[0132] C21