一種醋酸烏利司他的雜質(zhì)及其制備和檢測方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供一種醋酸烏利司他的雜質(zhì)化合物及其制備和檢測方法，所述的雜質(zhì)化 合物應(yīng)用于醋酸烏利司他原料藥及其制劑的質(zhì)量分析。屬于分析化學(xué)領(lǐng)域，尤其設(shè)及藥物 分析化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸烏利司他(叫ipristal Acetate;化合物X;化學(xué)名：17α-乙酷氧基-11β-[4- (Ν，Ν-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕醬-4,9-二締-3,20-二酬)是一種強(qiáng)效的抗孕激素和抗 糖皮質(zhì)激素藥物。結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 醋酸烏利司他作為緊急避孕藥已在歐洲和美國批準(zhǔn)上市，用于無防護(hù)性生活或已 知或懷疑避孕失敗后5天內(nèi)使用，是一種有效且安全的緊急避孕藥。緊急避孕被定義為防止 無保護(hù)措施性行為導(dǎo)致的懷孕的治療方法，是一種防止無保護(hù)措施的性行為導(dǎo)致的意外懷 孕的重要方法。它是作為偶然、緊急時使用的一個備用措施。
[0005] 醋酸烏利司他作為子宮肌瘤治療藥已在歐洲批準(zhǔn)上市，用于術(shù)前治療育齡婦女中 度重度子宮肌瘤。子宮肌瘤(又稱子宮平滑肌瘤)是良性的，單克隆的，激素-敏感的子宮平 滑肌腫瘤。它是女性絕經(jīng)前生殖道最常見腫瘤，據(jù)報道育齡女性20-40%患有運(yùn)種腫瘤。子 宮肌瘤經(jīng)常無癥狀，但當(dāng)出現(xiàn)癥狀時，最初的癥狀是嚴(yán)重的子宮出血，貧血，腹部受壓，腹部 疼痛，尿頻加重和不育。尤其，嚴(yán)重的經(jīng)血量減少是最常見的子宮肌瘤的癥狀。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)CN102516345B公開了可工業(yè)化生產(chǎn)醋酸烏利司他的方法，是W易得的3， 3-(亞乙二氧基-19-去甲孕醬-5(10) ,9(11)-二締-3,17-二酬(化合物II)與氯基化試劑加 成反應(yīng)得到化合物III，然后將17曰-徑基保護(hù)，得到式IV化合物，接著與甲基裡或甲基格式 試劑反應(yīng)后經(jīng)酸水解得到式V化合物，再經(jīng)對甲苯橫酸等催化與乙二醇反應(yīng)得到化合物VI， 然后環(huán)氧化反應(yīng)得到環(huán)氧物VII，接著與格氏試劑反應(yīng)得到化合物VIII，再經(jīng)酸性條件下水 解得到化合物IX，最后經(jīng)乙酸化得到醋酸烏利司他(化合物XKScheme 1)。該方法合成路線 短，共8步反應(yīng)，而且反應(yīng)條件溫和，更容易進(jìn)行，總收率約25-27 %左右，且操作更簡便，宜 于產(chǎn)業(yè)化。
[0007]
[000引任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項重要內(nèi)容， 它包括選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確地分辨與測定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究 的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。運(yùn)一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。藥品中的雜質(zhì)按其理 化性質(zhì)一般分為Ξ類:有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑。按照其來源，雜質(zhì)可W分為工藝雜 質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試 劑中混入的雜質(zhì)等。按照其毒性分類，雜質(zhì)又可分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。雜質(zhì)還可按其 化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，如醬體、生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物等。有機(jī)雜質(zhì)包括工藝中 引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于運(yùn)類雜質(zhì) 的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)。分析方法的 選擇直接關(guān)系到雜質(zhì)測定結(jié)果的專屬性與準(zhǔn)確性，因此，在進(jìn)行雜質(zhì)研究時首要問題是選 擇合適的雜質(zhì)分析方法。
[0009] 藥物雜質(zhì)檢查分析方法應(yīng)靈敏、專屬。通過合適的分析技術(shù)將不同結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)進(jìn) 行分離、檢測，從而達(dá)到對雜質(zhì)的有效控制。隨著分離、檢測技術(shù)的發(fā)展與更新，高效、快速 的分離技術(shù)與靈敏、穩(wěn)定、準(zhǔn)確、適用的檢測手段相結(jié)合，幾乎所有的有機(jī)雜質(zhì)均能在合適 的條件下得到很好的分離與檢測。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，目前普遍采用的雜質(zhì)檢測方法主要為高 效液相色譜法化igh Performance Liquid化romatography;冊LC)、薄層色譜法（Thin Layer 畑romatography; TLC)、氣相色譜法（Gas 畑romatography; GC)和毛細(xì)管電泳法 (〔曰口;[11日巧616(3化09110'6313;〔6)。近年來，質(zhì)譜技術(shù)在藥物雜質(zhì)分析方面應(yīng)用日益廣泛， 氣相色譜聯(lián)用技術(shù)、液相色譜聯(lián)用技術(shù)已經(jīng)成為藥物雜質(zhì)分析的重要手段。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了更好地控制醋酸烏利司他原料藥及其制劑的藥物質(zhì)量，本發(fā)明對原料藥中的 雜質(zhì)進(jìn)行研究，獲得了相關(guān)雜質(zhì)化合物，并提供其制備方法和檢測方法。本發(fā)明所制備的雜 質(zhì)化合物，作為雜質(zhì)對照品，可用于該醋酸烏利司他原料藥及其制劑的質(zhì)量分析，同時也可 W為工藝條件的選擇提供參考，有利于生產(chǎn)過程中藥品質(zhì)量的控制。
[0011] 本發(fā)明技術(shù)方案如下：
[0012] 本發(fā)明提供一種化合物或其鹽，所述化合物的結(jié)構(gòu)如下式化合物B或者化合物C所 示：
[OOU] 化合物B:
[0017] 上述所述的化合物或其鹽，其中所述鹽為無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。
[0018] 作為本發(fā)明另一目的，還提供一種上述所述化合物或其鹽的制備方法，其包括3， 20-雙縮酬（中間體VI)在雙氧水氧化反應(yīng)將5( 11)位的雙鍵環(huán)氧化后通過后續(xù)的水解反應(yīng) 生成其水解產(chǎn)物，通過互變發(fā)生雙鍵移位，再通過乙酷化反應(yīng)步驟而制得，其反應(yīng)式如下：
[ΛΓΗ 01
[0020] 上述所述的制備方法，其中：
[0021] 所述的雙氧水氧化反應(yīng)為：
[0022]
[0023] 例如，化合物VI溶于二氯甲燒中，堿性條件下，加入氧化劑和全面代丙酬室溫下反 應(yīng)。堿選自化晚，憐酸氨二鐘，憐酸二氨鐘，憐酸氨二鋼，憐酸二氨鋼等;氧化劑選自雙氧水， 間氯過氧苯甲酸等，優(yōu)選雙氧水;反應(yīng)溫度-io-io°c。
[0024] 所述的水解反應(yīng)為：
[0025]
[0026] 例如，在二氯甲燒和稀酸中攬拌下進(jìn)行水解反應(yīng)，酸選自鹽酸、硫酸、硫酸氨鋼等 無機(jī)酸，優(yōu)選為0.2-4N肥1溶液，反應(yīng)溫度-10-50°C，反應(yīng)時間1-化。
[0027] 所述的乙酷化反應(yīng)為：
[002引
[0029] 例如，用冰醋酸、高氯酸或醋酢酷化反應(yīng)，優(yōu)選高氯酸和醋酢中加入冰醋酸;反應(yīng) 溫度-40-25°C，優(yōu)選-10-25°C;冰醋酸的量占冰醋酸、高氯酸、醋酢構(gòu)成的乙酷化試劑體積 的 1-50%V/V，優(yōu)選 10-15%V/V。
[0030] 作為本發(fā)明另一目的，還提供另一種上述所述化合物或其鹽的制備方法，其包括 從由3,20-雙縮酬（中間體VI)制備得到醋酸烏利司他的反應(yīng)產(chǎn)物中經(jīng)分離制備得到所述化 合物B、化合物C的步驟。優(yōu)選地，所述的由3,20-雙縮酬（中間體VI)制備得到醋酸烏利司他 的反應(yīng)過程如下：
[0031]
[0032] 上述所述的制備方法，其中：
[0033] 所述環(huán)氧化反應(yīng)為：
[0034]
[0035] 例如，化合物VI溶于二氯甲燒中，堿性條件下，加入氧化劑和全面代丙酬室溫下反 應(yīng)。堿選自化晚，憐酸氨二鐘，憐酸二氨鐘，憐酸氨二鋼，憐酸二氨鋼等;氧化劑選自雙氧水， 間氯過氧苯甲酸等，優(yōu)選雙氧水;反應(yīng)溫度-io-io°c。
[0036] 所述的格氏試劑反應(yīng)為：
[0037]
[0038] 例如，在THF，氯化亞銅催化下與4-(N，N-二甲基氨基）苯基漠化儀格氏試劑進(jìn)行 加成;優(yōu)選地，反應(yīng)原料與格氏試劑摩爾比1:1.5-5,反應(yīng)溫度-10-40°c，反應(yīng)時間2-化。
[0039] 所述的水解反應(yīng)為：
[0040]
[0041] 例如，在二氯甲燒和稀酸中攬拌下進(jìn)行水解反應(yīng);優(yōu)選地，所述的酸選自鹽酸、硫 酸、硫酸氨鋼等無機(jī)酸，優(yōu)選為0.2-4N HC1溶液;優(yōu)選地，反應(yīng)溫度-10-50°C，反應(yīng)時間1- 5h〇
[0042] 所述的乙酷化反應(yīng)為：
[