醋酸烏利司他的共晶及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了醋酸烏利司他17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮一類共晶及其制備方法，以及含有上述共晶的藥用制劑。本發(fā)明所得共晶穩(wěn)定性好，作為藥用，在制劑生產(chǎn)與儲存過程中不會發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)變；制備方法簡便易行，容易實現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】醋酸烏利司他的共晶及制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機化學(xué)領(lǐng)域和藥學(xué)領(lǐng)域，提供醋酸烏利司他17α-乙酰氧基-11β-(4-Ν，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮式(I )的一類共晶及其制備方法，以及含有上述共晶的藥用制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]2009年5月，歐盟批準(zhǔn)了一種新型緊急避孕藥醋酸烏利司他，該藥不僅獲準(zhǔn)可在無保護性交或避孕失敗后120h(5d)內(nèi)服藥，且緊急避孕效力不會隨用藥時間延遲而下降。醋酸烏利司他是迄今全球范圍內(nèi)獲準(zhǔn)可在無保護性交或避孕失敗后120h內(nèi)用藥的第一種口服緊急避孕藥，具有能較左炔諾孕酮預(yù)防更多意外妊娠的潛在益處。
[0003]目前文獻CN100354300C公開了醋酸烏利司他有兩種晶型，其中一種是異丙醇半溶劑化物，熔點(DSC) 約156°C，另外一種晶型熔點(DSC)約189°C。
[0004]目前報道的兩種晶型其中異丙醇半溶劑化物，含有大量的異丙醇，不適合直接作藥用，只是純化過程中的一個中間體形式，另外一種熔點(DSC) 189°C的晶型，我們在做研究時發(fā)現(xiàn)，與制劑輔料硬脂酸鎂混合后，會發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變現(xiàn)象，影響制劑質(zhì)量的穩(wěn)定性，而硬脂酸鎂是常用的藥用輔料。
[0005]藥物共晶是最近幾年才興起的一個藥物分支領(lǐng)域，藥物形成共晶后會有很多優(yōu)點，如增加藥物晶型的穩(wěn)定性，活性藥物成分與共晶配體之間形成氫鍵后，其結(jié)構(gòu)中可與水分子形成氫鍵的基團被占用，從而阻礙了藥物與水之間的作用，降低了藥物的吸濕性，也可以防止具水解可能性的藥物的降解；醋酸烏利司他的共晶形態(tài)目前還沒有文獻報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供一種醋酸烏利司他17 α-乙酰氧基-11β-(4_Ν，Ν-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮式(I )的共晶。本發(fā)明同時提供上述共晶的制備方法。
[0007]本發(fā)明還提供一種藥用制劑，含有上述共晶。
[0008]本發(fā)明是基于現(xiàn)有技術(shù)的不足，以長碳鏈脂肪酸或長碳鏈脂肪酸形成的鹽為共晶配體，開發(fā)出熱力學(xué)穩(wěn)定的醋酸烏利司他共晶。這種共晶在制劑過程中晶型穩(wěn)定，特別是與藥用輔料硬脂酸鎂相混時，晶型不會轉(zhuǎn)變；醋酸烏利司他共晶的特征是:以長碳鏈脂肪酸或其鹽為配體形成共晶，形成共晶后，其熔點(DSC，ΙΟΚ/min)會升高至196~209°C，DSC檢測呈單峰。醋酸烏利司他共晶可以作為原料藥制成制劑。
[0009]長碳鏈脂肪酸或長碳鏈脂肪酸形成的鹽，指常溫常壓下呈固體形態(tài)的長碳鏈脂肪酸或其鹽，優(yōu)選碳原子數(shù)為十二至二十二，更優(yōu)選硬脂酸(十八烷酸)、棕櫚酸(十六烷酸)、花生酸(二十烷酸)，鹽的形式優(yōu)選硬脂酸鎂、硬脂酸鈣。
[0010]長碳鏈脂肪酸或長碳鏈脂肪酸形成的鹽與醋酸烏利司他混合后就能自動、緩慢地產(chǎn)生共晶，但優(yōu)選醋酸烏利司他與配體在溶劑中混旋或溶清后重結(jié)晶的方式制備。[0011]長碳鏈脂肪酸或長碳鏈脂肪酸形成的鹽作為配體時的使用量優(yōu)選醋酸烏利司他重量的2~10%。
[0012]由此可以理解本發(fā)明提供了一種醋酸烏利司他的共晶，其物性比醋酸烏利司他更穩(wěn)定，可以作為藥用，在制劑生產(chǎn)與儲存過程中不會發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)變，保持制劑晶型的穩(wěn)定，是制劑質(zhì)量穩(wěn)定的必要條件，本發(fā)明共晶的制備方法簡便易行，容易實現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，并具有了極大的商業(yè)應(yīng)用價值。
[0013]以下通過由若干具體實例所代表的實施方式再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅局限于以下的【具體實施方式】。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0014]
圖1為實施例1所得醋酸烏利司他共晶的DSC圖 圖2為實施例1所得醋酸烏利司他共晶的X-衍射圖 圖3為實施例2所得醋酸烏利司他共晶的DSC圖 圖4為實施例2所得醋酸烏利司他共晶的X-衍射圖 圖5為實施例3所得醋酸烏利司他共晶的DSC圖 圖6為實施例4所得醋酸烏利司他共晶的DSC圖 圖7為實施例11醋酸烏利司他與藥用輔料硬脂酸鎂相容性實驗的DSC圖 圖8為實施例11醋酸烏利司他共晶與藥用輔料硬脂酸鎂相容性實驗的DSC圖
【具體實施方式】
[0015]實施例1
醋酸烏利司他50g，2.5g硬脂酸，加至500ml的無水乙醇中，加熱至70°C~80°C，溶清，加入水1000ml，析出固體，80°C攪拌20分鐘，過濾，適量熱水洗滌；干燥,得到白色固體50克。熔點檢測:198 ~202°C ;DSC (ΙΟΚ/min) 202.79°C如圖(1)，XRTO 如圖(2)。
[0016]實施例2
醋酸優(yōu)力司特50g，硬脂酸鎂:5g( 10%)，水2000ml，一起回流攪拌8小時。降至常溫，過濾，干燥;得到 49克白色粉末。熔點檢測:196~1980C ；DSC (ΙΟΚ/min) 202.8°C如圖(3)，XRPD如圖⑷。
[0017]實施例3
醋酸烏利司他0.5g，25mg硬脂酸鈣，加至5ml的無水乙醇中，加熱至70°C~80°C，溶清，加入水10ml，析出固體，80°C攪拌20分鐘，過濾，適量熱水洗滌；干燥,得到白色固體0.5克。熔點檢測:198 ~202°C ;DSC (ΙΟΚ/min) 203.2°C如圖(5)。
[0018]實施例4
醋酸烏利司他0.5g，25mg棕櫚酸，加至5ml的無水乙醇中，加熱至70°C~80°C，溶清，加入水10ml，析出固體，80°C攪拌20分鐘，過濾，適量熱水洗滌；干燥，得到白色固體0.5克。熔點檢測:199 ~203O, DSC 203.5°C如圖(6)。
[0019]實施例5
醋酸烏利司他0.5g，25mg棕櫚酸鎂，加至5ml的無水乙醇中，加熱至7(T80°C，溶清，加入水10ml，析出固體，80°C攪拌20分鐘，過濾，適量熱水洗滌；干燥，得到白色固體0.5克。熔點檢測:199~203。。。
[0020]實施例6
醋酸烏利司他0.5g,25mg花生酸,加至5ml的無水乙醇中，加熱至7(T80°C,溶清,加入水10ml，析出固體，80°C攪拌20分鐘，過濾，適量熱水洗滌；干燥，得到白色固體0.5克。熔點檢測:197~2020C ο
[0021]實施例7
醋酸烏利司他0.5g,25mg花生酸鎂,加至5ml的無水乙醇中，加熱至7(T80°C,溶清,加入水10ml，析出固體，80°C攪拌20分鐘，過濾，適量熱水洗滌；干燥，得到白色固體0.5克。熔點檢測:197~202O。
[0022]實施例8 醋酸烏利司他0.5g, IOmg十二烷基酸,加至5ml的無水乙醇中，加熱至7(T80°C,溶清，加入水10ml，析出固體，80°C攪拌20分鐘，過濾，適量熱水洗滌；干燥,得到白色固體0.5克。熔點檢測:197~2020C ο
[0023]實施例9
醋酸烏利司他0.5g，10mg硬脂酸，加至5ml的無水乙醇中，加熱至70°C~80°C，溶清，加入水10ml，析出固體，80°C攪拌20分鐘，過濾，適量熱水洗滌；干燥，得到白色固體0.5克。熔點檢測:198~202O。
[0024]實施例10 藥用制劑
醋酸烏利司他共晶(實施例一產(chǎn)物)46克
微晶纖維素(填充劑)180克
羧甲基淀粉鈉(崩解劑)27克
微粉硅膠(助流劑)3克
硬脂酸鎂(潤滑劑)1.5克
制備工藝
主藥過200目篩，填充劑、崩解劑過80目篩，稱取處方量的填充劑、崩解劑混合均勻，然后將處方量的主藥與其按照等量遞加法混合均勻，加入處方量的助流劑和潤滑劑，混合均勻后，壓片即得。
[0025]實施例11 輔料相容性實驗對比:
將Ig醋酸烏利司他(DSC，1890C )與50mg硬脂酸鎂混勻，加入0.5ml水潤濕，8 O V烘干；DSC檢測如圖(7)，除了原先的189°C處有峰，部分已轉(zhuǎn)換成2 O 2°C，發(fā)生了晶型轉(zhuǎn)換；
將Ig醋酸烏利司他共晶(DSC，202.8°C，實施例1產(chǎn)物)與50mg硬脂酸鎂混勻，加入
0.5ml水潤濕，8 O °C烘干；DSC檢測204°C如圖(8)，沒有發(fā)生晶型轉(zhuǎn)換。
[0026]實施例12
醋酸烏利司他與共晶的影響因素對比實驗:
醋酸烏利司他高溫試驗結(jié)果(60°C)
【權(quán)利要求】
1.17α-乙酰氧基-11 β - (4-Ν, N- 二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾_4，9- 二烯-3，20- 二酮式(I)的共晶，其特征在于: a、共晶配體是長碳鏈脂肪酸或長碳鏈脂肪酸形成的鹽； b、共晶熔點(DSC1ΟΚ/min)在 196 ~209°C。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的共晶，其特征在于所述的長碳鏈脂肪酸或其形成的鹽碳原子數(shù)在十二至二十二。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的共晶，其特征在于所述的長碳鏈脂肪酸或長碳鏈脂肪酸形成的鹽是指十六烷酸即棕櫚酸或其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的共晶，其特征在于所述的長碳鏈脂肪酸或長碳鏈脂肪酸形成的鹽是指十八烷酸即硬脂酸或其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的共晶，其特征在于所述的長碳鏈脂肪酸或長碳鏈脂肪酸形成的鹽是指二十烷酸即花生酸或其鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的共晶，其特征在于所述的共晶配體是十八烷酸即硬脂酸。
7.根據(jù)權(quán)利要 求 1所述的共晶，其特征在于所述的共晶配體是十八烷酸鎂即硬脂酸鎂。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求2所述共晶的制備方法，其特征是:共晶配體所占化合物重量的比例是2~10%ο
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述共晶的制備方法，其特征是:將化合物(I)與2~10%的硬脂酸，用乙醇溶解，攪拌下，加入水，析出固體，干燥，得到共晶。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述共晶的制備方法，其特征是:將化合物(I)與2~10%的硬脂酸鎂，水，一起攪拌，5小時以上，過濾，干燥，得到共晶。
11.一種藥用制劑，其特征是含有根據(jù)權(quán)利要求1~10所述的共晶。
【文檔編號】C07J41/00GK103923154SQ201310015368
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2013年1月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月16日
【發(fā)明者】任建強, 朱偉英, 謝美疇 申請人:杭州容立醫(yī)藥科技有限公司