專利名稱：醋酸烏利司他及其關(guān)鍵中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及藥物的制備方法，尤其涉及一種抗孕激素和抗糖皮質(zhì)激素藥物醋酸烏利司他新的制備方法，并涉及新的關(guān)鍵中間體及其制備方法。
背景技術(shù)：
醋酸烏利司他(Ulipristal acetate ；化合物I ；化學(xué)名17 α -乙酰氧基-11β44-Ν，N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮)是一種強(qiáng)效的
抗孕激素和抗糖皮質(zhì)激素藥物。結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種醋酸烏利司他的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟見反應(yīng)式V
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式IV化合物通過化合物III與羥基保護(hù)基試劑反應(yīng)制得
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述式V化合物通過式IV化合物在溶劑中與甲基鋰試劑或甲基格氏試劑反應(yīng)后，經(jīng)酸性條件下水解制得
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的制備方法，其特征在于，式V的化合物先經(jīng)化合物III與羥基保護(hù)基試劑反應(yīng)后得到式IV化合物，反應(yīng)結(jié)束后不經(jīng)分離直接將反應(yīng)液用堿調(diào)PH至堿性，然后與甲基鋰或甲基格氏試劑反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后直接或經(jīng)處理后在溶劑和酸性條件下水解得到；所述羥基保護(hù)基試劑選自酸酐、酸或酰氯；或三甲基硅鋰、氯甲基二甲基氯硅烷或三甲基氯硅烷；或乙烯基乙醚、乙烯基正丙醚，乙烯基正丁醚、乙烯基異丁醚、乙烯基甲醚；或2，3-二氫吡喃。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、3或4所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中式V的化合物的制備所述甲基化試劑選自甲基鋰或甲基格氏試劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、3或4所述的制備方法，其特征在于步驟C3)所述酸性條件下水解時(shí)的溶劑選自丙酮或丁酮；或甲醇或乙醇；或乙醚、THF、乙二醇或二甲醚；或乙酸乙酯或乙酸甲酯；或二氯甲烷或氯仿，優(yōu)選丙酮、甲醇或乙醚。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(8)的乙?；噭楦呗人岷痛佐屑尤氡姿?。
8.一種式IV化合物，其特征在于，所述式IV化合物包括異構(gòu)體化合物IVl、IV2、IV3 或IV4或它們的消旋體，其結(jié)構(gòu)式如下
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，所述式IV化合物為式IVl的化合物
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，所述式IV化合物為式IV2的化合物
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，所述式IV化合物為式IV3的化合物
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，所述式IV化合物為下式化合物
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，所述式IV化合物為下式化合物
全文摘要
本發(fā)明提供了一種醋酸烏利司他(Ulipristal acetate，化合物I)的制備方法，并提供了制備醋酸烏利司他的關(guān)鍵中間體(式IV化合物)及其制備。本方法是以易得的3，3-(亞乙二氧基)-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-3，17-二酮(化合物II)與氰基化試劑加成反應(yīng)得到化合物III，然后將17α-羥基保護(hù)，得到式IV化合物，接著與甲基鋰或甲基格式試劑反應(yīng)后經(jīng)酸水解得到式V化合物，再經(jīng)對(duì)甲苯磺酸等催化與乙二醇反應(yīng)得到化合物VI，然后環(huán)氧化反應(yīng)得到環(huán)氧物VII，接著與格氏試劑反應(yīng)得到化合物VIII，再經(jīng)酸性條件下水解得到化合物IX，最后經(jīng)乙?；玫酱姿釣趵舅娤铝蟹磻?yīng)式反應(yīng)式中R同說明書定義。
文檔編號(hào)C07J21/00GK102516345SQ201110339479
公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月1日
發(fā)明者嚴(yán)益民, 孫永強(qiáng), 屠永銳, 王兆軍, 羅軍芝, 羅訊, 錢明霞 申請(qǐng)人:上海優(yōu)拓醫(yī)藥科技有限公司, 常州市第四制藥廠有限公司