一種醋酸可的松的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種醋酸可的松的制備方法，屬于化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸可的松因抗炎作用較強(qiáng)，故用于抗炎。主要用于腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的替 代治療。二十世紀(jì)90年代上市的劑型主要有混懸液（局部注射用）及醋酸可的松片劑。由于 其副作用較大，目前已被氨化可的松等藥物取代。而醋酸可的松本身作為醬體藥物的中間 體，生產(chǎn)氨化可的松、強(qiáng)的松龍等原料藥。
[0003] 國內(nèi)目前合成醋酸可的松的工藝主要是由中國醬體化學(xué)之父一一黃鳴龍于1958 年研制成功的雙締路線或者WAD為底物進(jìn)行改造的路線制得脫漠物，再由脫漠物與艦單雜 反應(yīng)制得醋酸可的松。在艦化反應(yīng)過程中，由于艦單雜易升華，消耗大，成本高，而且對環(huán)境 污染大。如何減少艦的用量，至關(guān)重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種醋酸可的松的制備方法。
[0005] 本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方法實現(xiàn)的：
[0006] -種醋酸可的松的制備方法，該方法包括如下Ξ個步驟:步驟1，漠艦液的制備;步 驟2，艦代反應(yīng);步驟3，置換反應(yīng)；
[0007] 其中，步驟1包括將艦液和漠素混合制備漠艦液的步驟;步驟2艦代反應(yīng)包括將反 應(yīng)物17α-徑基-孕醬-4-締-3,11，20-Ξ酬（I)和漠艦液發(fā)生艦代反應(yīng)得到中間產(chǎn)物艦代物 (II) 的步驟;步驟3置換反應(yīng)為艦代物（II)與醋酸鹽發(fā)生置換反應(yīng)得到終產(chǎn)物醋酸可的松 (III) 。
[000引進(jìn)一步，步驟1為促進(jìn)艦液和漠素的混合加入助溶劑，所述助溶劑為金屬面化物； 更進(jìn)一步，所述面化物為氯化巧或氯化鋒。
[0009] 進(jìn)一步，步驟1中艦液和漠素的摩爾比為(0.8~1.2): 1。
[0010] 進(jìn)一步，步驟1反應(yīng)溫度低于25°C，反應(yīng)時間1~5小時。
[0011] 進(jìn)一步，步驟2中漠艦液和化合物I的摩爾比為(0.9~1.5):1。
[0012] 進(jìn)一步，步驟2中加入催化劑，所述催化劑為金屬氧化物;更進(jìn)一步，所述催化劑為 氧化巧或氧化鋒。更進(jìn)一步，催化劑和化合物I的摩爾比為(2.5~5.0): 1。
[001引進(jìn)一步，步驟2反應(yīng)溫度不高于(TC，反應(yīng)時間1~5小時。
[0014] 進(jìn)一步，步驟3醋酸鐘和艦代物的摩爾比為(2~3.5) :1。
[001引進(jìn)一步，步驟3反應(yīng)溫度為-10~5(TC，反應(yīng)時間3~8小時。
[0016] 本發(fā)明反應(yīng)流程為：
[0017]
[0018] 本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明制備方法實現(xiàn)了漠艦混合物艦代反應(yīng)取代傳統(tǒng)艦代反 應(yīng)，艦用量大幅降低，成本低，環(huán)境污染減少，應(yīng)用性強(qiáng)。
【具體實施方式】
[0019] 實施例1
[0020] 步驟1，漠艦液的配制
[0021] 將甲醇20化、無水氯化巧19.5kg投入漠艦液配制罐內(nèi)，待溫度在小于25°C時，將 57.5kg艦液投入配制罐內(nèi)，攬拌1.0小時W上;真空拉入漠素33.4kg，繼續(xù)攬拌充分溶解后， 拉入漠艦液滴加高位罐，備用；
[0022] 步驟2,艦代反應(yīng)
[0023] 在反應(yīng)裝置內(nèi)加入19.5kg氯化巧和20化甲醇，溶解后加入65化氯仿、130kg反應(yīng)物 17α-徑基-孕醬-4-締-3，11，20-Ξ酬（I)，控制溫度為1 (TC左右，加入75kg氧化巧，繼續(xù)降溫 至-3°CW下，緩慢滴加漠艦液，控制溫度不高于0°C，先慢后快，約1-1.化滴完，滴完后于-3 ~0°C保溫3-3.化，TLC檢測合格后，滴加已降溫的醋酸水溶液終止反應(yīng)，控制溫度不高于5 °C，約1 -化滴完，靜置0 .化；將氯仿層抽入濃縮罐，減壓濃縮，再加入約70L二甲基甲酯胺 (DM巧攬拌溶解艦代物(II )，備用；
[0024] 步驟3,置換反應(yīng)
[00巧]在置換反應(yīng)罐投20化DMF、90kg醋酸鐘、7.化醋酸，5.化水，攬拌升溫至85-90Γ， 保溫化，降溫至〇-5°C;攬拌下，將DMF艦代物（II)溶液打入置換反應(yīng)罐，于40-45°C保溫化。 [00%] 實施例2
[0027] 步驟1，漠艦液的配制
[0028] 將甲醇20化、無水氯化鋒19.5kg，投入漠艦液配制罐內(nèi)，待溫度在小于25°C時，將 57.5kg艦液投入配制罐內(nèi)，攬拌1.0小時W上;真空拉入漠素33.4kg，繼續(xù)攬拌充分溶解后， 拉入漠艦液滴加高位罐，備用；
[0029] 步驟2,艦代反應(yīng)
[0030] 在反應(yīng)裝置內(nèi)加入19.5kg氯化鋒和20化甲醇，溶解后加入二氯甲燒、130kg反應(yīng)物 17α-徑基-孕醬-4-締-3，11，20-Ξ酬（I)，控制溫度為1 (TC左右，加入75kg氧化鋒，繼續(xù)降溫 至-3°CW下，緩慢滴加漠艦液，控制溫度不高于0°C，先慢后快，約1-1.化滴完，滴完后于-3 ~0°C保溫3-3.化，TLC檢測合格后，滴加已降溫的醋酸水溶液終止反應(yīng)，控制溫度不高于5 °C，約1-化滴完，靜置0.化;將二氯甲燒層抽入濃縮罐，減壓濃縮，再加入約70L二甲基甲酯 胺(DM巧攬拌溶解艦代物(II )，備用；
[0031] 步驟3,置換反應(yīng)
[0032] 在置換反應(yīng)罐投20化DMF、90kg醋酸鐘、7.化醋酸，5.化水，攬拌升溫至85-90°C， 保溫化，降溫至〇-5°C;攬拌下，將DMF艦代物（II)溶液打入置換反應(yīng)罐，于40-45°C保溫化。
[0033] 實施例3
[0034] 反應(yīng)步驟和條件與實施例1基本相同，區(qū)別在于步驟1和2中用氯化鋒替換氯化巧 作為助溶劑。
[0035] 實施例4
[0036] 反應(yīng)步驟和條件與實施例1基本相同，區(qū)別在于步驟1和2中用氧化鋒替換氧化巧 作為催化劑。
[0037] 對照實施例1
[0038] 步驟1，艦液的配制
[0039] 將甲醇200L、無水氯化巧19.5kg投入艦液配制罐內(nèi)，待溫度在小于25°C時，將 108kg艦液投入配制罐內(nèi)，攬拌4.0小時W上;待充分溶解后，拉入高位罐，備用。
[0040] 步驟2,艦代反應(yīng)與實施例1基本相同，區(qū)別僅在于反應(yīng)中加入的是步驟1制備的艦 液。
[0041 ] 步驟3,置換反應(yīng)同實施例1。
[00創(chuàng)實施例5精制
[0043] 將實施例1-4及對照實施例1的終產(chǎn)物降溫至-5°C，冷凍結(jié)晶化W上，攬勻后離屯、， 再用約65LDMF淋洗物料，甩干至基本無液體流出，用60-65°C的熱水約2000L淋洗，淋洗后干 甩0.化-化，出料，得白色固體，即為終產(chǎn)物醋酸可的松（III)。鑒定依據(jù)如下：
[0044] C23出〇〇6，白色固體，mp. 238-240 °C。
[0045] 1h NMR(600MHz，CDC13)化.70( s，lH) ,5.08(d，J= 17.6Hz，1H) ,4.67 (d，J = 17.6Hz，lH)，3.58(s，lH)，2.89(d，J=12.3Hz，lH)，2.74(t，J=12.5Hz，2H)，2.49-2.：M(m， 3H),2.31-2.21(m,3H),2.14(s,3H),2.00-1.85(m,4H),1.73-1.55(m,2H),1.43(ddd J = 18.2，12.0,6.0Hz，lH)，1.38(s，3H)，1.27(dd，J=19.4，12.4Hz，lH)，0.64(d，J = 17.5Hz， 3H).
[0046] HR-MS，m/z:403.2119[M+扣+。
[0047] 分別計算實施例1-4及對照實施例1的收率，結(jié)果見表1。
[004引 表1 Γ00491
[0050]~由上表可知:①在收率相當(dāng)?shù)那闆r下，實施例1、2艦用量僅為對照實施例1的一半，I 說明本發(fā)明方法生產(chǎn)成本顯著降低，且減少環(huán)境污染;②在反應(yīng)物（I)用量相當(dāng)?shù)那闆r下， 實施例1、2產(chǎn)率與對照實施例1相當(dāng)，表明本發(fā)明方法在反應(yīng)中加入漠素并未產(chǎn)生副反應(yīng)， 保證了產(chǎn)品質(zhì)量。
【主權(quán)項】
1. 一種醋酸可的松的制備方法，其特征在于，該方法包括如下三個步驟:步驟1，溴碘液 的制備;步驟2，碘代反應(yīng);步驟3，置換反應(yīng)； 其中，步驟1包括將碘液和溴素混合制備溴碘液的步驟;步驟2碘代反應(yīng)包括將反應(yīng)物 17α-羥基-孕留-4-烯-3，11，20-三酮（I)和溴碘液發(fā)生碘代反應(yīng)得到中間產(chǎn)物碘代物（II) 的步驟；步驟3置換反應(yīng)為碘代物（II)與醋酸鹽發(fā)生置換反應(yīng)得到終產(chǎn)物醋酸可的松 (III)。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中加入助溶劑，所述助溶劑為金屬 鹵化物。3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述金屬鹵化物為氯化鈣或氯化鋅。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中碘液和溴素的摩爾比為(0.8~ 1.2):1〇5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1反應(yīng)溫度低于25°C，反應(yīng)時間1~5 小時。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中溴碘液和17α-羥基-孕留-4-烯-3,11,20-三酮的摩爾比為(0.9~1.5): 1。7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中加入催化劑，所述催化劑為金屬 氧化物;催化劑和17α-羥基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮的摩爾比為(2.5~5.0):1。8. 如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑為氧化鈣或氧化鋅。9. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2反應(yīng)溫度不高于0°C，反應(yīng)時間1~ 5小時。10. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3醋酸鉀和碘代物的摩爾比為(2~ 3.5)：1〇
【專利摘要】本發(fā)明提供一種醋酸可的松的制備方法，該方法包括如下三個步驟：步驟1，溴碘液的制備；步驟2，碘代反應(yīng)；步驟3，置換反應(yīng)；其中，步驟1包括將碘液和溴素混合制備溴碘液的步驟；步驟2碘代反應(yīng)包括將反應(yīng)物17α-羥基-孕甾-4-烯-3,11,20-三酮(I)和溴碘液發(fā)生碘代反應(yīng)得到中間產(chǎn)物碘代物(II)的步驟；步驟3置換反應(yīng)為碘代物(II)與醋酸鹽發(fā)生置換反應(yīng)得到終產(chǎn)物醋酸可的松(III)。本發(fā)明制備方法實現(xiàn)了溴碘混合物碘代反應(yīng)取代傳統(tǒng)碘代反應(yīng)，碘用量大幅降低，成本低，環(huán)境污染減少，應(yīng)用性強(qiáng)。
【IPC分類】C07J5/00
【公開號】CN105669809
【申請?zhí)枴緾N201610149209
【發(fā)明人】李超, 余偉
【申請人】保定九孚生化有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2016年3月16日