一種17α-羥基黃體酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種17 α -羥基黃體酮的制備方法，具體涉及一種由4-雄烯二酮為起 始原料生產(chǎn)17 α -羥基黃體酮的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 20世紀(jì)60年代之前，我國一直是留體藥物中間體進(jìn)口大國，自黃鳴龍用國產(chǎn)薯蕷 皂素、黃姜為起始物，經(jīng)雙烯生產(chǎn)留體化合物（4-雄烯二酮、17 α -羥基黃體酮、醋酸可的 松）開始，由進(jìn)口大國逐步轉(zhuǎn)型為出口大國。21世紀(jì)，由于造紙行業(yè)和油脂行業(yè)的發(fā)展，副 產(chǎn)物植物留醇全球大量積聚，經(jīng)植物留醇生產(chǎn)4-雄烯二酮（4-AD)的成本遠(yuǎn)低于靠傳統(tǒng)雙 烯方法生產(chǎn)的成本。本發(fā)明闡述了一種由4-雄烯二酮生產(chǎn)17 α -羥基黃體酮的方法。
[0003] 國內(nèi)目前生產(chǎn)17 α -羥基黃體酮主要是利用汽油從黃姜中提取皂素，后經(jīng)開環(huán)、 ?；?、氧化、水解、消除5步反應(yīng)制得雙烯，再經(jīng)過環(huán)氧、水解、沃氏氧化、開環(huán)、脫溴5反應(yīng)制 得，總收率對皂素僅有44%。因?yàn)樘崛∈褂么罅康钠停猿杀靖?，而且在化學(xué)反應(yīng)時(shí)高 溫高壓，條件較為苛刻，還使用了重金屬和強(qiáng)酸，污染大。
[0004] 為解決上述問題，現(xiàn)有技術(shù)公開了多種通過化學(xué)合成制備17α -羥基黃體酮的方 法。CN201310107890. 1公開了一種17 α -羥基黃體酮的合成方法，該方法對雄烯二酮的17 位羰基采用丙酮氰醇進(jìn)行加成得到化合物17α -羥基-17-β氰基雄留-4-烯-3-酮，對 其3-羰基進(jìn)行保護(hù)，再對17α -羥基進(jìn)行保護(hù)，最后進(jìn)行甲基化、水解得到化合物17α - 羥基黃體酮。CN201410122609.6公開了一種17 α-羥基黃體酮的合成方法，該方法與 CN201310107890. 1方法相似，同樣以4-雄烯-二酮為起始原料，利用丙酮氰醇對17羰基進(jìn) 行保護(hù)，保護(hù)3位羰基，保護(hù)17位羥基，最后用甲基氯化鎂進(jìn)行甲基化格氏反應(yīng)，最后水解 得到終產(chǎn)物17α-羥基黃體酮。其區(qū)別在于采用原甲酸三乙酯保護(hù)3位羰基，用乙烯基丁 醚保護(hù)17位羥基。上述反應(yīng)引入新的基團(tuán)，不利于后期溶劑回收，且反應(yīng)步驟較多，過程復(fù) 雜，成本較高。
[0005] CN 201410331816. 2公開了一種制備17 α -羥基黃體酮的方法，該方法同樣以 4-雄烯二酮為初始原料，先以丙酮氰醇對其17位羰基進(jìn)行保護(hù)，再對3位羰基進(jìn)行縮酮 保護(hù)，其特征在于將縮酮直接與氯化鋅甲烷進(jìn)行甲基化反應(yīng)，最后在酸性條件下水解得 17 α-羥基黃體酮。但該方法需要在溶劑、引發(fā)劑溴化鋅或氯化鋅存在下使金屬鋅粉與氯甲 烷反應(yīng)生成氯化鋅甲烷的步驟，增加了反應(yīng)步驟和成本。
[0006] Issei N(Issei N, Shinichiro F, Hiroaki U.The Synthesis of the Corticoid Side Chain. I. An Improved Method for the Preparation of 17 a -Hydroxyprogesterone rom Androst-4-ene_3, 17-dione· Bull. Chem. oc. Jpn.，1985, 58:978-980)等公開 了以雄 甾-4-稀-3, 17-二酮為原料，在第一步進(jìn)行特定區(qū)域選擇性或立體選擇性加成17-酮基， 第二步在TSOH下，用原酸甲酸三甲酯在乙二醇中處理保護(hù)羰基和羥基，之后進(jìn)行碘甲烷反 應(yīng)等處理，由17 β -氰基-17- a -羥基化物（2a)在酸性條件下水合重排合成17 a -羥基黃 體酮（6)，該合成方法產(chǎn)率較低，僅為69 %。
[0007] CN 201410281920. 5公開了一種達(dá)那唑及其中間體的制備方法，具體為以雄甾烯 二酮為起始原料，經(jīng)3位烯醇醚化、17位羰基乙炔化、3位水解化、2位次甲羥化以及肟化 制得達(dá)那唑，該反應(yīng)中17位羰基乙炔化采用乙炔進(jìn)行，其發(fā)明目的和最終產(chǎn)物與本發(fā)明不 同。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種17 α -羥基黃體酮的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0010] 一種17 α -羥基黃體酮的制備方法，該方法包括如下步驟：
[0011] 步驟a，以原甲酸酯對4-雄烯二酮的3-羰基進(jìn)行保護(hù)得到醚化物；
[0012] 步驟b，將碳化鈣在有機(jī)堿條件下與低級醇和強(qiáng)堿反應(yīng)，再加入步驟a制得的醚 化物或?qū)⑻蓟}在有機(jī)堿條件下與低級醇、強(qiáng)堿、步驟a制得的醚化物共同反應(yīng)，反應(yīng)得到 17 β -炔基-17 α -羥基取代物；
[0013] 步驟c，17 β -炔基-17 α -羥基取代物在酸性條件下經(jīng)水合重排得17 α -羥基黃 體酮；
[0014] 步驟d，對步驟c得到的產(chǎn)品進(jìn)行純化。
[0015] 進(jìn)一步，步驟a所述原甲酸酯為原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；更進(jìn)一步，為推動(dòng) 反應(yīng)進(jìn)行加入催化劑甲苯磺酸（PTS);反應(yīng)溫度為30-50 °C，反應(yīng)時(shí)間為2-6h。
[0016] 更進(jìn)一步，步驟a原甲酸酯與4-雄烯二酮的摩爾比為（1.0-5.0):1 ;催化劑的加 入量為底物4-雄烯二酮的0. 1-10% (w/w)。
[0017] 更進(jìn)一步，步驟b所述碳化鈣與強(qiáng)堿、低級醇和醚化物的摩爾比為（2-10) :(1-5): (2-10) :(0.2-2);更進(jìn)一步，所述比例為（5-8) :(2-4) :(5-8) :(0.2-2);更進(jìn)一步，所述比 例為 6. 5:3. 5:6. 5:1。
[0018] 更進(jìn)一步，步驟b反應(yīng)條件為：碳化鈣在有機(jī)堿條件下與低級醇和強(qiáng)堿在30_50°C 反應(yīng)10-20h，降溫至15-30°C，再加入醚化物反應(yīng)2-7h，得到17 β -炔基-17 α -羥基取代 物；
[0019] 其中，所述強(qiáng)堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、醇鉀/鈉中的任意一種，所述醇鉀/鈉如 甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等；所述低級醇選自甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇 中的任意一種；所述有機(jī)堿選自乙二胺、三乙胺、二乙胺、四甲基乙二胺中的任意一種。
[0020] 進(jìn)一步，步驟d所述純化方法包括重結(jié)晶、過大孔樹脂柱純化等。
[0021] 反應(yīng)路線如下：
[0022]
[0023] 本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了新技術(shù)微生物發(fā)酵生產(chǎn)的4-雄烯二酮與傳統(tǒng)留體藥物合成的銜 接。利用碳化鈣代替乙炔應(yīng)用，工藝路線創(chuàng)新，路線短，成本低，應(yīng)用性強(qiáng)。本發(fā)明以4-雄 烯二酮為底物經(jīng)過醚化、炔化、水解3步反應(yīng)制得17 α -羥基黃體酮，總收率達(dá)88%以上。 成本僅為國內(nèi)現(xiàn)有工藝成本的三分之一。反應(yīng)條件溫和，原料易得，安全性高，三廢極少，易 于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。
【附圖說明】
[0024] 圖1 17 α -羥基黃體酮?dú)渥V圖
[0025] 圖2 17 α -羥基黃體酮質(zhì)譜圖
【具體實(shí)施方式】
[0026] 實(shí)施例1
[0027] 將無水甲醇（25. OmL)和4-AD (11. 50g)投入干燥得反應(yīng)釜中（反應(yīng)釜氮?dú)獯蹈桑?攪拌，加入原甲酸三甲酯（6.80g)和PTS(0. 187g)，40°C攪拌保溫4h，取樣點(diǎn)板[展開劑= 乙酸乙酯/石油醚（EA/PE) = 2.5/1]無原料后降至室溫，加入三乙胺中和pH = 7,降溫 至-5°C，攪拌lh，過濾，適量冷甲醇淋洗干燥得3-甲氧基雄留-3, 5-二烯-17酮。
[0028] 將氫氧化鉀和碳化鈣分別用攪拌機(jī)研成粉末，并過50目篩備用，將氫氧化鉀 (7.75g)，碳化鈣（2L00g)，叔丁醇（24.5mL)和乙二胺（65.0mL)加入到500g反應(yīng)瓶中， 40°C保溫16h，降溫至25°C，加入3-甲氧基雄甾_3,5_二烯-17酮（11. 80g)攪拌5h，氮?dú)?保護(hù)下，緩慢滴加醋酸（54. 7mL)、水（300.0 OmL)、濃硫酸（4. 4mL)，控制溫度小于25°C，攪拌 過夜，沖入大量水，攪拌2h，過濾得產(chǎn)品。再用乙醇（220.0 mL)重結(jié)晶得到結(jié)晶，干燥得到 17 α -羥基黃體酮10. 15g ;收率88. 3% (對4-AD計(jì)）。
[0029] 1H NMR(360MHz,DMS0-d6) ：δ = 5.63(s,lH,H-C = C) , 5. 25 (s, 1H, 17-OH) , 2. 53 (dt, J = I 3. 2, 3. 1Hz, 1H, 16b-H) , 2. 39 (dt, J =14. 9, 3. 4Hz, 2H:overlap of 6b_Hax and 2b-Hax), 2· 24 (dt, J = 13. 3, 2. 2Hz, 1H, 6a-Heq), 2. 15 (dt, J = 13. 3, 2. 2Hz, 1H, 2a-Heq), 2. 08 (s, 3H, 21-CH3 ),I. 96 (dq, J = 13.3,2. 3Hz, 1H, lb-Heq), I. 79 (m, 1H, 7b-Heq), I. 66-1. 75 (m, 2H, ove rlap of 12b-Heq andl4-H), I. 51-1. 66(m, 4H, overlap of 15a-H, la-Hax, 8-H, and lla-Heq), I. 30-1. 50 (m, 3H, overlap of 16a-H, llb-Hax, and 12a-Hax), I. 23 (m, 1H, 15b-H ),L 12 (s, 3H, 19-CH3), 0. 99 (dq, J = 11. 8, 2. 9Hz, 1H