合物對(duì)生物體的給藥。
[0099] "藥學(xué)上可接受的載體"指的是對(duì)有機(jī)體不引起明顯的刺激性和不干擾所給予化 合物的生物活性和性質(zhì)的載體或稀釋劑。
[0100] "賦形劑"指的是加入到藥用組合物中以進(jìn)一步便利于給予化合物的惰性物質(zhì)。賦 形劑的實(shí)例包括(不局限于)碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖類和多種類型的淀粉、纖維素衍生物、 明膠、植物油和聚乙二醇。
[0101] 本發(fā)明還提供了所述化合物或其藥用鹽、水合物及異構(gòu)體在抗腫瘤方面的應(yīng)用， 研究顯示其具有顯著的抗腫瘤活性。初步藥物活性研究結(jié)果表明：該類化合物對(duì)肺癌、結(jié)腸 癌和卵巢癌腫瘤細(xì)胞具有較好的抑制作用，同時(shí)以SD大鼠為受試動(dòng)物，應(yīng)用LC/MS/MS法測(cè) 定了大鼠灌胃給予本發(fā)明化合物后不同時(shí)刻血漿中的藥物濃度，研究本發(fā)明的化合物在大 鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為，結(jié)果表明本發(fā)明化合物具有顯著的藥代吸收效果，在抗腫瘤藥 物領(lǐng)域，尤其是肺癌、結(jié)腸癌和卵巢癌抗腫瘤藥物領(lǐng)域具有較好的應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0102] 以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但是，這些實(shí)施例僅是用于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì) 本發(fā)明范圍的限制。
[0103] 實(shí)施例1化合物1-1的制備
[0105] 投T-1 60g，加入250ml甲醇溶清，再緩慢加入NaBH4，保持溫度在10°C以下，TLC監(jiān) 控原料反應(yīng)完全，得到約60.5g，收率99.8%。
[0107] 投T-2 60g，加入二氯甲烷溶清，再加入三乙胺，置于0°C以下，滴加 MeS02Cl，TLC監(jiān) 控原料反應(yīng)完全。經(jīng)后處理得到約80g，收率96%。
[0109] 投13 · 6g T-3，用100ml的DMF溶解，再加入1 · Oeq的化合物T-4和1 · 5eq的碳酸銫，升 溫至100°(3反應(yīng)，即^：監(jiān)控原料反應(yīng)完全。柱層析分離得到約881'-5，收率42.37%。
[0111] 投4g T-5，用40ml乙醇溶解，加入40ml水和2eq的氫氧化鈉，室溫?cái)嚢?2h，TLC檢測(cè) 反應(yīng)完全，加入400ml水，調(diào)pH值=5~6，有大量白色固體析出過濾、干燥得3.2g白色固體， 收率84 %
[0113] 投0 · 31g化合物T-6，加入20ml DMF溶解，加入2 · Oeq的碳酸氫銨，100°C反應(yīng)4h，TLC 監(jiān)控原料反應(yīng)完全，將反應(yīng)倒入200ml的水中，析出白色固體，過濾、干得到約0.25g，收率 80% 〇
[0115] 投0.25g化合物T-7，用5ml甲醇溶解，加入2ml濃鹽酸，室溫?cái)嚢?h，TLC檢測(cè)原料反 應(yīng)完全，旋干，加水溶解，調(diào)pH值=8~9,乙酸乙酯萃取、無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾旋干得白色 固體0.17g，收率94%。
[0116] = = 2H)，5.19~5.11(m，lH)，4.87~4.82(m，2H)，4.41~4.35(m，2H)，3.22~3.06(m，2H)，2.55 (s，3H)1.95~1.90(m，2H)。
[0117] m/z = 259(M+H+).
[0118] 實(shí)施例2化合物1-2的制備
[0120] 投0.31g T-6,加入20ml DMF溶解，1.5eq的甲胺鹽酸鹽，3eq的三乙胺和1.5eq的 HBTU，室溫下攪拌反應(yīng)24h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，將反應(yīng)倒入200ml的水中，乙酸乙酯萃取、無(wú) 水硫酸鈉干燥、過濾、旋干，過柱得白色固體〇. 21 g，收率71 %
[0122] 投0.21g T-7，用5ml甲醇溶解，加入2ml濃鹽酸，室溫?cái)嚢?h，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完 全，旋干，加水溶解，調(diào)pH值=8~9,乙酸乙酯萃取、無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾旋干得白色固體 0.12g，收率 80%。
[0123] = = 2H)，5.16~5.07(m，lH)，4.33~4.24(m，2H)，3.48(s，3H)，3.16~3.10(m，2H)，2.69(s，3H)， 2.47~2.32(m，2H)，2.13~2.05(m，2H)〇
[0124] m/z = 274(M+H+).
[0125] 實(shí)施例3化合物1-3的制備
[0127] 投化合物T-5 8g，加入40ml無(wú)水乙醇，加入16ml濃鹽酸，室溫?cái)嚢?h，TLC檢測(cè)原料 反應(yīng)完全，旋干，加水溶解，調(diào)pH值=8~9,乙酸乙酯萃取、無(wú)水硫酸鈉干燥、過濾旋干得白 色固體5.4g，收率85%。
[0129] 投C-1 2 ·9g，用30ml的DMS0溶解、再加入1 · 5eq的碳酸鉀、0 · leq的碘化鉀、1 · 2eq的 溴乙烷和0.1 eq的四丁基溴化銨，60°C下攪拌反應(yīng)，經(jīng)后處理得到約1.9g，收率60.1 %。
[0131] 投1.5g C-2，用20ml乙醇溶解，加入20ml水和2eq的氫氧化鈉，室溫?cái)嚢?2h，TLC檢 測(cè)反應(yīng)完全，加入200ml水，調(diào)pH值=5~6，有大量白色固體析出過濾、干燥得0.9g白色固 體。投入〇. 4g C-3，加入10ml DMF溶解，加入2 . Oeq的碳酸氫銨，100°C反應(yīng)4h，將反應(yīng)倒入 200ml的水中，析出白色固體，過濾、干得到約0.25g，收率62%。
[0132] = = 2H)，5.07(m，lH)，3.18~3.11(m，2H)，2.62~2.55(m，4H)，2.35~2.19(m，5H)，1.97~1.92 (m，2H)，1.14~1.06(m，3H).
[0133] m/z = 288(M+H+).
[0134] 實(shí)施例4化合物1-4的制備
[0136] 投0.4g C-3,加入10ml DCM溶解，室溫下加入0.3ml草酰氯，再加入1滴DMF，回流反 應(yīng)lh，濃縮，殘留物用lOmlTHF溶解，加入1. Oeq的羥胺的THF溶液，室溫反應(yīng)2h，將反應(yīng)倒入 200ml的水中，乙酸乙酯萃取、無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾、旋干、過柱得到約0.21 g，收率50 %。
[0137] 4 Mffi(DMS0-d6)S:9.03(d，J = 2Hz，lH)，8.74(d，J = 2Hz，lH)，5.55(br，lH)，5.39 (br，lH),5.01(m，lH),3.18~3.11(m，2H),2.62~2.56(m，4H),2.35~2.19(m，5H),1.97~ 1.92(m，2H)，1.14~1.06(m，3H)。
[0138] m/z = 304(M+H+) ·
[0139] 實(shí)施例5化合物1-5的制備
[0141] 投1-5 0.29g，用lOmlDMF溶解，加入1.5eq的三乙胺、l.Oeq的苯甲酸和1.5eq的 HBTU，室溫下攪拌反應(yīng)12h，TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全，將反應(yīng)液倒入水中，乙酸乙酯萃取，無(wú)水 硫酸鈉干燥，拌樣過柱得到〇. 21 g類白色固體，收率52 %。
[0142] 咕匪1?(0150-(16)3:9.02((1，了 = 2取，1!1)，8.75((1，了 = 2取，1!1)，7.68~7.66(111， 2H)，7.40~7.36(m，2H)，5.83(br，lH)，5.61(br，lH)，5·16~5.07(m，lH)，4.33~4.24(m， 2H)，3.40~3.28(s，3H)，3.16~3.10(m，2H)，2.79(s，3H)，2.77~2.32(m，2H)，2.13~2.05 (m，2H)〇
[0143] m/z = 378(M+H+).
[0144] 實(shí)施例6~50的制備參照說(shuō)明書上文的工藝路線，化合物的制備過程與上述實(shí)施 例的方法類似。下表給出了各實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)產(chǎn)物的測(cè)試數(shù)據(jù)。
[0145] 表1實(shí)施例6~51列表






[0153]實(shí)施例51化合物1-51的制備
[0155] 投入原料1-6 0.29g，加入10ml DCM，置于0°C下攪拌lOmin，再滴入DCM溶解的 1.5eq的三光氣，低溫下攪拌3h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，水洗有機(jī)相2次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī) 相，過濾、旋干得到〇. 25g類白色固體。
[0157] 投入0.25g a用10ml二氧六環(huán)溶解再加入1 .Oeq的苯胺和1.5eq的三乙胺，置于室 溫下攪拌36h，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，直接拌樣過柱得到0.15g淡黃色固體。
[0158] ΧΗ NMR(DMS0-d6)5：9.57(br,lH) ,9.46(br, 1H) ,9.04(d ,J = 2Hz , 1H) ,8.69(d ,J = 2Hz，lH)，8.21~7.85(m，4H)，7.55~7.08(m，5H)，5.06(m，lH)，3.37~3.26(m，2H)，2.82~ 2.73(m，2H)，2.59(s，3H)，2.41~2.27(m，2H)，2.12~1.99(m，2H).
[0159] m/z = 500(M+H+).
[0160] 藥理活性測(cè)試：
[0161] 藥理試驗(yàn)證明，本發(fā)明的化合物均具有優(yōu)異的抗腫瘤活性。因此本發(fā)明化合物可 用于制備治療腫瘤疾病的藥物。下面是本發(fā)明部分化合物的藥效學(xué)試驗(yàn)及結(jié)果?；衔锏?結(jié)構(gòu)式見實(shí)施例。
[0162] 化合物對(duì)多株人腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用
[0163] 應(yīng)用CCK_8(Cell Counting Kit)檢測(cè)試劑盒檢測(cè)本發(fā)明說(shuō)明書中的化合物對(duì)6個(gè) 腫瘤細(xì)胞株(A549，NCI-H1299，NCI-H460，HCT-116，HT-29&SK-0V-3)的細(xì)胞毒性測(cè)試。
[0164] 1.細(xì)胞株：
[0165] A549人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株(訂購(gòu)于中科院上海細(xì)胞資源中心，Cat#TCHu 150)
[0166] NCI-