一種烯基噻唑衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及藥物中間體的制備方法，特別涉及治療呼吸系統(tǒng)疾病藥物、抗丙肝藥 物中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 呼吸系統(tǒng)疾病、丙型肝炎病毒(HCV)感染都是種常見病、多發(fā)病。呼吸系統(tǒng)疾病主 要病變在氣管、支氣管、肺部及胸腔，病變輕者多咳嗽、胸痛、呼吸受影響，重者呼吸困難、缺 氧，甚至呼吸衰竭而致死。由于呼吸系統(tǒng)疾病的死亡率長居高位，更應(yīng)重視的是由于大氣污 染、吸煙、人口老齡化及其他因素，使國內(nèi)外的慢性阻塞性肺病(簡稱慢阻肺，包括慢性支氣 管炎、肺氣腫、肺心?。?、支氣管哮喘、肺癌、肺部彌散性間質(zhì)纖維化，以及肺部感染等疾病的 發(fā)病率、死亡率有增無減。丙型肝炎分為急性和慢性兩種。急性丙型肝炎病情相對較輕，多 數(shù)為急性無黃疸型肝炎，ALT升高為主，少數(shù)為急性黃疸型肝炎，黃疸為輕度或中度升高。可 出現(xiàn)惡心，食欲下降，全身無力，尿黃眼黃等表現(xiàn)。在自然狀態(tài)下，其中僅有15%的患者能夠 自發(fā)清除HCV達(dá)到痊愈，在不進(jìn)行抗病毒治療干預(yù)的情況下，85%的患者則發(fā)展為慢性丙型 肝炎。.慢性丙型肝炎，抗HCV和HCVRNA持續(xù)陽性，肝活檢可見慢性肝炎表現(xiàn)，甚至可發(fā)現(xiàn)肝 硬化。
[0003] 烯基噻唑衍生物是一類重要藥物中間體，可以合成一系列抗丙肝藥物，也可以用 來合成一類治療吸系統(tǒng)疾病的臨床早期藥物，W02007/14926 Al、W02008/96002 A1、 W02008/92954 A2等文獻(xiàn)報道了式I類似化合物的合成方法。
[0004] 本發(fā)明申請人重慶潤生科技有限公司對治療吸系統(tǒng)疾病的藥物、抗丙肝藥物及其 關(guān)鍵中間體進(jìn)行了大量的研究工作，發(fā)現(xiàn)了一些具有治療特性的活性物質(zhì)，并對這一系列 活性物質(zhì)及其中間體的合成進(jìn)行了研究和優(yōu)化，克服了現(xiàn)有技術(shù)的一些不足，提供了本發(fā) 明所述的操作簡單，易產(chǎn)業(yè)化，收率高，生產(chǎn)成本低的發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 1、本發(fā)明涉及一種式I化合物的制備方法，
其特征在于，包括以下步驟： (1)式V化合物，在堿性條件下，制備式IV化合物；
(2 )式IV化合物，經(jīng)過脫水反應(yīng)，得到包含式III化合物的反應(yīng)液，不分離式III化合物， 反應(yīng)液直接和式VI化合物一起，通過4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催化劑，制備得到式II化合 物；
(3)式II化合物，在環(huán)合試劑存在下經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制備得到式I化合物，
[0006 ] 2、如1所述的方法，步驟（1)中所說的堿性條件包括加入NaOH、Κ0Η、Li 0H中的一種 或混合堿。
[0007 ] 3、如2所述的方法，步驟(1)中堿與式V化合物的用量摩爾比優(yōu)選為1~1.5:1。
[0008] 4、如1所述的方法，步驟(2)中式IV化合物與草酰氯一起，通過脫水反應(yīng)制備化合 物IIL·
[0009] 5、如4所述的方法，步驟(2)中草酰氯與式IV化合物的用量摩爾比優(yōu)選為2.1~3: 1〇
[0010] 6、如1所述的方法，步驟(3)中所說的環(huán)合試劑為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉中的一種。
[0011] 7、如6所述的方法，步驟(3)中叔丁醇鉀或叔丁醇鈉和式II化合物的用量摩爾比優(yōu) 選為2~3:1。
[0012] 8、本發(fā)明還涉及式I化合物，圖1為式I化合物的核磁譜圖。
實施例
[0013] 實施例1式IV化合物的制備 向反應(yīng)瓶中加入6.3g水和3.4g氫氧化鈉，攪拌溶解。再加入140.0g無水乙醇和18.0g式 V化合物，控制溫度在25~30°C攪拌5小時。減壓濃縮至約40ml，加入乙酸乙酯，繼續(xù)濃縮，出 現(xiàn)大量固體后停止?jié)饪s。
[0014] 再加入200ml乙酸乙酯，攪拌后，進(jìn)入過濾操作，得到固體濕品，干燥，得土黃色固 體16 · 2g，收率92 · 2%，純度91 · 1%。
[0015] 實施例2式II化合物的制備 向反應(yīng)瓶中加入15.0g式IV化合物、O.lg DMF和150mL二氯甲烷，攪拌，冷卻至0~10°C， 滴加20.0g草酰氯，滴加完畢，控溫15~20°C攪拌16h。
[0016] 將反應(yīng)液減壓濃縮干，再加入200ml THF繼續(xù)減壓濃縮。濃縮結(jié)束，加入100ml THF，0.2g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，7.6g Na2C03，然后滴加式VI化合物的的THF溶液（12.9g 式VI化合物于50ml THF)，滴加完畢，升溫至30~35°C反應(yīng)5~6小時。
[0017]通過柱層析純化對產(chǎn)品進(jìn)行純化，得到式II化合物黃色固體15.5g，收率為65.6%， 純度為96.7%。
[0018]實施例3式I化合物的制備 向反應(yīng)瓶中加入5.4 g式II化合物、3.9 g叔丁醇鉀和54ml叔丁醇，攪拌，升溫至80~87 °(3保溫反應(yīng)6h，濃縮至干，向濃縮液中加入水50ml，滴加 HC1調(diào)節(jié)pH值至6~7，出現(xiàn)大量黃色 固體。過濾，濾餅用水洗滌，抽干，得固體濕品。干燥，得土黃色式I化合物固體4.9g，收率 96%，純度 94.1%。
【主權(quán)項】
1. 一種式I化合物的制備方法，其特征在于，包括W下步驟： (1) 式V化合物，在堿性條件下，制備式IV化合物；(2) 式IV化合物，經(jīng)過脫水反應(yīng)，得到包含式III化合物的反應(yīng)液，式HI化合物的反應(yīng) 液和式VI化合物在4-二甲氨基化晚催化劑作用下，制備得到式II化合物；(3) 式II化合物，在環(huán)合試劑存在下制備得到式I化合物，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟（1)中所說的堿性條件包括加入化OH、KOH、LiOH中 的一種或混合堿。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，步驟（1)中堿與式V化合物的用量摩爾比優(yōu)選為1~1.5: Io4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟(2)中式IV化合物在草酷氯作用下反應(yīng)制備化合物 III。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，步驟（2)中草酷氯與式IV化合物的用量摩爾比優(yōu)選為 2.1~3:1。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，步驟(3)中所說的環(huán)合試劑為叔下醇鐘、叔下醇鋼中的 一種。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，步驟(3)中叔下醇鐘或叔下醇鋼和式II化合物的用量摩 爾比優(yōu)選為2~3:1。8. 式I化合物
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種烯基噻唑衍生物的制備方法，涉及治療呼吸系統(tǒng)疾病藥物中間體的制備方法，以式V化合物為原料，經(jīng)過脫水、成環(huán)等步驟，制備得到式I化合物。？
【IPC分類】C07D417/04
【公開號】CN105503851
【申請?zhí)枴緾N201510899018
【發(fā)明人】曹原, 陸宏國, 熊偉
【申請人】重慶潤生科技有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月9日