一種以異丁基丁二腈為中間體合成普瑞巴林的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及普瑞巴林的技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種以異丁基丁二腈為中間體合成普 瑞巴林的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 普瑞巴林(Pregbalin)，化學(xué)名稱為（S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是Pfizer公司研 發(fā)的新型γ-氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑。2004年7月首次經(jīng)歐盟批準(zhǔn)以商品名Lyrical 市，用于治療成年患者的部分癲癰發(fā)作。2005年6月經(jīng)美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)在 美國(guó)上市。2006年3月，增加了新的適應(yīng)癥，用于治療廣泛性焦慮障礙和社交性焦慮障礙， 2009年又獲準(zhǔn)用于治療脊髓損傷、外傷、多發(fā)性硬化癥、糖尿病性神經(jīng)疼痛和帶狀疤疹神經(jīng) 疼痛，使其臨床應(yīng)用得到進(jìn)一步擴(kuò)展，成為全球暢銷藥之一。其結(jié)構(gòu)如式1所示：
[0004] 中國(guó)專利CN101555240A公開了一種普瑞巴林的制備方法，該方法采用非均相氫 化催化劑催化氫化3-氰基-5-甲基-己-3-烯酸乙酯制備3-氨基甲基一 5-甲基乙酸后，再通 過(S)-扁桃酸拆分，得到(S)-普瑞巴林。該方法所采用的原料來源較難，普瑞巴林總收率不 高，且產(chǎn)品的純度較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 有鑒于此，本發(fā)明提供一種以異丁基丁二腈為中間體合成普瑞巴林的方法，經(jīng)該 方法得到的提純產(chǎn)品的純度較高和收率。
[0006] -種以異丁基丁二腈為中間體合成普瑞巴林的方法，包括以下步驟：
[0007] (1)將異戊醛和氰基乙酸乙酯以哌嗪為催化劑、在環(huán)己烷溶劑中進(jìn)行Knoevenage1 縮合反應(yīng)，得到5-甲基-2-氰基-2已烯酸乙酯(物質(zhì)A)，反應(yīng)式如下，
[0009] (2)將物質(zhì)A同氰酸在堿的醇溶劑中進(jìn)行Michael加成，得到5-甲基-2,3_二甲氰基 已酸乙酯(物質(zhì)B)，反應(yīng)式如下，
[0010]
[0011] (3)將物質(zhì)B在異丙醇溶劑中在加熱條件下進(jìn)行脫羧反應(yīng)(物質(zhì)C)，得到異丁基丁 二腈(物質(zhì)C)，反應(yīng)式如下，
[0013] (4)將物質(zhì)C在氰水解酶AtNiTl催化下進(jìn)行水解，得到（3S)-5-甲基-3-氰基已酸 (物質(zhì)D)，反應(yīng)式如下，
[0015] (5)將物質(zhì)D以雷尼鎳為催化劑進(jìn)行催化加氫，得到普瑞巴林反應(yīng)式如下，
[0017] 作為本發(fā)明的步驟(1)，其反應(yīng)的歷程為，首先氰基乙酸乙酯的甲基受吸電子基團(tuán) 氰基和羧基的影響，其氫離子具有強(qiáng)烈的離去傾向而在哌嗪弱堿的作用下產(chǎn)生亞甲基的碳 負(fù)離子。由該碳負(fù)離子作為親核試劑進(jìn)攻異戊醛的羰基，從而完成加成的歷程;第二步，加 成產(chǎn)物上的羥基與鄰位碳上的氫發(fā)生消去反應(yīng)。由于與羥基相鄰的碳原子，一個(gè)是位于羰 基碳的鄰位上，另一個(gè)位于丙二酸二乙酯上的亞甲基，在消去反應(yīng)階段，存在著兩種選擇消 去的產(chǎn)物，因而本反應(yīng)存在一定的副產(chǎn)品。哌嗪的物質(zhì)量較佳地為0.3~0.6,以氰基乙酸乙 酯的物質(zhì)量為1計(jì)。至于環(huán)己烷溶劑的用量可根據(jù)實(shí)際需要做常規(guī)調(diào)整，其用量多少對(duì)收率 無明顯影響，例如其用量可以為5~20ml，以異戊醛和氰基乙酸乙酯的總質(zhì)量為lg計(jì)。
[0018] 本發(fā)明不對(duì)異戊醛和氰基乙酸乙酯的物質(zhì)量(摩爾數(shù))之比作出具體的限定。為了 提高該步反應(yīng)的收率，可使得丙二酸二乙酯稍微過量，兩者的物質(zhì)量可以1:1.1~1.2,優(yōu)選 為1:14。反應(yīng)的溫度以70~80°C為宜，于此反應(yīng)溫度基礎(chǔ)下反應(yīng)時(shí)間以4~8h為宜，少于該 反應(yīng)時(shí)間，則該步驟的收率相應(yīng)下降，但多余該反應(yīng)時(shí)間，并不可提高收率。
[0019]作為本發(fā)明的步驟(2)，Michael加成反應(yīng)，其反應(yīng)的原理已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所 了解。于Michael加成的反應(yīng)歷程里，氰酸根主要選擇取代于碳碳雙鍵的Μ立碳原子(即以連 接吸電子基團(tuán)一CN、一COOMe碳位的鄰位碳原子）。盡管如此，為了降低氰酸根取代于碳碳雙 鍵的α位碳原子而由此所產(chǎn)生副產(chǎn)物，特選自醇溶劑作為溶劑。醇例如可以為&~(：4醇，譬如 乙醇、異丙醇、甲醇等基于該步反應(yīng)的收率，可使得丙二酸二乙酯稍微過量，兩者的物質(zhì)量 可以1.02~1.08，優(yōu)選為1:1.05。至于，該步反應(yīng)的場(chǎng)所醇溶劑，至于堿，可采用無機(jī)堿，例 如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，又可以采用有機(jī)堿，例如甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉等。
[0020] 作為本發(fā)明的步驟(3)，由于相對(duì)于鄰位碳原子上的氰基具有強(qiáng)烈的吸電子作用， 導(dǎo)致其羧基具有脫羧的傾向。相比于丙二酸結(jié)構(gòu)的二羧基而言，本發(fā)明上的氰基所能導(dǎo)致 的脫羧傾向更大。為了避免脫羧過程中，氰基的水解。較佳地，脫羧反應(yīng)的溫度為90~100 °C，反應(yīng)的時(shí)間為4~8h。對(duì)異丙醇的用量不做特別的限定，例如其用量為4~12ml，以物質(zhì)Β 的總質(zhì)量為lg計(jì)。
[0021] 作為本發(fā)明的步驟（5)，氰水解酶可參照現(xiàn)有文獻(xiàn)"Xie，Z.Y. ;Mo1 .Cata1 .B: Enzym. 2006，41，75來獲得。水解反應(yīng)的溫度為20~40°C，水解反應(yīng)的時(shí)間為1~3h。氰水 解酶AtNiTl的質(zhì)量為0.05~0.2,以物質(zhì)C的質(zhì)量為1計(jì)。
[0022]作為本發(fā)明的步驟(6)，采用雷尼鎳作為催化劑，雷尼鎳具有較強(qiáng)的催化活性，可 顯著提高加氫反應(yīng)的催化轉(zhuǎn)化率。雷尼鎳的用量以4~8%為宜，以2-羧乙基-3-氰基-5-甲 基己酸乙酯的質(zhì)量為100%計(jì)。較佳地，加氫反應(yīng)的溫度為90~120°C。相應(yīng)地，反應(yīng)的壓力 為10~16bar(lbar為lOOKpa)。氫氣的流量不做限定，可采用本領(lǐng)域催化加氫常用的羥基流 量，或者根據(jù)實(shí)際作出常規(guī)的選擇。
[0023]本發(fā)明以價(jià)廉、易得的異戊醛、氰基乙酸乙酯為原料，經(jīng)過Knoevenagel縮合反應(yīng)、Michael加成、脫羧反應(yīng)得到異丁基丁二腈中間體。然后將該中間體通過水解酶AtNiTl催化 水解和還原，得到普瑞巴林。該反應(yīng)路線簡(jiǎn)單，其每步反應(yīng)的收率都較高，由此保證了最終 普瑞巴林的總收率和純度。
【具體實(shí)施方式】
[0024]下面結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。
[0025] 實(shí)施例1
[0026]在反應(yīng)容器中置入異戊醛、物質(zhì)量為0.3的哌嗪（以氰基乙酸乙酯的物質(zhì)量為1 計(jì)）、5環(huán)己烷（以異戊醛和氰基乙酸乙酯的總質(zhì)量為lg計(jì)），將此混合物控溫至70°C。再加入 物質(zhì)量為1.1的氰基乙酸乙酯（以異戊醛的物質(zhì)量為1計(jì)），恒溫至70°C，不斷攪拌下使之反 應(yīng)8h。待反應(yīng)完畢后，蒸發(fā)除去環(huán)已烷。再加入水反復(fù)萃取多次，合并有機(jī)相。無水硫酸鎂干 燥過夜，抽濾除去無水硫酸鎂，濾液經(jīng)減壓蒸餾得淺黃色油狀液體即為5-甲基-2-氰基-2已 烯酸乙酯，將此命名為化合物A。
[0027]在反應(yīng)容器中置入上述化合物A、質(zhì)量為3的乙醇（以化合物A的質(zhì)量為1計(jì)），調(diào)節(jié) 溫度到20°C，慢慢滴入物質(zhì)量為1.02的氰酸（以化合物A的物質(zhì)量為1計(jì)）。待反應(yīng)4h后，降溫 至l〇°C過濾出固體。將固體水洗兩次，采用甲醇：水為3:2的混合液進(jìn)行重結(jié)晶，得到5-甲 基-2,3-二甲氰基已酸乙酯，將此命名為物質(zhì)B。
[0028]在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)B、用量為4的異丙醇（以物質(zhì)B的總質(zhì)量為lg計(jì)），控溫 至90°C，反應(yīng)8h。終止反應(yīng)，加入水，用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取3次，有機(jī)相用無水硫酸鎂 干燥過夜，抽濾除去無水硫酸鎂，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑MTBE，常壓蒸餾除去異丙醇，減壓 蒸餾得黃色油狀液體異丁基丁二腈。將此命名為物質(zhì)C。
[0029] 在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)C、水、0.05氰水解酶AtNiTl(以物質(zhì)C的質(zhì)量為1計(jì)）， 加入酸調(diào)節(jié)pH為5?？販刂?0°C，使之水解3h。水解完畢后，采用常規(guī)的分離手段分離出目標(biāo) 產(chǎn)物(3S)-5-甲基-3-氰基已酸，將此命名為物質(zhì)D。
[0030]在耐壓的反應(yīng)釜中置入上述物質(zhì)D、質(zhì)量為4%的用雷尼鎳催化劑（以化合物B的質(zhì) 量為100%計(jì)），調(diào)節(jié)加壓裝置的壓力為9bar，溫度為為80°C，先通入氮?dú)馊コ鯕?，然后?入氫氣進(jìn)行反應(yīng)。待反應(yīng)的時(shí)間為18h后，停止反應(yīng)。將上述混合物加入至乙醇中，過濾掉固 體。將液相蒸餾掉乙醇，得到普瑞巴林。本例中總收率為6 9.2 %，經(jīng)ΗPLC測(cè)得其純度為 98.3%〇
[0031] 實(shí)施例2
[0032]在反應(yīng)容器中置入異戊醛、物質(zhì)量為0.6的哌嗪（以氰基乙酸乙酯的物質(zhì)量為1 計(jì)）、20ml環(huán)己烷（以異戊醛和氰基乙酸乙酯的總質(zhì)量為lg計(jì)），將此混合物控溫至80°C。再 加入物質(zhì)量為1.2的氰基乙酸乙酯（以異戊醛的物質(zhì)量為1計(jì)），恒溫至80°C，不斷攪拌下使 之反應(yīng)4h。待反應(yīng)完畢后，蒸發(fā)除去環(huán)已烷。再加入水反復(fù)萃取多次，合并有機(jī)相。無水硫酸 鎂干燥過夜，抽濾除去無水硫酸鎂，濾液經(jīng)減壓蒸餾得淺黃色油狀液體即為5-甲基-2-氰 基-2已烯酸乙酯，將此命名為化合物A。
[0033]在反應(yīng)容器中置入上述化合物A、質(zhì)量為3的乙醇（以化合物A的質(zhì)量為1計(jì)），調(diào)節(jié) 溫度到35°C，慢慢滴入物質(zhì)量為1.08的氰酸（以化合物A的物質(zhì)量為1計(jì)）。待反應(yīng)2h后，降溫 至l〇°C過濾出固體。將固體水洗兩次，采用甲醇:水為3:2的混合液進(jìn)行重結(jié)晶，得到5-甲基 2-羧乙基-3-硝甲基己酸乙酯，將此命名為物質(zhì)B。
[0034]在反應(yīng)容器中置入上述物質(zhì)B、用量為12ml的異丙醇（以物質(zhì)B的總質(zhì)量為lg計(jì)）， 控溫至100°C，反應(yīng)4h。終止反應(yīng)，加入水，用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取3次，有機(jī)相用無水硫 酸鎂干燥過夜，抽濾除去無水硫酸鎂，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑MTBE，常壓蒸