/DCM(2血，v/v= 1/1)，室溫攬拌1h后加水，K2CO3調(diào)至弱堿性，DCM萃取后濃 縮干經(jīng)硅膠柱分離得化合物13,無色油狀物，收率61%。
[0046] '(400 MHz,CDCI3)δ =8.12 (d, / =8. 4Hz,IH), 8.04 (d, / =8. 4Hz, IH), 7.93 (d, /=8.4Hz,IH), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.02 (d, / =8. 0 Hz,IH)，6. 82 (d, / = 7.6Hz,IH)，6. 72 (brs, IH)，4. 97 (brs, 2H)， 3. 77 - 3. 72 (m, 4H), 3. 13 - 3. 07 (m, 2H), 2.68- 2. 35 (m, 12H), 1. 82 - 1. 79 (m, 2H)，1.77 - 1.73wm(m，4H);"CNMR(l〇〇MHz，CDCl3)5=155.7，154.1，153.7， 143.8, 142.7, 137.5, 136.3, 130.3, 127.8, 127.0, 124.2, 124.1, 124.0, 121.3, 117.7, 115.7, 112.8, 110.2, 65.1, 58.1, 53.8, 52.9, 49.6, 30.8, 26.1, 25.6, 22.2, 21.6ppm;purity: 98. 1% ,determinedbyHPLCwithInertSustainC18column 巧ym, 4. 6X150mm)at254nm[CH3CN(^contain0. 05%〔尸3〔02巧/&0 = 95:5,flow rate= 1. 2 血/min], = 1. 24min;ESI-MSm/z:481. 3[M+ 田+。
[0047] 實施例14 合成2-[(4-巧-(1，2, 3, 4-四氨叮晚）-9-胺基）戊基）贓晚甲基]哇嘟-8-酪14 化合物Π(0. 5mmol,η= 4)和化合物In(0. 5mmol,R=H)參照實施例7操作過 程，分離得化合物14,淡黃色油狀物，收率55%。
[0048] 1 (400MHz,C〇3孤）δ=8. 39 化 / =8. 4Hz, 1H)，8. 22 化 / =8.8Hz, IH)，7.86- 7. 76 (m, 2H)，7. 60 - 7. 56 (m, 2H)，7. 43 - 7. 33 (m, 2H)，7. 10 - 7. 08 (m,IH), 3. 99 - 3. 95 (m, 4H), 3. 33 - 3. 30 (m, 2H), 3. 01 - 2. 81 (m, lOH), 2. 71 - 2.69 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, 6H), 1.74 - 1.70 (m, 2H), 1.51-1.47 ppm(m, 2H); "CNMR(100MHz,CD3孤）δ= 156. 6，155. 3，152. 8，150. 5，138. 4，137. 9，136. 7， 132.7, 128.2, 127.2, 125.1, 125.0, 121.5, 118.8, 117.5, 115.8, 111.6, 110.8, 63.Ο, 57.Ο, 51.8, 50. 9, 48. 4, 29. 7, 28.Ο, 24. 3, 23. 7, 23.6, 21.6, 20. 5ppm; ESI-MSm/z: 510. 3[Μ+田+。
[004引 實施例15 合成5-氣-2-[(4-(5-(l，2,3,4-四氨叮晚）-9-胺基）戊基）贓晚甲基]哇嘟-8-酪 15 化合物Π(0. 5mmol,η= 4)和化合物In(0. 5mmol,R= 5-F)參照實施例7操作 過程，分離得化合物15,淡黃色油狀物，收率57%。
[0050] 1 (400MHz,CDC!3)δ=8. 31 化 /=8.0Hz, 1H),8. 26 化 /=8.8Hz, IH),8. 14 (d, / =8.8Hz,IH), 7. 58 - 7. 52 (m, 2H), 7. 34 扣 / =8.0Hz,IH), 7.03 -6.93 (m, 2H),6. 17 化rs,IH), 3.85 扣 / =6.8Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3. 23 - 3. 10 (m, 2H), 2. 72 - 2. 57 (m, 12H), 1. 82 - 1. 77 (m,6H), 1.66- 1. 61 (m, 2H)，1.46 - 1.42wm(m，2H);"CNMR(l〇〇MHz，CDCl3)5=156.3，154.3，150.8， 149.6Uf= 244. 1Hz), 147. 5Uf= 3.1Hz), 138. 3， 136. 2Uf= 3. 3Hz), 131.0，129.3C/cF= 2.7Hz), 124.0，123.2，120.7C/cF= 2.2Hz), 120.3，117.0 C/cF= 18. 7Hz), 115. 1， 110. 2， 109. 5C/cF= 21.0Hz), 108. 0C/cF= 7. 7Hz), 63. 1, 56. 5, 51.6, 51. 0, 47. 0, 29. 5, 27.8, 24. 2, 23. 2, 23. 0, 21. 0, 19.8ppm; ESI-MSm/z: 528.3[M+H]+ 。
[00川 實施例16 合成5-氯-2-[(4-(5-(l，2,3,4-四氨叮晚）-9-胺基）戊基）贓晚甲基]哇嘟-8-酪 16 化合物Π(0. 5mmol,η= 4)和化合物In(0. 5mmol,R= 5-F)參照實施例7操作 過程，分離得化合物16,淡黃色油狀物，收率58%。
[0052] 1(400MHz,CDC!3) δ=8. 43 化 / = 8.8Hz, 1H)，8. 38化 / =8.8Hz, IH), 8.23(d,/=8.8Hz, IH), 7.68- 7.60 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.05(d, /=8.4Hz,IH), 6.38 (brs,IH),3.97 - 3.90 (m, 2H),3.86 (s, 2H),3.24-3.23 (m, 2H), 2.68 - 2.66 (m,lOH), 2.52 (t, / = 6.8Hz, 2H),1.89 - 1.86 (m,6H), 1. 64 - 1. 62 (m, 2H), 1. 50 - 1. 47 卵m(m, 2H);"CNMR(lOOMHz,CDCI3)δ = 157. 4， 155.1, 151.9, 151.4, 139.7, 138.0, 133.8, 131.7, 127.0, 125.4, 124.9, 124.3, 122.5, 121.5, 120.2, 116.4, 111.5, 110.3, 64.1, 57.8, 52.8, 52.6, 48.1, 30.7, 29. 1，25. 7，24. 4，24. 2，22. 1，20.9 卵m;ESI-MSm/z: 544. 3[M+田+。
[00閲實施例17 合成ΛΗ5-(4-(8-胺基哇嘟）-2-甲基）贓晚]丙基-1,2, 3, 4-四氨日丫晚-9-胺17 稱取化合物li(0. 5mmol,η= 1)和化合物In' (0. 5mmol,R=Η)于25血圓底 瓶中，加入化肌((^(3)3(1.0臟〇1)，0〔6(化7，5血），氣氣保護下加熱至50°(：反應(yīng)，化(：監(jiān) 測反應(yīng)結(jié)束后冷卻反應(yīng)液至室溫，加水洗涂，DCM萃取，濃縮干后經(jīng)硅膠柱分離，所得產(chǎn)物加 入CF3CO2H/DCM(2血，v/v= 1/1)，室溫攬拌1h后加水，K2CO3調(diào)至弱堿性，DCM萃取后濃 縮干經(jīng)硅膠柱分離得化合物17,無色油狀物，收率62%。
[0054] 1(400MHz,CDC!3)δ=8. 30-8. 25 (m, 1H),8. 11 化 /=8.8Hz, 1H), 7. 93 - 7. 91 (m,IH)，7. 55 - 7. 51 (m,IH)，7. 45 - 7. 42 (m,IH)，7. 33 - 7. 29 (m,IH), 7.19-7.17 (m,IH),7.03-7.01 (m,IH),6.84 - 6.82 (m,IH),6.01 (brs, IH), 4.96 (brs, 2H),3.77 - 3.74 (m, 4H),3.14-3.13 (m, 2H),2.58 - 2.34 (m, 12H), 1.78 - 1.76 (m,6H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.41-1.38ppm(m, 2H);"CNMR (100MHz,CDCI3)δ= 155. 9, 154.6, 152.6, 143.8, 140. 5, 137. 5, 136. 3, 131. 4, 127.8, 127.0, 124.8, 124.1, 122.3, 121.3, 116.7, 115.7, 111.9, 110.1, 64.9, 58.0, 53.1, 52.8, 48.3, 30.9, 29.5, 26.0, 24.5, 24.2, 22.2, 21. 1ppm;purity: 99. 5% ,determinedbyHPLCwithInertSustainC18column(5μm, 4. 6X150mm)at254nm[CH3CN(contain0.05%CF3C02H)/H20二 95:5，flowrate二 1.2 血/min],tR二 1.33min;ESI-MSm/z: 509.3[M+ 田+。
【主權(quán)項】
1. 一種他克林-8-徑(胺)基哇嘟衍生物，其特征在于：其結(jié)構(gòu)式如下式I所示：包括式 I化合物及其藥學(xué)上適用的鹽其中X為，邸2， Y為 0,NH;m為整數(shù)1，2,4,5 ; R為:S、孤<、氣。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種他克林-8-徑(胺）基哇嘟衍生物，其特征在于： 當X為C;卻寸， R為氨、5-氯、5-氣、6-氯、5, 7-二氯，m= 1， W及生理可接受的鹽； 當X為CHz時， R為氨、5-氣、5, 7-二氯，m= 1， 2， 4,5， W及生理可接受的鹽。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種他克林-8-徑(胺）基哇嘟衍生物，其特征在于：所述式 I化合物的制備方法，包括如下步驟： (1) 化合物Id的制備：鄰氨基苯甲臘與環(huán)己酬在=氣化棚乙酸催化下生成亞胺，再用 堿處理回流處理得到他克林分子扣，經(jīng)氯乙酷氯酷化得化合物Ic,再與贓嗦連接得化合物 Id； (2) 化合物Ii的制備：鄰氨基苯甲酸與環(huán)己酬在S氯氧憐中回流得到9-氯他克林分子 If，然后與醇胺在惰性溶劑中親核取代生成Ig,再經(jīng)二氯亞諷氯代，與贓嗦連接得到化合物 Ii; (3) 化合物In/In'的制備：鄰氨基酪(胺)與乙醒在酸性條件下縮合得哇嘟化合物化， 經(jīng)節(jié)氯或BoC2〇保護徑基或氨基，再氧化得到哇嘟醒化合物IrVIn'; (4) 化合物I的制備：化合物Id和Ii與中間體IrVIn'經(jīng)還原胺化、脫保護得到化合 物I。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種他克林-8-徑(胺）基哇嘟衍生物，其特征在于：所制備 的化合物I在醇溶液中與鹽酸、醋酸、=氣乙酸制備相應(yīng)的鹽酸鹽、醋酸鹽、=氣乙酸鹽。5. -種他克林-8-徑(胺）基哇嘟衍生物的應(yīng)用，其特征在于：應(yīng)用于治療阿茨海默癥 的藥物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種他克林-8-羥（胺）基喹啉衍生物及其應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域；該衍生物包括式I化合物及其藥學(xué)上適用的鹽；其制備方法是將化合物Id和Ii與中間體In/In<b>’</b>經(jīng)還原胺化、脫保護得到化合物I，在醇溶液中可反應(yīng)制備成鹽；經(jīng)藥理試驗證實該類化合物具有抗阿茨海默癥活性，能夠抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶活性，同時能夠抑制β-淀粉樣蛋白的自聚合并對金屬離子特別是Cu2+、Zn2+具有一定的螯合作用，從而起到延緩乙酰膽堿的水解和β-淀粉樣蛋白的自聚合，提高乙酰膽堿在突觸的作用，并調(diào)節(jié)腦內(nèi)金屬離子，可有效用于治療阿茨海默癥。
【IPC分類】C07D401/12, A61P25/28
【公開號】CN105367553
【申請?zhí)枴緾N201510880590
【發(fā)明人】董長治, 王剛, 王榮, 黃江, 全霖陽
【申請人】廣東工業(yè)大學(xué)
【公開日】2016年3月2日
【申請日】2015年12月4日