一種r-2,2-二(2-噻吩基)-2-羥基乙酸奎寧-3-基酯及其制備和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于抗慢性阻塞性肺病藥物阿地漠錠中間體制備和應用領域，特別設及一 種R-2, 2-二（2-嚷吩基）-2-徑基乙酸奎寧-3-基醋及其制備和應用。
【背景技術】
[0002] 阿地漠錠（Aclidiniumbromide)是由美國森林實驗室制藥公司、Almirall公司 研制開發(fā)，2013年經美國FDA批準上市，用于治療慢性阻塞性肺病煙ironicobstructive pulmonarydisease,COPD)的有效藥物，商品名為TudorzaPressair。目前阿地漠錠吸 入性粉劑獲準用作慢性阻塞性肺病（C0PD)引起的支氣管疫李的長期維持治療藥。本品 為每日2次用藥，屬于吸入性長效抗膽堿藥，其作用機制為通過抑制乙酷膽堿對氣管平滑 肌毒葦堿受體的作用，促進支氣管擴張。本品屬于吸入性長效抗Μ膽堿藥，該藥為選擇 性Ms受體括抗劑，可用于用于長期維持治療慢性阻塞性肺疾?。–0PD)相關的支氣管疫 李（肺部氣道變窄），包括慢性支氣管炎和肺氣腫。阿地漠錠是繼異丙托漠錠和嚷托漠錠 后，第3個上市的抗膽堿能支氣管擴張藥，其起效速度比嚷托漠錠快，接近于異丙托漠錠。 其對Ms膽堿能受體有高度選擇性，進入體內后可與Μ2和Μ3受體結合，但其與Μ3受體結合 的更加牢固，半衰期是M2受體的6倍，因此，其作用時間長，屬長效膽堿能受體括抗劑，而 其對抗M2受體的不良反應如屯、動過速等，則相對較少。另外，阿地漠錠將叔氨基季錠化 后，降低了其口服生物利用度及透過血腦屏障的能力，通過吸入給藥后，全身不良反應更 少。（JonesPW.Clinicalpotentialof曰clidiniumbromideinchronicobstructive pulmonarydisease.Internationaljournalofchronicobstructivepulmonary disease, 2015，10 : 677-687. ;Stone,L.E. ;Skelley,J.W. ;Kyle,J.A. ;Elmore,L. K.Aclidiniumbromideforthetreatmentofchronicobstructivepulmonary disease.AmericanJournalofHealth-SystemPharmacy, 2014, 71 (5)，386-393.; Jones,P.AclidiniumBromideTwiceDailyfortheTreatmentofChronicObstructive PulmonaryDisease:AReview.Advancesin化6則口7,2〇13,3〇(4):354_368·)其中，R構型 2, 2-二（2-嗟吩基）-2-?基乙酸奎寧-3-基醋（1)是合成阿地漠饋的重要中間體。（梁 西周，阿地漠饋的合成，中國化工貿易，2014,6, 280)
[000引有關R構型2, 2-二（2-嗟吩基）-2-鞋基乙酸奎寧-3-基醋的合成，文 獻報道的合成路線主要有^下3種合成方法，第一種合成方法是由2,2-二（2-嗟 吩基）乙醇酸甲醋（2)與R-3-奎寧醇（3)在甲苯中縮合，得到2, 2-二（2-嗟吩 基）-2-鞋基乙酸-R-奎寧-3-基醋（1)，收率只有40 %。巧rat,M. ;Fernandez，D.; Bull,Μ.A. ;Crespo,Μ.I. ;Casals,G. ;Ferrer,M. ;Tort,L. ;Castro,J. ;Monleon,J. M. ;Gavalda,A. ;Miralpeix,M. ;Ramos,I. ;Domenech,T. ；Vileila,D. ;Anton,F.; Huerta,J.M. ;Espinosa,S. ；Lopez,M. ;Sentellas,S. ；Gonzalez,M. ;Alberti,J.; Segarra,V. ;Cardenaa,A. ;Beleta,J. ;Ryder,H. .DiscoveryofNovelQuaternary Ammonium Derivatives of(3R)-Quinuclidinol Esters as Potent and Long-Acting Muscarinic Antagonists with Potential for Minimal Systemic Exposure after Inhaled Administration:Identification of(3R)-3-{[Hydroxy(di-2-thienyl)acetyl] oxy}-1-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2. 2. 2] octane Bromide(Aclidinium ftromide), Journal of Medicinal Qiemistry, 2009:52(16),5076-5092.)。徐艷等也報道了 將2, 2-二（2-嚷吩基）-2-徑基乙酸甲醋與R-3-奎寧醇反應，產物不經分離，直接與3-苯 氧丙基漠反應，采用一鍋煮法制得阿地漠錠。在該合成路線中，縮合一步收率低，且使用手 性的R-3-奎寧醇，合成成本高。（徐艷，王濤，茍遠誠，黃莉莎，王緒，侯春，馬蘇峰，一鍋法制 備阿地漠錠的工藝，中國專利【申請?zhí)枴?01410004516. 3,申請日：2014年1月6日。）合成路 線如下：
[0004]
[0005] 趙圣印等采用草酷氯單甲醋（4)與R-3-奎寧醇反應，得到草酸甲基奎寧-3-基醋 巧），而后與2-漠嚷吩與儀粉制備的格氏試劑反應，由于立體位阻原因，格氏試劑與立體位 阻小的甲醋反應得到2-徑基-2, 2-二（2-嚷吩基）乙酸-3-(時奎寧醇基醋（4)，最后將 R-2-徑基-2, 2-二（2-嚷吩基）乙酸-3-奎寧基醋（4)與3-苯氧丙基漠反生季錠化反應 得到阿地漠錠，總收率達20%。（趙圣印，王明.一種2,2-二（2-嚷吩基）-2-徑基-乙 酸-R-奎寧-3-基醋化合物及其制備方法，【申請?zhí)枴?01410853893. 4,申請日：2014年12月 26日。）合成路線如下：
[0006]
[0007] 茍遠誠等報道了將草酷氯與R-3-奎寧醇反應，得到草酸二-R-奎寧-3-基醋巧）， 而后與經2-漠嚷吩與儀粉反應制得的格氏試劑反應，制得2,2-二（2-嚷吩基）-2-徑基 乙酸-R-奎寧-3-基醋（1)。（茍遠誠，王濤，黃莉莎，侯春，徐艷，馬蘇峰，一種2-徑 基-2, 2-二嚷吩-2-基乙酸-1-氮雜二環(huán)巧,2,2]辛-3-(R)-基醋制備方法，中國專利申 請?zhí)枺?01410004537. 5,申請日：2014年1月6日。），合成路線如下：
[0008]
[0009] 在上述Ξ種合成方法中第一種方法由2, 2-二（2-嚷吩基）乙醇酸甲醋（2)與 R-3-徑基奎寧醇（3)在甲苯中縮合，得到2, 2-二（2-嚷吩基）-2-徑基乙酸-R-奎寧-3-基 醋（1)，收率只有40%，收率低；方法二和第Ξ種方法在反應中使用了大量、昂貴的R-3-奎 寧醇，造成2, 2-二（2-嚷吩基）-2-徑基乙酸-R-奎寧-3-基醋（1)生產成本較高。
[0010] 綜上所述，上述方法存在反應路線長、收率低和生產成本高等缺點，在大規(guī)模生產 中成本相對較高。因此，研究開發(fā)新的合成路線，W降低生產成本，簡化操作，具有重要意 義。

【發(fā)明內容】

[0011] 本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種R-2,2-二（2-嚷吩基）-2-徑基乙酸奎 寧-3-基醋及其制備和應用，本發(fā)明縮短了反應時間，降低了生產成本，Ξ廢處理，本發(fā)明 制備起始原料易得，成本低，反應操作簡單，反應路線短，易于工業(yè)化生產。 陽01引本發(fā)明的一種R-2, 2-二（2-嚷吩基）-2-徑基乙酸奎寧-3-基醋，所述化合物的 結構式為：
陽〇1引 烙點：176~178。性狀：白色固體。 ，.
[0014] R-2, 2-二（2-嚷吩基）-2-徑基乙酸奎寧-3-基醋的核磁氨譜和質譜數(shù)據(jù)如下：
[0015]電NMR(400MHz，DMS0-d6) δ :1.25(s，lH)，1.52(d，J= 17.甜z，3H)，1.92(s，lH)，2 .78-2. 45(m,5H)，3. 10 (dd, J = 12. 9, 8. IHz, IH)，4. 82 (s, IH)，7. 01 (d, J = 3. 3Hz, 2H)，7. 12 (s, 2H), 7. 39 (s, IH), 7. 49 (s, 2H).
[0016]MS巧I，m/z) : 349or)，197, 196