的化合物可W與諸如但不限于精氨酸、賴氨酸等氨基酸形成鹽。用來與包含酸性質(zhì)子 的化合物形成鹽的可接受的無機(jī)堿包括但不限于氨氧化侶、氨氧化巧、氨氧化鐘、碳酸鋼、 氨氧化鋼等。
[0050] 如本文所用的術(shù)語"離去基團(tuán)"可W是在有機(jī)合成中通常被稱為離去基團(tuán)的任何 基團(tuán)，例如但不限于：面素如氣、氯、漠和艦，烷基橫酷氧基基團(tuán)如甲橫酷氧基、Ξ氣甲橫酷 氧基和乙橫酷氧基，芳基橫酷氧基基團(tuán)如苯橫酷氧基和對甲苯橫酷氧基。優(yōu)選的"離去基 團(tuán)"是面素，如氣、氯、漠和艦。
[0051] 應(yīng)當(dāng)理解，對藥學(xué)上可接受的鹽的提及包括其溶劑加成形式或晶體形式，特別是 溶劑化物或多晶型物。溶劑化物包含化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的量的溶劑，并且可W在結(jié)晶 過程中與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等形成。當(dāng)溶劑是水時(shí)形成水合物，或者當(dāng)溶劑是 醇時(shí)形成醇化物。本文所述化合物的溶劑化物可W在本文所述的過程中方便地制備或形 成。此外，本文提供的化合物可非溶劑化W及溶劑化形式存在。通常，對于本文提供的 化合物和方法而言，溶劑化形式被認(rèn)為等同于非溶劑化形式。
[0052] 除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語均具有與所請求保護(hù)的主題有關(guān) 的標(biāo)準(zhǔn)含義。在本文中的術(shù)語存在多種定義的情況下，W本部分中的定義為準(zhǔn)。當(dāng)提到URL 或其他運(yùn)樣的標(biāo)識符或地址時(shí)，應(yīng)理解運(yùn)樣的標(biāo)識符可能變化，且因特網(wǎng)上的特定信息可 能時(shí)有時(shí)無，但可W通過捜索因特網(wǎng)找到等同信息。對此的提及證明了運(yùn)樣的信息的可獲 得性和公開傳播。
[0053] 應(yīng)當(dāng)理解，上述一般性描述和下面的詳細(xì)描述僅是示例性和說明性的，而對所請 求保護(hù)的任何主題并不具有限制性。在本申請中，除非另外特別說明，否則單數(shù)的使用包括 復(fù)數(shù)。必須指出，除非上下文另外明確指出，否則如在說明書和所附的權(quán)利要求書中使用 的，單數(shù)形式"一個(gè)"、"一種"和"該"包括復(fù)數(shù)的指示對象。在本申請中，除非另有說明，否 貝1?；?的使用意指"和/或"。此外，術(shù)語"包括"W及其他形式如"包含"、"含有"和"包括 的"的使用并非是限制性的。
[0054] 除非另有說明，否則采用質(zhì)譜法、NMR、HPLC、蛋白質(zhì)化學(xué)、生物化學(xué)、重組DNA技術(shù) 和藥理學(xué)的常規(guī)方法。除非提供了具體的定義，否則采用與分析化學(xué)、合成有機(jī)化學(xué)W及醫(yī) 學(xué)和藥物化學(xué)結(jié)合使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法W及分析化學(xué)、合成有機(jī)化學(xué)W及醫(yī)學(xué)和藥物化學(xué)的 標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室程序和技術(shù)。在某些情況下，標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)用于化學(xué)合成、化學(xué)分析、藥物制備、配制 和遞送W及患者的治療。在某些實(shí)施方案中，標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)用于重組DNA、寡核巧酸合成化及組 織培養(yǎng)和轉(zhuǎn)化（例如，電穿孔、脂質(zhì)轉(zhuǎn)染）。在一些實(shí)施方案中，例如，使用制造商試劑盒的 說明書或如通常所完成的或如本文所述的那樣進(jìn)行反應(yīng)和純化技術(shù)。
[0055] 如在整個(gè)申請和所附權(quán)利要求書中所使用的，W下術(shù)語具有W下含義：
[0056] 如本文所用的術(shù)語"烷基"意指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀（在運(yùn)種 情況下，它也被稱為"環(huán)烷基"）控。烷基的說明性實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正下基、仲下基、叔下基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基 戊基、2, 3-二甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
[0057] 如本文所用的術(shù)語"C1-C6烷基"意指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀（在 運(yùn)種情況下，它也被稱為"環(huán)烷基"）控。烷基的代表性實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙 基、異丙基、環(huán)丙基、正下基、仲下基、叔下基、環(huán)下基、正戊基、異戊基、新戊基、環(huán)戊基和正 己基。
[0058] 如本文所用的術(shù)語"燒硫基（thioa化yl)"意指通過硫原子附加至母體分子部分上 的如本文所定義的烷基基團(tuán)。燒硫基的說明性實(shí)例包括但不限于甲硫基、乙硫基、下硫基、 叔下硫基和己硫基。
[0059] 如本文所用的術(shù)語"面代"或"面素"意指-C1、-Br、-I或-F。
[0060] 如本文所用的，術(shù)語"亞橫酷基"指-S( = 0)-R，其中R選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜 芳基（通過環(huán)碳鍵合）和雜環(huán)烷基（通過環(huán)碳鍵合）。
[0061] 如本文所用的，術(shù)語"橫酷基"指-s( = 0)2-R，其中R選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜 芳基（通過環(huán)碳鍵合）和雜環(huán)烷基（通過環(huán)碳鍵合）。
[0062] 術(shù)語"任選取代的"或"取代的"意指所提及的基團(tuán)可W被單獨(dú)地和獨(dú)立地選自燒 基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、徑基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞諷、 芳基亞諷、烷基諷、芳基諷、氛基、面素、硝基、面代烷基、氣烷基、氣烷氧基和氨基（包括單 取代和二取代的氨基基團(tuán)）及其保護(hù)衍生物的一個(gè)或多個(gè)另外的基團(tuán)所取代。舉例而言， 任選的取代基可W是面素化曰1ide)、-CN、-N02或L,R,，其中各LJ蟲立地選自鍵、-0-、-C(= 0)-、-C( = 0)0-、-S-、-S( = 0)-、-S( = 0)2-、-NH-、-NHC( = 0)-、-C( = 0)畑-、S(= 0)2畑-、-N服（=0)2、-OC( = 0)NH-、-N肥（=0) 0-或-(Ci-Ce亞烷基）-;且各Rs選自Η、燒 基、氣烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基?？蒞形成上述取代基的保護(hù)衍生物 的保護(hù)基團(tuán)可W在諸如上述的Greene和Wilts的來源中找到。在一些實(shí)施方案中，任選的 取代基選自面素、-CN、-畑2、-0H、-N(CH3)2、烷基、氣烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、 雜芳基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亞諷、芳基亞諷、烷基諷和芳基諷。在一 些實(shí)施方案中，任選的取代基是面素、-CN、-畑2、-0H、-畑(邸3)、-N(CH3)2、烷基、氣烷基、雜 烷基、烷氧基、氣烷氧基、-S-烷基或-s( =0)2烷基。在一些實(shí)施方案中，任選的取代基選 自面素、-CN、-畑2、-0H、-畑(邸3)、-N(CH3)2、-邸3、-邸2邸3、-CFs、-0邸3和-0CF3。在一些實(shí) 施方案中，取代的基團(tuán)被前述基團(tuán)中的一個(gè)或兩個(gè)所取代。在一些實(shí)施方案中，取代的基團(tuán) 被前述基團(tuán)中的一個(gè)所取代。在一些實(shí)施方案中，脂族碳原子（無環(huán)或環(huán)狀，飽和或不飽和 的碳原子，不包括芳族碳原子）上的任選的取代基包括氧代（=0)。
[0063] 術(shù)語"保護(hù)的胺"指具有可去除的保護(hù)基團(tuán)的胺，該保護(hù)基團(tuán)針對合成過程中不希 望的反應(yīng)改變胺的反應(yīng)性并將在隨后被除去。胺保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于叔下氧基幾 基度0C)、9-巧甲基幾基（Fmoc)、S苯甲基（Tr)和節(jié)氧幾基（Cbz)。例如，為了保護(hù)和活化 根據(jù)本發(fā)明的具有6-氨基部分的喀晚環(huán)系統(tǒng)，可W使用雙-B0C或雙-FM0CXBZ、締丙氧幾 基（alloc)、乙氧幾基燈eoc)、甲基/乙基-氧基幾基、雙-乙酷基或N-班巧酷基或N-鄰 苯二甲酯基，W及它們的單-N保護(hù)的類似物。 實(shí)施例 連施例1.由牛穩(wěn)羅·制備示例忡環(huán)R備刪化合物
[0064] 將100克來自牛精芝的菌絲體、子實(shí)體或二者的混合物置于燒瓶中。將適量的水 和醇（70%-100%醇溶液）加至該燒瓶中，并于20-25°C下攬拌至少1小時(shí)。通過濾器和 0. 45μm濾膜過濾該溶液并收集濾液作為提取物。
[0065] 對牛精芝的濾液進(jìn)行高效液相色譜0PLC)分析。在RP18柱上進(jìn)行分離，流動相 由甲醇（A)和0. 3%乙酸做組成，梯度條件為：在95% -20%B中O-lOmin，在20% -10% B中 10-20min，在 10% -10%B中 20-35min，在 10% -95%B中 35-40min，流速為Iml/min。 用紫外線-可見光檢測器監(jiān)測柱的流出物。
[0066] 對在25至30min時(shí)收集的級分進(jìn)行收集并濃縮，W得到4-徑基-2, 3-二甲氧 基-6-甲基-5- (3, 7, 11- Ξ甲基十二碳-2, 6, 10- Ξ締基）環(huán)己-2-締酬（化合物1)，一種 淺黃棟色液體產(chǎn)物。對化合物1的分析顯示分子式為〔24&8〇4,分子量為390,烙點(diǎn)為48至 52Γ。NMR譜顯示iH-NMR(CDCl3) δ (ppm)=1. 51，1. 67, 1. 71，1. 75, 1. 94, 2. 03, 2. 07, 2. 22 ，2. 25, 3. 68, 4. 05, 5. 07和5. 14 ;"C-NMR(CDCl3) δ (卵m) = 12. 31，16. 1，16. 12, 17. 67, 25. 6 7, 26. 44, 26. 74, 27. 00, 39. 71, 39. 81, 40. 27, 43. 34, 59. 22, 60. 59, 120. 97, 123. 84, 124. 30, 131. 32, 135. 35, 135. 92, 138. 05, 160. 45和197. 12。
化合物1 :4-?基-2, 3-二甲氧基-6-甲基-5-(3, 7, 11-Ξ甲基十二碳-2,6, 10-Ξ締 基）環(huán)己-2-締酬
[0067] 從在動物研究中用化合物1喂養(yǎng)的大鼠的尿液樣品中獲得化合物27-一化合物 1的代謝物?；衔?7被確定為分子量為312咕6&4〇6)的4-徑基-2, 3-二甲氧基-6-甲 基-5- (3-甲基-2-己締酸）環(huán)己-2-締酬。從純化過程獲得化合物25,其被確定為2, 3-二 甲氧基-5-甲基-6-((26,66)-3,7，11-^甲基十二碳-2,6，10-^締基）環(huán)己-2,5-二 締-1, 4-二酬（分子量為 386. 52,C24H34O4)。
[006引通過純化過程還制備了化合物26-一4-徑基-2-甲氧基-6-甲 基-5-((沈，6巧-3, 7, 11-Ξ甲基十二碳-2,6, 10-Ξ締基）環(huán)己-2-締酬，其分子量為 350. 53也3&603)。還制備了化合物28。
[0069]電巧OOMHz;C〇3孤）δ1. 16 (3H, d, J=6. 9Hz)，1. 58 (3H,S)，1. 60 (3H,S)，1. 62 (3H,S ),1· 65 (3H, s), 1. 77-1. 83 (IH,m), 1. 93-2. 20 (2H,m), 2. 00-2. 20 (7H,m), 2. 23-2. 31 (IH,m), 2. 63-2. 71 (IH,m)，3. 59 (3H, s)，4. 64 (IH, dd, J = 5. 5和3. 7Hz)，5. 07-5. 12 (2H,m)，5. 21 (IH ，t J = 7. 3Hz)，5. 91 (IH, d, J = 5. 7Hz) ;"C (125MHz ;C〇3孤）δ 13. 1，16. 2, 17. 8, 17. 8, 25. 9 ,27. 4, 27. 8, 28. 2, 40. 9, 43. 4, 47. 5, 48. 5, 49. 8, 55. 3, 65. Ο, 116. 6, 123. 3, 125. 3, 125. 4, 13 2. 1, 136. Ο, 138. 1, 152. Ο, 198. 7〇
[0070][曰]24。66. 9(C0. 69,MeOH);1Η化ΟΟΜΗζ ;C030D)δ1. 14 (3Η, d,J= 6. 9Ηζ)，1. 65-1 .70 (1Η，m)，1. 67 (3Η,S)，2. 24 (2Η,t, J =7. 4Ηζ)，2. 32 (2Η,t, J =7. 4Ηζ)，2. 43 (2Η,t, J = 7. 4Hz)，2. 44-2. 50 (m,IH)，3. 57 (3H,s)，4. 04 (3H,s)，4. 36 (IH,d,J= 3. 5Hz)，5. 29 (IH,tJ=7.IHz) ;"C(150MHz;C〇3孤）δ12.8, 16. 2, 28. 1，33.8, 35.8, 41. 4, 45.6, 58.6, 60. 7,66.8 ，123. 4, 137. 1，137. 2, 164. 9, 177. 3, 199. 4。
[0071]EI-MS,m/z486[M+Na]VH(60 0MHz;CD3OD)δ1.1 9 ( 3H，d，J= 7.OHz)，1. 24 (3H,d,J= 7. 4Hz)，1. 60 (3H,s)，1. 69 (3H,s)，1. 93-2. 00 (2H,m)，2. 00-2. 04(lH，m)，2.05-2.08 (2H，m)，2.11(3H，s)，2.13-2.20(2H，m)，2.20-2.25 (m，lH)，2.26-2. 31(2H，m)，2. 40(lH，dd，J= 13.8Hz和 7. 0Hz)，2. 50-2. 56(lH，m)，2. 73-2. 80(lH，m) ，3. 63 (3H,s)，4. 00 (3H,s)，4. 69-4. 74 (IH,m)，5. 17 (IH,t,J=6. 7Hz)，5. 31 (IH,t,J= 7.OHz)，5. 75 (IH,d,J= 3.IHz);"C(150MHz;C〇3孤）δ13. 1，16. 0, 16. 2, 16. 5, 20. 9, 27. 1，2 8.Ο, 35.Ο, 35.6, 40. 5, 42. 5, 44. 2, 45. 9, 60. 3,