4-雜環(huán)取代嘧啶類化合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域,具體涉及一類4-雜環(huán)取代嘧啶類化合物及其藥學(xué)上可成 的鹽或晶型、制備方法、含有這些化合物的藥用組合物及其抗腫瘤作用,特別是在治療各種 腫瘤包括耐藥腫瘤中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤已成為我國城市居民的頭號殺手,嚴(yán)重危害我國人民生命健康。目前用 于腫瘤治療的放療、化療等方法雖然對某些惡性腫瘤有較好的療效,但對實體性腫瘤的療 效則難以令人滿意。另外,這些方法對腫瘤細(xì)胞的選擇性低,在殺死腫瘤細(xì)胞的同時往往會 有殺傷正常細(xì)胞的"弊端",具有較大的毒副作用,嚴(yán)重的限制了其臨床應(yīng)用。因此,隨著目 前腫瘤治療市場和用藥的需求,尋找機制獨特、效果顯著、毒副作用小的新型抗腫瘤藥物將 具有重要的科學(xué)意義和臨床應(yīng)用價值。為了獲得可有效和安全地施用于腫瘤患有的抗腫瘤 藥物,人們已經(jīng)付出并且還在付出巨大的努力。本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供用于治療 腫瘤的新型化合物,為廣大腫瘤患者提供更多的治療手段,提高患者的生活品質(zhì)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003] 本發(fā)明的目的之一是提供一類特異、高效并經(jīng)口服、注射給藥有效的化合物,它們 能夠用于治療人體血液類疾病、實體惡性腫瘤以及其它細(xì)胞增生性疾病。本發(fā)明另一個目 的是提供一種新型化合物用于治療對現(xiàn)有藥物產(chǎn)生耐藥性的腫瘤疾病。
[0004] 上述發(fā)明目的中所述的人體血液性疾病是指淋巴細(xì)胞型和骨髓細(xì)胞型的血液腫 瘤,它們包括急性淋巴細(xì)胞型白血病、急性原始淋巴型白血病、B型細(xì)胞淋巴瘤、T型細(xì)胞淋 巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛狀細(xì)胞淋巴瘤、Burkett氏淋巴瘤、急性髓細(xì) 胞型淋巴瘤、慢性髓細(xì)胞型淋巴瘤、骨髓發(fā)育不全癥和早幼粒細(xì)胞性白血??;
[0005] 所述的實體惡性腫瘤的發(fā)病部位是一種或多種同時存在,它們是乳腺、卵巢、結(jié) 腸、肺、腦、骨、呼吸道、胃、胰腺、前列腺、肝、膽、咽喉、膀胱、子宮、皮膚等部位;
[0006] 所述的其他增生性疾病包括血管增生性疾病如關(guān)節(jié)炎和心瓣變窄、纖維增生性疾 病如肝硬化和動脈粥樣硬化以及腎小球細(xì)胞增生性疾病如腎小球鹽、糖尿性腎炎、慢性腎 硬化和器官移植時的排斥反應(yīng)。這些化合物還可用于治療代謝性疾病如牛皮蘚、慢性傷口 潰爛、炎癥和神經(jīng)退行性疾病如老年癡呆癥。
[0007] 為達到上述目的,本文采用的技術(shù)方案是:一種4-雜環(huán)取代嘧啶類化合物,它是 含有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的化合物或其藥學(xué)上可成的鹽或晶型,可用于治療和預(yù)防各種人體 增生性疾病和其他疾病。
[0008]
[0009]其中,
[0010] 札,^相同或不同,代表氫,鹵素,烷基,芳烷基,芳烷雜環(huán)基,環(huán)烷基,環(huán)狀雜環(huán)基或 環(huán)狀雜燒化烷基。
[0011] Y代表二級氨基(-NH-);
[0012] Z代表羰·
[0013]R3代表氣或烷基,烷氧基;
[0014]R4代表氫,取代或未取代的C 的烷基,C3_(:15的環(huán)烷基,取代或未取代的苯基, 取代或未取代的芳烷基,五元或六元雜環(huán)基,五元或六元雜環(huán)烷基、五元或六元雜環(huán)基或五 元或六元雜環(huán)烷基取代的烷基或芳香基;
[0015]R5代表
其中,X代表N、0或S,R6,iaPRs相同或不同,代表氫、鹵素、 CfC3的烷基、烷氧基、羥基、氨基或硝基;
[0016] 或1 其中,X代表N、0或5,馬,1?1。,1?11,1?12和1? 13相同或不同,代 I: 表氫,鹵素,c「c3的烷基,c「c3烷氧基,羥基,氨基或硝基。
[0017] 本發(fā)明進一步優(yōu)選Ri,R2相同或不同,代表氫,鹵素,(^-(:6的烷基,c3-c15的環(huán)烷基, (;-(:6烷基取代的六元雜環(huán)。
[0018] 優(yōu)選R4代表氫的烷基或者烷氨基取代的、氨基取代的或羥基取代的(^-(:6的 烷基,(: 3-(:15的環(huán)烷基,苯基,苯烷基,鹵素,氨基,羥基,硝基,Ci-Q的烷基或烷氧基取代的苯 基,五元或六元雜環(huán)基,五元或六元雜環(huán)烷基、五元或六元雜環(huán)基或五元或六元雜環(huán)烷基取 代的烷基或苯基。
[0019] 上述五元或六元雜環(huán)選自選自呋喃,噻吩,吡咯,吡啶,四氫呋喃,四氫噻吩,四氫 吡咯,四氫嘧啶、四氫噠嗪、四氫吡嗪或嗎啉基。
[0020] 上述技術(shù)方案中,帶有游離價鍵的雜原子都是由氫原子結(jié)合,其中的"雜原子"指 氧(〇)、氮(N)和硫⑶原子;
[0021] 所述"鹵素"是指氟(F)、氯(C1)、溴(Br)和碘(I)原子;
[0022] 所述烷基是指含有1-12個碳原子的單價烷,可以是直鏈、分叉或環(huán)狀,包括甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等;
[0023] 所述"環(huán)烷基"是指一類環(huán)狀并含有3-15個碳原子但無共輒雙鍵的烷基,它們可 含有1-4個環(huán),無取代基的例子有環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基等,取代基則是 指含有一個或更多的以下基團:?'素、烷基、烷氧基、羥基、氣基、硝基、氛基、硫基等;
[0024] 所述"芳基"是指單環(huán)或雙環(huán)的芳香環(huán),如苯基、有取代基的苯基以及稠型的基團 如奈基等,此外,芳基上可能存在鹵素、烷基、烷氧基、羥基、氣基、硝基、駿基、醜基、氛基、硫 基等取代基;
[0025] 所述"芳香雜環(huán)基"是指五元或六元的單個芳香環(huán)或九元或十元的雙環(huán)中至少含 有一個雜原子,其中,氮原子可以多個共存,也可能與氧或硫原子并存,芳香雜環(huán)基的例子 有噻嗯基、呋喃基、吡啶基、咪唑基、哌啶基、噻唑基、吡唑基、三氮唑基、異噁唑基、異噻唑 基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪氮雜基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基等,這些環(huán)上 還可能存在不同的取代基,如鹵素、烷基、烷氧基、羥基、氣基、環(huán)烷基、硝基、硫基等;
[0026] 所述"環(huán)狀雜烷基"是指環(huán)中的1-3個碳原子被雜原子置換后的環(huán)狀烷基,例如哌 嗪基等,環(huán)上還可能存在如鹵素、烷基、烷氧基、羥基、環(huán)烷基、氨基、硝基、硫基等取代基團, 此外,雜原子為硫時,可能是砜或亞砜,若雜原子為氮時,有可能是四價氮。
[0027] 本發(fā)明進一步優(yōu)選的技術(shù)方案中,所述化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)通式中,&、R2代表氫,R3 代表氫或甲基,Y代表-NH-;Z代表_
或者
[0028]R4代表一CH3,一CH2CH3,一CH2NH2,一CH20H,一CH2NHBoc,
或
[0029] 除本發(fā)明直接描述的化合物外,這些化合物的藥用鹽類也在本發(fā)明的保護范圍 中,本發(fā)明涉及化合物的藥用鹽型包括與無機酸、有機酸或無機堿、有機堿所形成的各種鹽 及各種晶型。
[0030] 酸性鹽的例子有醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫 酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦碘酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷 酸鹽、乙醇酸鹽、亞磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙基磺酸 鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、萘磺酸鹽、尼古丁酸鹽、硝酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠 酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、異丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽;堿性鹽的例子則有堿金屬(如 鈉、鉀)鹽、堿性二價金屬(如鎂、鋅)鹽、銨鹽和含1-4個碳原子的烷基銨鹽。
[0031] 本發(fā)明同時要求保護一種組合物,所述組合物包括上述4-雜環(huán)取代嘧啶類化合 物或其藥學(xué)上可成的鹽及其晶型。
[0032] 在對本發(fā)明所述化合物結(jié)構(gòu)改造的研究中發(fā)現(xiàn),馬基團對母核化合物活性的影響 很大,當(dāng)R5基團選擇其它芳香基團時,例如苯基,化合物的活性大大降低,而本發(fā)明所述的 化合物對人類腫瘤細(xì)胞的增殖具有明顯抑制作用。
[0033] 本發(fā)明同時要求保護上述4_雜環(huán)取代嘧啶類化合物或其藥學(xué)上可成的鹽或晶型 在制備治療人體血液類疾病、實體惡性腫瘤、腫瘤以外的其它細(xì)胞增生性疾病、代謝性疾病 以及神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用。
[0034] 所述人體血液性疾病是指淋巴細(xì)胞型和骨髓細(xì)胞型的血液腫瘤,包括急性淋巴細(xì) 胞型白血病、急性原始淋巴型白血病、B型細(xì)胞淋巴瘤、T型細(xì)胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、 非何杰金氏淋巴瘤、毛狀細(xì)胞淋巴瘤、Burkett氏淋巴瘤、急性髓細(xì)胞型淋巴瘤、慢性髓細(xì)胞 型淋巴瘤、骨髓發(fā)育不全癥和早幼粒細(xì)胞性白血?。?br>[0035] 所述的實體惡性腫瘤包括乳腺、卵巢、結(jié)腸、肺、腦、骨、呼吸道、胃、胰腺、前列腺、 肝、膽、口腔、咽喉、膀胱、子宮、皮膚部位的腫瘤;
[0036] 所述的其他增生性疾病包括血管增生性疾病如關(guān)節(jié)炎和心瓣變窄、纖維增生性疾 病如肝硬化和動脈粥樣硬化以及腎小球細(xì)胞增生性疾病如腎小球鹽、糖尿性腎炎、慢性腎 硬化和器官移植時的排斥反應(yīng)。這些化合物還可用于治療代謝性疾病如牛皮蘚、慢性傷口 潰爛、炎癥和神經(jīng)退行性疾病如老年癡呆癥。
[0037] 本發(fā)明通過實驗證明了本發(fā)明化合物能夠有效抑制口腔鱗癌、肺癌、肝癌、乳腺 癌、膽管癌、胰腺癌、胃癌、甲狀腺髓樣癌、黑色素瘤、腎癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、骨肉瘤、多發(fā) 性骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、頭頸癌和食管癌的增殖。 同時能夠有效抑制耐藥腫瘤,如伊馬替尼耐藥的腫瘤的增殖。
[0038] 本發(fā)明同時要求保護一種藥物組合物,所述藥物的主要活性成分為上述4-雜環(huán) 取代嘧啶類化合物或其藥物可成的鹽或晶型,還包括臨床治療上能接受的載體或輔料及其 緩控釋制劑。這些藥用載體或輔料包括離子交換樹脂、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白 (如人體血清白蛋白)、緩沖物(如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀等)、部分飽和植物油 的甘油脂、水和鹽的混合物或電解質(zhì)(如硫酸精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氧化鈉等)、 鋅鹽、膠態(tài)硅膠、三聚硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素類、聚乙烯甘油醇、羧酸甲基纖維素 鈉、聚?;?、蠟類及羊毛脂等。起緩控釋作用的載體或輔料可選自纖維素衍生物(如甲基 纖維素、羥乙基纖維素和羥乙基甲基纖維素等)、非纖維素多糖(如葡糖糖、殼多糖、半乳糖 和甘露聚糖等)、天然膠(果膠、海藻酸鈉、瓊脂和海藻酸鉀等)、乙烯基聚合物或丙烯酸聚 合物(如聚乙烯醇和聚羥乙烯934等)、惰性脂肪或蠟類(如蜂錯、氫化植物油、硬脂酸和 十八烷醇等)、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。
[0039] 本發(fā)明涉所述4-雜環(huán)取代嘧啶類化合物或其藥物可成的鹽或晶型可制成不同的 劑型用于人體給藥,具體的劑型有水溶液注射劑、油狀混懸液注射劑、口服膠囊劑、口服片 劑、口服水溶液、□服混懸液、直腸栓劑、滴眼液、眼膏、皮膚用軟膏、皮膚用霜劑、皮膚用噴 霧劑、口腔噴霧劑、口腔氣霧劑、鼻腔噴霧劑和鼻腔氣霧劑等,同時還包括這些不同劑型的 緩釋劑和控制釋放速度和劑量的制劑。
[0040] 本發(fā)明所述4-雜環(huán)取代嘧啶類化合物或其藥物上可成的鹽或晶型可用于使其發(fā) 揮作用的各種給藥途徑。例如可用于口服、非胃腸道給藥、口腔吸入、透過皮膚給藥、直腸給 藥、鼻腔給藥、舌下給藥、面頰給藥、陰道給藥及通過植入性容器給藥等方式施用。非胃腸道 給藥又包括在皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜腔內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、損傷部位內(nèi)和 顱內(nèi)注射和浸滲。制藥領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以根據(jù)疾病狀況和其他相關(guān)情況,選擇施用 的適當(dāng)形式和方式。這些藥用制劑中可以含有與載體組合的例如0.05-90%重量活性成分, 更常見約15-60%之間的活性成分。本發(fā)明化合物劑量可以使0.005-500011^/1^/天,也可 根據(jù)疾病嚴(yán)重程度或劑型的不同使用劑量超出此劑量范圍。所用的劑量受多種因素的影 響,這些因素包括年齡、體重、健康狀況、性別、種族、飲食習(xí)慣、給藥時間、排尿頻率及是否 使用其它藥物等。
[0041] 本發(fā)明所述4-雜環(huán)取代嘧啶類化合物或其藥物上可成的鹽或晶型可以與其它抗 腫瘤藥物,例如,烷化劑、抗代謝藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、有絲分裂抑制劑、DNA插入劑聯(lián)合應(yīng) 用,另外,還可以與放射治療聯(lián)合應(yīng)用。這些其它抗腫瘤藥或放射治療可以與本發(fā)明化合物 同時或在不同時間給予。這些聯(lián)合治療可以產(chǎn)生協(xié)同作用從而有助于改善治療效果。
[0042] 本發(fā)明所述4-雜環(huán)取代嘧啶類化合物或其藥物上可成的鹽或晶型適用于治療和 預(yù)防下述各種腫瘤:發(fā)生在以下部位和組織的固體惡性腫瘤:乳腺、卵巢、結(jié)腸、肝、膽、肺、 胃、前列腺、胰腺、咽喉、膀胱、腦、皮膚等;淋巴細(xì)胞型血液類腫瘤:急性淋巴細(xì)胞型白血 病、急性原始淋巴細(xì)胞型白血病、B細(xì)胞型白血病、T細(xì)胞型白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何 杰金氏淋巴瘤、毛狀細(xì)胞淋巴瘤和Burkett氏淋巴瘤;骨髓細(xì)胞型血液類腫瘤:急性骨髓細(xì) 胞型白血病、慢性骨髓細(xì)胞型白血病、骨髓發(fā)育不全癥和早幼粒細(xì)胞型白血病;其它還包括 發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的腫瘤;同時還可解決目前臨床使用藥物所存在的 腫瘤耐藥性問題。
[0043]本發(fā)明的化合物可以通過(但不局限于)以下合成路線來制備,
[0044]
[0045] 上述合成路線以本發(fā)明中的一小類化合物為例給出,其他化合物可以以類似方法 制備,也可以通過其他合成路線制備。
【具體實施方式】
[0046] 下面結(jié)合具體實例對本發(fā)明作進一步闡述,但本發(fā)明不局限于這些實施例。這些 實施例只是用來幫助理解本發(fā)明,并不限制本發(fā)明所涉及的任何技術(shù)和用途:
[0047] 實施例一:制備中間體4-甲基-3-(4-(呋喃-2-)嘧啶基-2-氧)苯胺
[0048] 將2-乙酰基呋喃(121克,1. 1摩爾)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基甲縮醛(155 克,1. 3摩爾)溶解于500毫升無水二甲基甲酰胺中,在110°C回流反應(yīng)3小時。旋干溶劑 后,加入乙醚是產(chǎn)物沉淀并結(jié)晶,分離和干燥后得到168克黃色晶體。
[0049] 先將金屬鈉(23克,1摩爾)溶解于500毫升無水乙醇中,加入硫脲(76. 1克,2摩 爾)和165克以上白色結(jié)晶,加熱回流反應(yīng)6小時。反應(yīng)完畢后,加入1升蒸餾水,加冰醋 酸調(diào)節(jié)pH至酸性,冷卻至室溫有白色固體析出,抽濾,濾餅在紅外燈下干燥的淺黃色固體 137. 8 克。
[0050] 將89克上述淺黃色固體溶解于500毫升1N氫氧化鈉溶液中,加入碘甲烷(70. 5 克,1摩爾),室溫下攪拌3小時,反應(yīng)液用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至酸性,有白色沉淀析出。抽濾, 濾餅在乙醇中重結(jié)晶得到85. 3克淺黃色結(jié)晶。
[0051] 將60克以上淺黃色晶體溶解于300毫升丙酮中,加入30%雙氧水(60毫升),升 溫回流反應(yīng)6小時,反應(yīng)完畢,冷卻至室溫,冰浴冷卻下緩慢低價飽和亞硫酸鈉飽和溶液, 至反應(yīng)液不能是淀粉碘化鉀試紙變藍(lán)色為止。反應(yīng)液以300毫升乙酸乙酯萃取三次,合并 有機相,有機相經(jīng)水洗,飽和氯化鈉溶液洗滌,加無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑,得到白色固體 63. 9 克。
[0052] 將43克以上白色固體和44. 7克3-羥基-4甲基-苯胺基甲酸叔丁酯溶解于100 毫升二甲基甲酰胺中,緩慢滴加40毫升氫化鈉的二甲基甲酰胺懸濁液(14. 4克氫化鈉混懸 于40毫升二甲基甲酰胺),滴加完畢,室溫攪拌12小時,加檸檬酸調(diào)節(jié)pH至酸性,將反應(yīng)液 倒入1000毫升冰水中,有沉淀析出,抽濾,濾餅用水洗滌,在紅外燈下干燥得淺黃色固體。 該固體在石油醚乙酸乙酯(10:1)中重結(jié)晶得白色固體61. 7克。
[0053] 以上白色固體溶解于100毫升二氯甲烷中,室溫下滴加34. 2克三氟乙酸,室溫下 攪拌2小時,反應(yīng)結(jié)束后,反應(yīng)液分別以200毫升蒸餾水和200毫升飽和氯化鈉溶液洗滌, 加無水硫酸鈉干燥,旋干溶劑得到37. 8克標(biāo)題化合物。
[0054]
[0055] 該產(chǎn)物為白色固體,熔點:該產(chǎn)物為白色固體,熔點:145-147°CNMR: (CDC13, 300MHz,ppm)δ8. 77-8. 74 (m,1H),7. 68-7. 64 (m,1H),7. 58 (s,1H),7. 37-7. 34(m ,1H), 6. 9