alcdforC13H13N203 (M+H) 245. 0921,Found245. 0921. (2) 2-羥基-5-甲基苯甲酸的制備 按實施實例1步驟（2)所述的方法，不同的是所用底物和試劑為：2-(2-羥基-5-甲基 苯甲酰氨基）吡啶_1_氧化物（0.2mmol, 48. 3mg),NaOH(3mmol, 120mg)置于史萊克 管中，加入1mL乙醇，90 °C下密閉反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后減壓除去乙醇，加入稀鹽酸（5 mL, 1N)中和多余的堿，然后混合液用CH2C12(5X4mL)萃取，無水硫酸鈉干燥，柱色譜分離 (CH2C12/CH30H)得2-羥基-5-甲基苯甲酸。
[0017] 實施例4 本實施例的2-羥基-4-甲基苯甲酸的制備方法如下： (1) 2-(2_羥基-4-甲基苯甲酰氨基）吡啶-1-氧化物的制備 按實施例1步驟（1)所述的方法，不同的是所用底物和試劑為：將底物4-甲基苯甲酰 氨基P比啶-1-氧化物（0.2mmol, 45. 6mg),無水Cu(0H)2C03(0 . 05mmol, 11.lmg),無水 K2C03(0.05mmol, 6.9mg),H20 15ML，DMPU0.5mL與空氣氛圍 110°C下反應(yīng) 24h?得 2-(2-羥基-4-甲基苯甲酰氨基）吡啶-1-氧化物34mg，固體，產(chǎn)率70%。
[0018] 熔點 200-201 °C，4NMR(400MHz,CDC13)J12. 58(brs，1H)，11.93(br s, 1H), 8.62 (d, /= 8. 3Hz, 1H), 8.47 (d, / = 6. 2Hz, 1H), 7.97 (d, / = 8. 3 Hz, 1H),7. 53-7.49 (m, 1H),7. 22-7. 19 (m, 1H),6.88-6.87 (m, 2H),2. 36 (s, 3H).13CNMR(100MHz, CDC13)8163.4, 156.4, 144.9, 144.5, 137.4, 131.1, 127.2, 120.9, 119.0, 117.2, 115.4, 114.6, 21.1.HRMS(positiveESI)Calcdfor Ci3H13N203 (M+H) 245. 0921,Found245. 0922. 2) 2-羥基-4-甲基苯甲酸的制備 按實施例1步驟（2)所述的方法，不同的是所用底物和試劑為：2-(2_羥基-4-甲基 苯甲酰氨基）吡啶_1_氧化物（0.2mmol, 49mg),Na0H(3mmol, 120mg)置于史萊克 管中，加入1mL乙醇，90 °C下密閉反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后減壓除去乙醇，加入稀鹽酸（5 mL, 1N)中和多余的堿，然后混合液用CH2C12(5X4mL)萃取，無水硫酸鈉干燥，柱色譜分離 (CH2C12/CH30H)得2-羥基-4-甲基苯甲酸。
[0019] 實施例5 本實施例的2-羥基-4-甲氧基苯甲酸的制備方法如下： (1) 2-(2_羥基-4-甲氧基苯甲酰氨基）吡啶-1-氧化物的制備 按實施例1步驟（1)所述的方法，不同的是所用底物和試劑為：將底物4-甲氧基苯甲 酰氨基吡啶 _1_ 氧化物（〇? 35mmol, 85. 4mg)無水Cu(0H)2C03(0.08mmol, 17.76mg),無 水1(20)3(0.08 臟〇1，17.76mg),H20 24.5ML,DMPU0.35mL與空氣氛圍 105°C下反應(yīng)30 h得2-(2-羥基-4-甲氧基苯甲酰氨基）吡啶-1-氧化物70. 9mg，固體，產(chǎn)率78%。
[0020] 熔點 247-248 °C， 812.62(brs, 1H), 11.62(brs, 1H), 8.62 (dd,J =8.4Hz, /= 1.5Hz, 1H), 8.46 (d, / = 6. 1Hz, 1H), 7.57 (d, / = 3. 1Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.17 (dd, / = 8.9Hz, / = 3. 2Hz, 1H)，7.08 (d, /= 8.9Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).13CNMR(100MHz，CDC13)J163.1， 152.3, 150.3, 144.3, 137.4, 127.3, 121.5, 119.3, 118.2, 117.9, 114.7, 113.6, 55. 4. HRMS (positive ESI) Calcd for C13H13N204 (M+H) 261. 0870, Found 261. 0871. (2) 2-羥基-4-甲氧基苯甲酸的制備 按實施例1步驟（2)所述的方法，不同的是所用底物和試劑為：2-(2_羥基-4-甲氧基 苯甲酰氨基）吡啶_1_氧化物（0.2mmol, 52mg),NaOH(2. 25mmol, 90mg)置于史萊克 管中，加入0.9mL乙醇，85 °C下密閉反應(yīng)30h。反應(yīng)結(jié)束后減壓除去乙醇，加入稀鹽酸（5 mL, 1N)中和多余的堿，然后混合液用CH2C12(5X4mL)萃取，無水硫酸鈉干燥，柱色譜分離 (CH2C12/CH30H)得2-羥基-4-甲氧基苯甲酸。
[0021] 實施例6 本實施例的2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸的制備方法如下： (1) 2-(2_羥基-4-三氟甲基苯甲酰氨基）吡啶-1-氧化物的制備 按實施例1步驟（1)所述的方法，不同的是所用底物和試劑為：將底物4-三氟甲基苯 甲酰氨基P比啶_1_氧化物（0.45mmol, 126.9mg),無水Cu(0H)2C03(0.12mmol，26.64mg), 無水K2C03(0 . 05mmol，16.56mg),H20 36ML,DMPU2.25mL與空氣氛圍 115°C下反應(yīng)20h 得2-(2-羥基-4-三氟甲基苯甲酰氨基）吡啶-1-氧化物69. 7mg，固體，產(chǎn)率52%。
[0022] 熔點 237-238 °C，4NMR(400MHz,CDC13) 512. 7(brs，2H)，8.61 (dd，/ =8. 4Hz, /= 1.4Hz, 1H), 8.49 (d, / = 6. 2Hz, 1H), 8.28 (d, / = 8. 2Hz, 1H), 7.56-7.52 (m，lH), 7.39 (d, /= 8.4Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27-7.23 (m，lH).13C NMR(100MHz,CDC13)J162.2，156.7，144.15，137.4，133.6 (d，/CF= 31.8Hz), 132.7，127.3，123.4 (d，/CF= 255.7Hz), 121.5，119.6，115.8，114.9，113.7.19F NMR(376MHz,CDC13)J-60.03.HRMS(positiveESI)CalcdforC13H10F3N203 (M+H) 299. 0638，F(xiàn)ound299. 0639. (2) 2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸的制備 按實施例1步驟（2)所述的方法，不同的是所用底物和試劑為：2-(2_羥基-4-三氟甲 基苯甲酰氨基）吡啶-1-氧化物（0.2mmol, 60mg),Na0H(3. 85mmol, 154mg)置于史 萊克管中，加入1.1mL乙醇，95 °C下密閉反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié)束后減壓除去乙醇，加入稀鹽 酸（5mL, 1N)中和多余的堿，然后混合液用CH2C12(5X4mL)萃取，無水硫酸鈉干燥，柱色 譜分離（CH2C12/CH30H)得2-羥基-4-三氟甲基苯甲酸。
【主權(quán)項】
1. 一種水楊酸類化合物的合成方法，其特征在于，步驟如下： (1) 向反應(yīng)管中依次加入芳香酰氨基吡啶-1-氧化物、堿式碳酸銅、碳酸鉀，水和DMPU， 在105~115°C的條件下反應(yīng)20~30小時，反應(yīng)結(jié)束后萃取，濃縮，薄層色譜分離得到鄰位羥 基化的產(chǎn)物；芳香酰氨基類吡啶-1-氧化物的化學(xué)式為氟、溴、碘、苯基或甲硫酰基； (2) 將得到的鄰位羥基化的產(chǎn)物溶于NaOH的乙醇溶液中，在85~95°C的條件下反應(yīng) 20~30小時，反應(yīng)結(jié)束后加入稀鹽酸中和多余的NaOH、萃取、濃縮、柱層析得到水楊酸類化 合物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的水楊酸類化合物的合成方法，其特征在于：所述步驟（1)中 芳香酰氨基吡啶-1-氧化物、堿式碳酸銅和碳酸鉀的物質(zhì)的量之比為3. 5~4. 5:0. 8~1. 2: 0. 8~1. 2,以Immol芳香酰氨基吡啶-1-氧化物為基準(zhǔn)，需要H2O70~80yL，DMPU1~5mL。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的水楊酸類化合物的合成方法，其特征在于：所述步驟（1)中萃 取采用加入稀鹽酸淬滅反應(yīng)，然后反應(yīng)液用二氯甲烷萃取，采用無水硫酸鈉干燥，采用減壓 蒸餾進(jìn)行濃縮，采用薄層色譜分離的方法進(jìn)行色譜分離。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的水楊酸類化合物的合成方法，其特征在于：所述步驟（2)中 氫氧化鈉的乙醇溶液的用量以芳香酰氨基吡啶-1-氧化物為基準(zhǔn)，Immol芳香酰氨基吡 啶-1-氧化物所需氫氧化鈉的乙醇溶液為4. 5~5. 5mL。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的水楊酸類化合物的合成方法，其特征在于：所述步驟（2)中氫 氧化鈉的乙醇溶液的濃度為2. 5~3. 5mol/L〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的水楊酸類化合物的合成方法，其特征在于：所述步驟（2)中萃 取采用二氯甲烷萃取，采用無水硫酸鈉干燥，采用減壓蒸餾進(jìn)行濃縮，采用柱色譜分離的方 法進(jìn)行色譜分離。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種在新型的<i>N</i>,<i>O</i>-雙齒導(dǎo)向基作用下以廉價銅作為催化劑選擇性的實現(xiàn)導(dǎo)向基鄰位的羥基化來合成水楊酸類化合物的方法：向反應(yīng)管中依次加入芳香酰氨基吡啶-1-氧化物、堿式碳酸銅、碳酸鉀，水和DMPU，在105~115oC的條件下反應(yīng)20~30小時，反應(yīng)結(jié)束后萃取、濃縮、色譜分離得到鄰位羥基化的產(chǎn)物，將其溶于NaOH的乙醇溶液中，在85~95oC反應(yīng)20~30小時，反應(yīng)結(jié)束后加入稀鹽酸中和多余的NaOH、萃取、濃縮、柱層析得到水楊酸類化合物。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，官能團(tuán)容忍性好，選擇性的實現(xiàn)鄰位C-H鍵的羥基化，導(dǎo)向基可以很容易的移除，原料廉價易得，操作簡便，具有較好的產(chǎn)率及適用范圍。
【IPC分類】C07C65/10, C07C65/21, C07C51/06, C07C65/05
【公開號】CN105037126
【申請?zhí)枴緾N201510033305
【發(fā)明人】?？↓? 李劉燕, 郝新奇, 張林寶, 任保增, 龔軍芳, 宋毛平
【申請人】鄭州大學(xué)
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年1月23日