醫(yī)藥中間體3，5-二碘水楊酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種醫(yī)藥中間體3，5-二碘水楊酸的合成方法，該合成方法采用乙醇溶液為溶劑，以單質(zhì)碘為碘化劑，與水楊酸反應(yīng)合成3，5-二碘水楊酸粗品，采用堿化酸析法提純精制，經(jīng)分段保溫結(jié)晶、離心、烘干得產(chǎn)品3，5-二碘水楊酸；本發(fā)明原輔材料易得，反應(yīng)工藝條件溫和，操作安全簡(jiǎn)便，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，清潔環(huán)保，解決了傳統(tǒng)工藝由于采用ICl作碘化劑而易生成紅黃色I(xiàn)Cl3雜質(zhì)以及單碘化合物含量較高的難題，純度達(dá)99.5%以上，轉(zhuǎn)化率達(dá)98.5%。
【專利說明】醫(yī)藥中間體3，5- 二碘水楊酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的合成方法，具體涉及一種醫(yī)藥中間體3，5_ 二碘水楊酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]醫(yī)藥作為精細(xì)化工領(lǐng)域中重要的行業(yè)，成為近十年來發(fā)展與競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，許多醫(yī)藥被源源不斷的開發(fā)出來，造福人類。這些醫(yī)藥的合成依賴于新型的高質(zhì)量的醫(yī)藥中間體的生產(chǎn)，目前，我國每年約需與化工配套的原料和中間體2000多種，需要量達(dá)250噸以上。
[0003]隨著國家對(duì)環(huán)保問題的日益重視，生產(chǎn)企業(yè)建設(shè)環(huán)保處理設(shè)施的壓力增大，同時(shí)加上產(chǎn)品更新速度快，一個(gè)產(chǎn)品一般面市3-5年后，其利潤便大幅度下降，這迫使企業(yè)必須不斷開發(fā)新產(chǎn)品或不斷改進(jìn)生產(chǎn)工藝，才能保持較高的生產(chǎn)利潤。
[0004]從3，5- 二碘水楊酸問世以來，盡管人們不斷優(yōu)化和改進(jìn)其合成工藝，但現(xiàn)有的合成工藝仍存在以下問題:采用醋酸、鹽酸為溶劑，用酸量大，溶劑回收比較困難，成本高，生產(chǎn)設(shè)備腐蝕較嚴(yán)重；采用ICI作碘化劑而易生成紅黃色I(xiàn)Cl3雜質(zhì)以及單碘化合物含量較高等難題，能耗大，轉(zhuǎn)化率低，成本高，純度低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于:提供一種醫(yī)藥中間體3，5- 二碘水楊酸的合成方法，該合成方法條件溫和，操作安全簡(jiǎn)便，轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，清潔環(huán)保，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006]本發(fā)明的技術(shù)解決方案是:以乙醇溶液為溶劑，單質(zhì)碘為碘化劑，與水楊酸反應(yīng)合成3，5-二碘水楊酸粗品，采用堿化酸析法提純精制，經(jīng)分段保溫結(jié)晶、離心、烘干，得3，5-二碘水楊酸產(chǎn)品。
[0007]其中，該合成方法包括如下步驟:
(1)碘化:在碘化釜中投入配比量的質(zhì)量濃度80-85%乙醇溶液或回收碘化母液，分批攪拌投入配比量的水楊酸，投入配比量的質(zhì)量濃度36.5%鹽酸，緩慢升溫至回流并保持回流狀態(tài)；同時(shí)滴加配比量碘乙醇溶液和質(zhì)量濃度27.5%的雙氧水，2.5~3.0h滴完，滴完后繼續(xù)回流4h，當(dāng)釜溫達(dá)到83°C，回流管中餾份清澈無紅色后，再繼續(xù)回流Ih ;降溫至無回流，取樣進(jìn)行TLC點(diǎn)板分析，原料點(diǎn)完全消失；其中，水楊酸/乙醇溶液或碘化母液=1KG/4.0~4.5L，鹽酸與水楊酸質(zhì)量比=25~30/100，碘乙醇溶液為2KG碘/1L95%乙醇)，碘與水楊酸的摩爾比=725~727/724，雙氧水與水楊酸的摩爾比=1.1/1.0 ；
(2)結(jié)晶離心: 將碘化釜轉(zhuǎn)速從原84轉(zhuǎn)/分鐘調(diào)至30轉(zhuǎn)/分鐘，夾套先通入35~40°C循環(huán)溫水保溫結(jié)晶2h，再通入25~30°C循環(huán)溫水保溫結(jié)晶2h，最后通冷凍液降溫至15± 1°C，放料離心，得3，5- 二碘水楊酸粗品，母液收集直接套用下批碘化；
(3)精制:在精制釜中投入配比量的質(zhì)量濃度5%Na0H水溶液，于常溫?cái)嚢柘路峙度肷鲜?，5- 二碘水楊酸粗品，再滴加質(zhì)量濃度10%Na0H水溶液調(diào)PH = 5~6，攪拌10分鐘，復(fù)測(cè)PH = 5~6到位后于35~40°C保溫30分鐘，將精制釜轉(zhuǎn)速從原84轉(zhuǎn)/分鐘調(diào)至30轉(zhuǎn)/分鐘，通冷凍液降溫至15土 TC，放料離心，得3，5- 二碘水楊酸鈉鹽；將該鈉鹽投入兩倍量的去離子水中，攪拌滴加質(zhì)量濃度36.5%鹽酸，調(diào)PH = I~2，大量白色固體物質(zhì)析出，攪拌15分鐘復(fù)測(cè)PH = I~2，通冷凍液降溫至15± 1°C，放料離心，得3，5- 二碘水楊酸鈉精濕品;其中，5%NaOH溶液/濕品=1.5~1.7L/1KG ；
(4)烘干:將上述3，5-二碘水楊酸鈉精濕品投入真空旋轉(zhuǎn)熱水循環(huán)雙錐干燥機(jī)中，負(fù)壓-0.09MPaf、循環(huán)水溫90~95°C干燥8小時(shí)，得3，5_ 二碘水楊酸鈉產(chǎn)品；產(chǎn)品:白色結(jié)晶，純度(HPLC)≥99.5%，熔點(diǎn)232-234°C，水份≤0.2%，灰份≤0.1%，透光率≥98%(500um)。
[0008]本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):1、采用乙醇溶液為溶劑，減少生產(chǎn)設(shè)備的腐蝕，且其離心母液可直接回收套用，降低溶劑回收處理成本；2、以單質(zhì)碘為碘化劑，解決了傳統(tǒng)工藝由于采用ICl作碘化劑而易生成紅黃色I(xiàn)Cl3雜質(zhì)以及單碘化合物含量較高的難題，原料轉(zhuǎn)化率大幅提高，達(dá)98.5%以上；3、采用堿化酸析法和分段保溫結(jié)晶法提純精制，工藝操作簡(jiǎn)便，設(shè)備省，精制效果好，純度達(dá)99.5%以上；4、本發(fā)明原輔材料易得，反應(yīng)工藝條件溫和，操作安全簡(jiǎn)便，轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，清潔環(huán)保。
【具體實(shí)施方式】
[0009]下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)解決方案，這些實(shí)施例不能理解為是對(duì)技術(shù)解決方案的限制。
[0010]實(shí)施例1:依以下步驟合成3，5- 二碘水楊酸
(1)碘化:1000L碘化釜中投入400L質(zhì)量濃度80%乙醇溶液，分批攪拌投入IOOkg水楊酸(724mol)，再投入25kg質(zhì)量濃度36.5%鹽酸，緩慢升溫至51°C，滴加碘乙醇溶液(碘184kg，725mol，質(zhì)量濃度95%乙醇92L) 5L，升溫至58°C有回流，保持回流狀態(tài)，繼續(xù)滴加碘乙醇溶液，同時(shí)滴加質(zhì)量濃度27.5%雙氧水98.5kg，3.0h滴完，滴完繼續(xù)回流4h，釜溫達(dá)到83°C，回流管中餾份清澈無紅色，繼續(xù)回流lh，降溫至無回流，取樣進(jìn)行TLC點(diǎn)板分析，原料點(diǎn)完全消失；
(2)結(jié)晶離心:將碘化釜轉(zhuǎn)速調(diào)至30轉(zhuǎn)/分鐘，夾套先通入35°C循環(huán)溫水保溫結(jié)晶2h，再通入25°C循環(huán)溫水保溫結(jié)晶2h，最后通冷凍液降溫至15土 1°C，放料離心，得3，5-二碘水楊酸粗品，濕重312kg，收集母液495L直接套用下批碘化；
(3)精制:精制釜中投入500L質(zhì)量濃度5%Na0H水溶液，常溫?cái)嚢柘路峙度肷鲜?，5- 二碘水楊酸粗品，再滴加質(zhì)量濃度10%Na0H溶液調(diào)PH = 5.5，攪拌10分鐘，復(fù)測(cè)PH =
5.5到位后于35°C保溫30分鐘，將精制釜轉(zhuǎn)速調(diào)至30轉(zhuǎn)/分鐘，通冷凍液降溫至15± I°C，放料離心,得3，5- 二碘水楊酸鈉鹽，濕重331kg ;將該鈉鹽投入662L去離子水中，攪拌滴加質(zhì)量濃度36.5%鹽酸，調(diào)PH= 1.5，大量白色固體物質(zhì)析出，攪拌15分鐘復(fù)測(cè)PH= 1.5，通冷凍液降溫至15±1°C，放料離心，得3，5- 二碘水楊酸鈉精濕品，濕重310kg ；
(4)烘干:將上述3，5_二碘水楊酸精濕品投入真空旋轉(zhuǎn)熱水循環(huán)雙錐干燥機(jī)中，于負(fù)壓-0.09MPaf、循環(huán)水溫90°C干燥8小時(shí)，得白色結(jié)晶產(chǎn)品3，5- 二碘水楊酸，干重278.24kg,收率 98.56% ;純度(HPLC):99.56%,熔點(diǎn):232.3 ~233.1 °C，水份:0.1%，灰份:
0.06%，透光率:98.4% (500 iim)。[0011]實(shí)施例2:依以下步驟合成3，5- 二碘水楊酸
(1)碘化:1000L碘化釜中投入450L質(zhì)量濃度80%乙醇溶液，分批攪拌投入IOOkg水楊酸(724mol)，再投入28kg質(zhì)量濃度36.5%鹽酸，緩慢升溫至50°C，滴加碘乙醇溶液(碘184.5kg，727mol，質(zhì)量濃度95%乙醇92L) 5L，升溫至55°C有回流，保持回流狀態(tài)，繼續(xù)滴加碘乙醇溶液，同時(shí)滴加質(zhì)量濃度27.5%雙氧水98.5kg，2.8h滴完，滴完后繼續(xù)回流4h，釜溫達(dá)到83°C，回流管中餾份清澈無紅色，繼續(xù)回流lh，降溫至無回流，取樣進(jìn)行TLC點(diǎn)板分析，原料點(diǎn)完全消失；
(2)結(jié)晶離心:將碘化釜轉(zhuǎn)速調(diào)至30轉(zhuǎn)/分鐘，夾套先通入38°C循環(huán)溫水保溫結(jié)晶2h，再通入28°C循環(huán)溫水保溫結(jié)晶2h，最后通冷凍液降溫至15± I°C，放料離心，得3，5-二碘水楊酸粗品，濕重313kg，收集母液543L直接套用下批碘化；
(3)精制:精制釜中投入500L質(zhì)量濃度5%Na0H水溶液，于常溫?cái)嚢柘路峙度肷鲜?，5- 二碘水楊酸粗品，再補(bǔ)加質(zhì)量濃度10%Na0H溶液調(diào)PH = 5.0，攪拌10分鐘，復(fù)測(cè)PH =
5.0到位后于38°C保溫30分鐘，將精制釜轉(zhuǎn)速調(diào)至30轉(zhuǎn)/分鐘，通冷凍液降溫至15± I°C，放料離心,得3，5- 二碘水楊酸鈉鹽，濕重330kg ;將該鈉鹽投入660L去離子水中，攪拌滴加質(zhì)量濃度36.5%鹽酸，調(diào)PH= 1.0，大量白色固體物質(zhì)析出，攪拌15分鐘復(fù)測(cè)PH= 1.0，通冷凍液降溫至15±1°C，放料離心，得3，5-二碘水楊酸鈉精濕品，濕重311kg ；
(4)烘干:將上述3，5-二碘水楊酸鈉精濕品投入真空旋轉(zhuǎn)熱水循環(huán)雙錐干燥機(jī)中，負(fù)壓-0.09MPaf、循環(huán)水溫92 °C干燥8小時(shí)，得白色結(jié)晶產(chǎn)品3，5- 二碘水楊酸，干重278.18kg,收率 98.54% ;純度(HPLC):99.53% ;熔點(diǎn):233.1 ~233.9V ;水份:0.13% ;灰份:0.05% ;透光率:98.5% (500 u m)。
[0012]實(shí)施例3:依以下步驟合成3，5- 二碘水楊酸
(1)碘化:1000L碘化釜中投入碘化母液450L，分批攪拌投入IOOkg水楊酸(724mol)，再投入30kg質(zhì)量濃度36.5%鹽酸，緩慢升溫至49°C先滴加碘乙醇溶液184kg，725mol，質(zhì)量濃度95%乙醇92L) 5L，再升溫至60°C回流并保持回流狀態(tài)，繼續(xù)滴加碘乙醇溶液，同時(shí)滴加98.5kg質(zhì)量濃度27.5%雙氧水，2.5h滴完，滴完后繼續(xù)回流4h，當(dāng)爸溫達(dá)到83°C，回流管中餾份清澈無紅色后，再繼續(xù)回流lh，降溫至無回流，取樣進(jìn)行TLC點(diǎn)板分析，原料點(diǎn)完全消失；
(2)結(jié)晶離心:將碘化釜轉(zhuǎn)速調(diào)至30轉(zhuǎn)/分鐘，夾套先通入40°C循環(huán)溫水保溫結(jié)晶2h，再通入30°C循環(huán)溫水保溫結(jié)晶2h，最后通冷凍液降溫至15± I°C，放料離心，得3，5-二碘水楊酸粗品，濕重312kg，收集母液445L直接套用下批碘化；
(3)精制:精制釜中投入500L質(zhì)量濃度5%Na0H水溶液，于常溫?cái)嚢柘路峙度肷鲜?，5- 二碘水楊酸粗品，再滴加質(zhì)量濃度10%Na0H溶液調(diào)PH = 6.0，攪拌10分鐘，復(fù)測(cè)PH =
6.0到位后于40°C保溫30分鐘，將清制釜轉(zhuǎn)速調(diào)至30轉(zhuǎn)/分鐘，通冷凍液降溫至15± I°C，放料離心,得3，5- 二碘水楊酸鈉鹽，濕重332kg ;將該鈉鹽投入664L去離子水中，攪拌滴加質(zhì)量濃度36.5%鹽酸，調(diào)PH = 2.0，大量白色固體物質(zhì)析出，攪拌15分鐘復(fù)測(cè)PH = 2.0，通冷凍液降溫至15±1°C，放料離心，得3，5-二碘水楊酸鈉精濕品，濕重312kg ；
(4)烘干:將上述3，5-二碘水楊酸鈉精濕品投入真空旋轉(zhuǎn)熱水循環(huán)雙錐干燥機(jī)中，負(fù)壓-0.09MPaf、循環(huán)水溫95 °C干燥8小時(shí)，得白色結(jié)晶產(chǎn)品3，5- 二碘水楊酸，干重278.34kg:純度(HPLC):99.60%,熔點(diǎn):232.8 ~233.6 °C，水份:0.12%,灰份:0.05%,透光率:98.3% (500 iim)。
【權(quán)利要求】
1.醫(yī)藥中間體3，5_二碘水楊酸的合成方法，其特征在于:該合成方法以乙醇溶液為溶劑，以單質(zhì)碘為碘化劑，與水楊酸反應(yīng)合成3，5- 二碘水楊酸粗品，采用堿化酸析法提純精制，經(jīng)分段保溫結(jié)晶、離心、烘干，得3，5- 二碘水楊酸產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥中間體3，5_二碘水楊酸的合成方法，其特征在于:該合成方法包括如下步驟: (1)碘化:在碘化釜中投入配比量的質(zhì)量濃度80-85%乙醇溶液或回收碘化母液，分批攪拌投入配比量的水楊酸，投入配比量的質(zhì)量濃度36.5%鹽酸，緩慢升溫至回流并保持回流狀態(tài)；同時(shí)滴加配比量碘乙醇溶液和質(zhì)量濃度27.5%的雙氧水，2.5~3.0h滴完，滴完后繼續(xù)回流4h，當(dāng)釜溫達(dá)到83°C，回流管中餾份清澈無紅色后，再繼續(xù)回流Ih ;降溫至無回流，取樣進(jìn)行TLC點(diǎn)板分析，原料點(diǎn)完全消失；其中，水楊酸/乙醇溶液或碘化母液=1KG/4.0~4.5L，鹽酸與水楊酸質(zhì)量比=25~30/100，碘乙醇溶液為2KG碘/1L95%乙醇)，碘與水楊酸的摩爾比=725~727/724，雙氧水與水楊酸的摩爾比=1.1/1.0 ； (2)結(jié)晶離心:將碘化釜轉(zhuǎn)速從原84轉(zhuǎn)/分鐘調(diào)至30轉(zhuǎn)/分鐘，夾套先通入35~40°C循環(huán)溫水保溫結(jié)晶2h，再通入25~30°C循環(huán)溫水保溫結(jié)晶2h，最后通冷凍液降溫至15± 1°C，放料離心，得3，5- 二碘水楊酸粗品，母液收集直接套用下批碘化； (3)精制:在精制釜中投入配比量的質(zhì)量濃度5%NaOH水溶液，于常溫?cái)嚢柘路峙度肷鲜?，5- 二碘水楊酸粗品，再滴加質(zhì)量濃度10%Na0H水溶液調(diào)PH = 5~6，攪拌10分鐘，復(fù)測(cè)PH = 5~6到位后于35~40°C保溫30分鐘，將精制釜轉(zhuǎn)速從原84轉(zhuǎn)/分鐘調(diào)至30轉(zhuǎn)/分鐘，通冷凍液降溫至15±1°C，放料離心，得3，5- 二碘水楊酸鈉鹽；將該鈉鹽投入兩倍量的去離子水中，攪拌滴加質(zhì)量濃度36.5%鹽酸，調(diào)PH= I~2，大量白色固體物質(zhì)析出，攪拌15分鐘復(fù)測(cè)PH = I~2，通冷凍液降溫至15 土 1°C，放料離心，得3，5- 二碘水楊酸鈉精濕品;其中，5%NaOH溶液/ 濕品=1.5~1.7L/1KG ； (4)烘干:將上述3，5-二碘水楊酸鈉精濕品投入真空旋轉(zhuǎn)熱水循環(huán)雙錐干燥機(jī)中，負(fù)壓-0.09MPaf、循環(huán)水溫90~95°C干燥8小時(shí)，得3，5- 二碘水楊酸鈉產(chǎn)品；產(chǎn)品:白色結(jié)晶，純度(HPLC)≤99.5%，熔點(diǎn)232-234°C，水份≤0.2%，灰份≤0.1%，透光率≤98%(500um)。
【文檔編號(hào)】C07C51/363GK103787876SQ201410026613
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2014年1月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月21日
【發(fā)明者】萬學(xué)明, 吳昊, 翟劍峰 申請(qǐng)人:江蘇昊華精細(xì)化工有限公司