用于治療癌癥的瑞戈非尼和乙酰水楊酸的組合的制作方法
【專利說明】用于治療癌癥的瑞戈非尼和乙酰水楊酸的組合
[0001] 本發(fā)明涉及包含瑞戈非尼（regorafenib)和乙酰水楊酸、或其水合物、溶劑化物、 代謝物或可藥用鹽、或其多晶型物的藥物組合物和組合，其用于治療、預(yù)防或控制人類和其 他哺乳動(dòng)物中的疾病和疾病狀態(tài)，包括過度增殖性病癥，例如癌癥。
[0002] 瑞戈非尼，其為4{4_[3_(4_氯_3_二氟甲基苯基）_脈基]_3_氟苯氧基}- P比 啶-2-甲酸甲酰胺，式⑴的化合物
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[0004] 是一種有效的抗癌和抗血管生成試劑，其具有多種活性，包括對VEGFR、TOGFR、 raf、p38和/或flt-3激酶信號傳導(dǎo)分子的抑制活性，并且其可以用于治療多種疾病和疾 病狀態(tài)，如過度增殖性病癥，例如癌癥、腫瘤、淋巴瘤、肉瘤和白血病，如在WO 2005/009961 中所述。目前其被開發(fā)用于治療結(jié)直腸癌和胃腸道間質(zhì)瘤。而且，WO 2005/009961中提及 式（I)的化合物的鹽如其鹽酸鹽、甲磺酸鹽和苯磺酸鹽。WO 2008/043446中提及式（I)的 化合物的一水合物。WO 2011/128261中描述了一種用于制備高純度的瑞戈非尼的改進(jìn)的方 法。
[0005] 乙酰水楊酸是一種熟知的藥物，其不僅可用于治療疼痛或減少發(fā)展為心血管事 件或疾病的風(fēng)險(xiǎn)，而且還存在用于減少發(fā)展為癌癥疾病的風(fēng)險(xiǎn)的暗示（Rothwell PM et al (2012)Short-term effects of daily acetylsalicylic acid on cancer incidence， mortality and non-vascular death ：analysis of the time course of risks and benefits in 51 randomized controlled trials. Lancet. 379 :1602-1612)〇
[0006] 而且，乙酰水楊酸可以減少腫瘤轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致死亡率降低，特別是在患有結(jié)直腸癌 的患者中（Rothwell PM et al (2012)Effect of daily acetylsalicylic acid on risk of cancer metastasis ：a study of incident cancers during randomised controlled trials. Lancet. 379 :1591-1601)〇
[0007] 本發(fā)明的目的是通過給予瑞戈非尼和乙酰水楊酸的組合改善癌癥的治療。
[0008] 令人驚奇地，瑞戈非尼和乙酰水楊酸的組合相對于單一療法的加合顯示顯著的功 效改善。而且，可以改善副作用（例如，手足綜合征、血壓升高、疲勞、腹瀉和粘膜炎癥）的 特性。
[0009] 本發(fā)明涉及一種組合，包含瑞戈非尼，其為式（I)的化合物
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[0011] 和乙酰水楊酸、或其水合物、溶劑化物、代謝物或可藥用鹽、或其多晶型物。
[0012] 術(shù)語"式⑴的化合物"或"瑞戈非尼"指4-{4-[({[4_氯-3-(三氟甲基）苯基] 氨基}羰基）氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，如式（I)描述的。
[0013] 為了本發(fā)明的目的，溶劑化物為其中溶劑分子形成固態(tài)的化學(xué)計(jì)量復(fù)合物且包括 但不限于例如水、乙醇和甲醇的化合物或其鹽的那些形式。
[0014] 水合物為溶劑化物的特定形式，其中溶劑分子為水。本發(fā)明的化合物或其鹽的水 合物為化合物或鹽與水的化學(xué)計(jì)量組合物，例如半水合物、一水合物或二水合物。優(yōu)選瑞戈 非尼的一水合物。
[0015] 為了本發(fā)明的目的，鹽優(yōu)選地為根據(jù)本發(fā)明的化合物的可藥用鹽。合適的可藥用 鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，所述無機(jī)酸和有機(jī)酸例如鹽 酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸（甲苯磺酸鹽）、1_萘 磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來 酸、苯甲酸、水楊酸、苯乙酸和扁桃酸。另外，可藥用鹽包括無機(jī)堿的鹽，例如含有堿陽離子 (例如，Li+、Na +或K +)、堿土陽離子（例如，Mg+2、Ca+2或Ba +2)、銨陽離子的鹽，以及有機(jī)堿的 酸鹽，包括脂族和芳族取代的銨和季銨陽離子，例如來自三乙胺、N，N-二乙胺、N，N-二環(huán)己 胺、賴氨酸、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶（DMP)、1，4_二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、1， 5_ 二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯（DBN)和 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] ^^一碳-7-烯（DBU) 的質(zhì)子化或全烷基化（peralkylation)的那些。優(yōu)選瑞戈非尼的鹽酸鹽、甲磺酸鹽或苯磺 酸鹽。
[0016] 為了本發(fā)明的目的，瑞戈非尼的代謝物包括4-「4-(丨「4_氯-3-(三氟甲 基）苯基]氨基甲?；鶀氨基）-3_氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺1-氧化物、 4-[4-({[4_氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基甲酰基}氨基）-3-氟苯氧基]-N-羥基甲基） 吡啶-2-甲酰胺、4- [4- ({[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基甲?；鶀氨基）-3-氟苯氧基] 吡啶-2-甲酰胺和4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基甲酰基}氨基）-3-氟苯氧 基]吡啶-2-甲酰胺1-氧化物。
[0017] 作為本發(fā)明的化合物，優(yōu)選瑞戈非尼和瑞戈非尼一水合物。
[0018] 本發(fā)明的化合物可以通過使用已知的化學(xué)反應(yīng)和程序制備。
[0019] 治療方法:
[0020] 本發(fā)明還涉及一種使用所述組合及其組合物治療哺乳動(dòng)物過度增殖性病癥的方 法。該方法包括向需要其的哺乳動(dòng)物（包括人類）給予有效地治療所述病癥的量的所述組 合。過度增殖性病癥包括，但不限于：實(shí)體瘤，例如乳腺癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消 化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、及其遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。那些 病癥還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
[0021] 乳腺癌的實(shí)例包括，但不限于浸潤性導(dǎo)管癌、浸潤性小葉癌、原位導(dǎo)管癌和原位小 葉癌。
[0022] 呼吸道癌的實(shí)例包括，但不限于小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌，及支氣管腺瘤和胸膜肺 母細(xì)胞瘤。
[0023] 腦癌的實(shí)例包括，但不限于腦干和下丘腦（hypophtalmic)膠質(zhì)瘤、小腦和大腦星 形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、室管膜瘤及神經(jīng)外胚層瘤和松果體瘤。
[0024] 雄性生殖器官腫瘤包括，但不限于前列腺癌和睪丸癌。雌性生殖器官腫瘤包括，但 不限于子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌和外陰癌，以及子宮肉瘤。
[0025] 消化道腫瘤包括，但不限于肛門癌、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺 癌、直腸癌、小腸癌和唾液腺癌。
[0026] 優(yōu)選結(jié)直腸癌。
[0027] 還優(yōu)選胃腸道間質(zhì)瘤（GIST)。
[0028] 泌尿道腫瘤包括，但不限于膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌和尿道癌。
[0029] 眼癌包括，但不限于眼內(nèi)黑素瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。
[0030] 肝癌的實(shí)例包括，但不限于肝細(xì)胞癌（具有或不具有羽層狀變體（fibrolamellar variant)的肝細(xì)胞癌）、膽管癌（肝內(nèi)膽管癌）和混合型肝細(xì)胞膽管癌。
[0031] 優(yōu)選肝細(xì)胞癌。
[0032] 皮膚癌包括，但不限于鱗狀細(xì)胞癌、卡波濟(jì)氏肉瘤、惡性黑素瘤、Merkel細(xì)胞皮膚 癌和非黑素瘤皮膚癌。
[0033] 頭頸癌包括，但不限于喉/下咽部/鼻