含2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基的查耳酮類似物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地說(shuō)涉及含2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基的查 耳酮類似物，及其制備方法和和它們?cè)诳鼓[瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 1，3_ 二芳基 _2_ 丙稀-1-酮（1，3-diaryl-2-propen_l-〇nes)，俗稱查耳酮 (chalcone)，是植物中一類重要的次級(jí)代謝產(chǎn)物以及合成黃酮和異黃酮的天然前體。查耳 酮由A、B兩個(gè)芳香環(huán)，以及連接兩環(huán)的α，β-不飽和羰基體系所構(gòu)成。文獻(xiàn)中通常將與 羰基相連接的芳環(huán)稱為A環(huán)，而與碳-碳雙鍵相連的稱為B環(huán)。研宄表明，天然或合成的 查耳酮類化合物具有廣泛的藥理學(xué)活性，其中包括抗腫瘤活性[Zhu，C. ;Zuo，Y. ;Wang，R.; Liang, B. ；Yue, X. ；Wen, G. ；Shangj N. ；Huang, L. ；Chen, Y. ；Du, J. ；Bu, X. Discovery of potent cytotoxic ortho-aryl chalcones as new scaffold targeting tubulin and mitosis with affinity-based fluorescence. J. Med. Chem. 2014, 57, 6364-6382] [Venkateswararao, E. ；Sharmaj V. K. ；Yun, J. ；Kim, Y. ;Jung，S. H. Anti-proliferative effect of chalcone derivatives through inactivation of NF-κ B in human cancer cells.Bioor.Med. Chem. 2014, 22, 3386 - 3392] [Mai，C.W. ;Yaeghoobi，M.; Abd-Rahmanj N. ；Kang, Y. B. ；Pichika, M. R. Chalcones with electron-withdrawing and electron-donating substituents:Anticancer activity against TRAIL resistant cancer cells, structure-activity relationship analysis and regulation of apoptotic proteins. Eur. J. Med. Chem. 2014, 77, 378-387] [Singh, P. ；Anand, A. ；Kumar. V. Recent developments in biological activities of chalcones:A mini review. Eur. J. Med. Chem. 2014, 85, 758 - 777] [Sahu, U. ；Panda, N. C. ；Ravikumar, B. V. V. ；Kumar, A. Activity of chalcone and its derivatives-a Review. Pharma Tutor Magazine 2014, 2, 62 - 75]。
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 含2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基的查耳酮類似物，如通式（I)所示：
其中，式⑴中ArJP Ar。中的一個(gè)為2-甲某-4-氣代喹嘩啉-6-基，即：
ArdPAr2中的另一個(gè)為未取代的芳烴基或取代的芳烴基、或者未取代的雜環(huán)基或取代 的雜環(huán)基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的查耳酮類似物，其中，式（I)為下列式（II)化合物：
其中，式（II)中Ar2的定義如權(quán)利要求1式（I)化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的查耳酮類似物，其中，式（I)為下列式（III)化合物：
其中，式（III)中Ari的定義如權(quán)利要求1式⑴化合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的查耳酮類似物，其中，所述未取代的芳烴 基為苯基，所述取代的芳烴基為取代的苯基；所述取代的苯基是指苯環(huán)被一個(gè)或兩個(gè)以上 的C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰?；⒘u基、鹵素、氨基、單C1-4烷 基取代的胺基、雙C1-4烷基取代的胺基、硝基或氰基所取代，或苯環(huán)上相鄰的兩個(gè)碳和與 其相連的雜原子、亞烷基一起形成5元或6元雜環(huán)，其中雜原子為氮或氧且雜原子個(gè)數(shù)為2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的查耳酮類似物，其中，所述取代的苯基選自4-甲基苯基、 4_甲氧基苯基、2_甲氧基苯基、3_甲氧苯基、4_硝基苯基、4_氛基苯基、4_漠代苯基、4_氣 代苯基、4_氣代苯基、4_二甲胺基苯基、2_氣代苯基、4_乙氧醜苯基、4_幾基-苯基、2, 4_二 氯代苯基、2, 4-二氟代苯基、2, 3, 4, 5, 6-五氟苯基、4-三氟甲基苯基、2, 4-二甲氧基苯基、 3, 4, 5-三甲氧基苯基、3, 4-亞乙基二氧苯基、或3, 4-亞甲基二氧苯基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的查耳酮類似物，其中，所述未取代的雜 環(huán)基選自吡咯基、四氫吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、噻吩基、四氫噻吩 基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、或嘧啶基；所述取代的雜環(huán)基是指雜環(huán)被一個(gè)或兩個(gè)以上的 C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、羥基、鹵素、硝基或氰基所取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的查耳酮類似物，其中，所述未取代的雜環(huán)基選自吡咯基、噻 吩基、呋喃基、或吡啶基，優(yōu)選地為吡咯-2-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡 啶-3-基、或吡啶-4-基。
8. 如權(quán)利要求1所述的查耳酮類似物，選自化合物中的一種： (E)-6-(3-苯基丙烯?；?2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(2-甲氧基苯基）丙烯?；?2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(3-甲氧基苯基）丙烯?；?2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-甲氧基苯基）丙烯?；?2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-(二甲基氨基）苯基）丙烯?；?2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-對(duì)甲基苯基丙烯?；┼蜻?4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (4-溴苯基）丙烯?；?2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-氯苯基）丙烯?；?2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-氟苯基）丙烯?；?2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-氰基苯基）丙烯?；?2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-(4-硝基苯基）丙烯?；┼蜻?4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(3, 4-亞乙基二氧苯基）丙烯?；?2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(2, 4-二氯苯基）丙烯?；?2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）丙烯?；┼蜻?4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (1H-吡咯-2-基）丙烯?；?2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3-(呋喃-2-基）丙烯?；?2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -2-甲基-6- (3-(噻吩-2-基）丙烯?；┼蜻?4 (3H)-酮； (E) -2-甲基-6- (3-(吡啶-2-基）丙烯?；┼蜻?4 (3H)-酮； (E) -2-甲基-6- (3-(吡啶-3-基）丙烯酰基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -2-甲基-6- (3-(吡啶-4-基）丙烯?；┼蜻?4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-氧代-3-苯基丙-1-烯-1-基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (4-羥基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-甲氧基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(3-甲氧基苯基）-3_氧代丙-1-烯-1-基）-2_甲基喹唑啉-4(3H)_酮； (E)-6-(3-(2-甲氧基苯基）-3_氧代丙-1-烯-1-基）-2_甲基喹唑啉-4(3H)_酮； (E) -6- (3- (2, 4-二甲氧基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (2, 5-二甲氧基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-(3, 4-亞甲基二氧苯基）-3_氧代丙-1-烯-1-基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； (E)-2-甲基-6-(3-氧代-3-(2, 4, 6-三甲氧基苯基）丙-1-烯-1-基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； (E)-2-甲基-6-(3-氧代_3_(3, 4, 5-三甲氧基苯基）丙-1-烯-1-基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； (E) -6- (3- (4-氨基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-(4-甲基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-(2-甲基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(2,4-甲基苯基）-3_氧代丙-1-烯-1-基）-2_甲基喹唑啉-4(3H)_酮； (E) -6- (3- (4-溴苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (4-氯苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (3, 4-氯苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (4-氟苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (2, 4-氟苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-氧代-3-(4-三氟甲基苯基）丙-1-烯-1-基）喹唑啉-4 (3H)-酮； 和 (E) -2-甲基-6- (3- (4-硝基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）喹唑啉-4 (3H)-酮。
9. 一種包含權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述查耳酮類似物的藥用組合物。
10. 如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述查耳酮類似物或如權(quán)利要求9所述的藥用 組合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了通式(I)所示的含2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基的查耳酮類似物，其中，Ar1和Ar2的定義詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。此外，還公開(kāi)了上述化合物的制備方法、其藥用組合物。該通式(I)所示的化合物對(duì)人結(jié)腸癌(HCT-116)和人乳腺癌(MCF-7)細(xì)胞的增殖具有抑制作用，可用作抗腫瘤藥物。
【IPC分類】C07D239-90, C07D405-06, C07D409-06, A61K31-517, C07D401-06, A61P35-00, C07D403-06
【公開(kāi)號(hào)】CN104803927
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510146525
【發(fā)明人】曹勝利, 許興智, 廖薊, 丁盼盼, 馬麗, 張晶晶, 唐雪
【申請(qǐng)人】首都師范大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2015年3月31日