在堿金屬羧酸鹽和脂族羧酸的存在下制備酯化纖維素醚的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種在堿金屬羧酸鹽和脂族羧酸的存在下制備酯化纖維素醚的改進(jìn) 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 纖維素醚的酯、它們的使用和制備方法通常為本領(lǐng)域公知的。美國(guó)專(zhuān)利2, 852, 508 中描述了制備纖維素醚-酯的一種方法，其公開(kāi)了選自包含游離和可酯化的羥基的纖維素 的低級(jí)脂肪酸酯和纖維素醚的纖維素材料與下述浴的反應(yīng)，所述浴由相對(duì)于每份纖維素材 料不超過(guò)3份作為酯化劑的二羧酸酸酐、不超過(guò)3份作為溶劑的低級(jí)脂肪酸以及堿性催化 劑組成。美國(guó)專(zhuān)利3, 435, 027中描述了另一種制備纖維素醚-酯的方法。
[0003] 多種已知的纖維素醚的酯可用作藥物劑型的腸溶性聚合物，例如鄰苯二甲酸甲基 纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸甲基纖維素或琥珀酸羥丙基甲基纖維素。腸 溶性聚合物為在胃的酸性環(huán)境中耐溶解的那些。涂布有這種聚合物的劑型保護(hù)藥物免于在 酸性環(huán)境中失活或降解或防止藥物對(duì)胃的刺激。美國(guó)專(zhuān)利4, 365, 060公開(kāi)了腸溶性膠囊， 據(jù)說(shuō)具有優(yōu)良的腸溶解性特性。
[0004] 美國(guó)專(zhuān)利4, 226, 981公開(kāi)了一種用于通過(guò)如下步驟制備纖維素醚的混合酯例如 醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素（HPMCAS)的方法，在堿性羧酸酯作為酯化催化劑和乙酸作 為反應(yīng)介質(zhì)存在下，通過(guò)用琥珀酸酐和乙酸酐酯化羥丙基甲基纖維素。將作為基礎(chǔ)材料的 纖維素醚與約100-2, 000重量份的羧酸作為反應(yīng)介質(zhì)和約20-200重量份的堿性羧酸酯作 為催化劑一起引入到反應(yīng)容器中，均以每100重量份的纖維素醚計(jì)，接著進(jìn)一步引入預(yù)定 量的琥珀酸酐和脂族單羧酸的酸酐，將所得到的混合物在60-110°C加熱2-25小時(shí)的時(shí)間 段。在工作實(shí)施例中，每50g羥丙基甲基纖維素使用250g乙酸和50g乙酸鈉。加入15-60g 琥珀酸酐和25-80g乙酸酐，將反應(yīng)混合物攪拌下在85°C加熱3小時(shí)。
[0005] 歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP 0 219 426公開(kāi)了一種用于生產(chǎn)纖維素醚的腸溶性酸性二羧酸 酯的方法，其中在（c)堿金屬乙酸鹽和乙酸的組合存在下，使（a)具有羥基丙氧基作為成醚 基團(tuán)的纖維素醚（其2%重量水溶液在20°C的粘度為至少5厘泊）與（b)二羧酸酸酐或其 與脂族單羧酸的酸酐的混合物反應(yīng)。EP 0219 426顯示由粘度為至少6厘泊的纖維素醚生 產(chǎn)的酸性二羧酸酯在對(duì)模仿的胃液具有抗性的片劑上提供腸溶性膜-涂層材料。當(dāng)由粘度 僅為3厘泊的纖維素醚生產(chǎn)對(duì)比酸性二羧酸酯時(shí)，顯著量的片劑在模仿的胃液中崩解。當(dāng) 施用用于生產(chǎn)該酸性二羧酸醋的可比方法和配制參數(shù)（recipe parameter)時(shí)，由較高粘度 的纖維素醚生產(chǎn)的酸性二羧酸酯比由較低粘度的纖維素醚生產(chǎn)的那些具有更高的分子量。 EP 0 219 426的方法使用了相對(duì)于每100重量份纖維素醚50至150重量份的堿金屬乙酸 鹽和相對(duì)于每100重量份纖維素醚200至700重量份的乙酸。在工作實(shí)施例中，通過(guò)使100 重量份的羥丙基甲基纖維素（HPMC)、80重量份的乙酸鈉和300重量份的乙酸與120重量份 的鄰苯二甲酸酐或與25重量份的琥珀酸酐和38重量份的乙酸酐的組合反應(yīng)來(lái)制備鄰苯二 甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP)或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素（HPMCAS)。
[0006] 大量的目前已知的藥物在水中具有低溶解度，由此需要復(fù)雜的技術(shù)來(lái)制備劑型。 一種已知的方法包括在任選與水共混的有機(jī)溶劑中溶解這樣的藥物以及藥學(xué)上可接受的 水溶性聚合物，和噴霧干燥該溶液。藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物的目的是降低藥物的結(jié) 晶度，從而使得溶解藥物所需的活化能最小化，以及建立藥物分子周?chē)挠H水條件，從而改 進(jìn)藥物本身的溶解度以提高其生物利用度，即，在攝入后個(gè)體的體內(nèi)吸收。
[0007] 國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 2005/115330公開(kāi)了具有特定的取代水平的組合的醋酸羥丙基 甲基纖維素（HPMCA)和醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素（HPMCAS)聚合物。HPMCA聚合物的乙 ?；〈醛?〇S A。）為至少0. 15。HPMCAS聚合物的琥珀酰基的取代度（DOSs)為至少0.02， DOSA。為至少0.65,并且DOS A。和DOS 3的總和為至少0.85。WO 2005/115330公開(kāi)了這些 HPMCAS和HPMCA聚合物用于形成疏水性藥物的固體無(wú)定形分散體，并且建議當(dāng)這些HPMCAS 和HPMCA與傾向于從過(guò)飽和水溶液中快速結(jié)晶的藥物組合使用時(shí)，HPMCAS和HPMCA聚合物 在維持高藥物濃度方面是特別有效的，由此增強(qiáng)了藥物在體內(nèi)的吸收。W0 2005/115330公 開(kāi)了提高的乙酸酯取代使得活性劑在噴霧干燥的溶液中的溶解度增加，而提高的琥珀酸酯 取代增加聚合物在水溶液中的溶解度。
[0008] 國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)W0 2011/159626公開(kāi)了一種活性成分和HPMCAS，其甲氧基 的取代度?SM)彡1. 45,并且乙?；〈龋―SA。）和琥珀?；〈龋―Ss)之和 (DS Ae+DSs)彡 1.25。使用Methocel?K3Premium LV (Dow Chemical)作為初始原料合成聚 合物 HPMCAS-K (1)、HPMCAS-K (2)和 HPMCAS-K (3)。HPMCAS-K (1)由 122g 的 HPMC、97. 9g 的乙 酸酐和總共41. lg的琥珀酸酐在198. 8g的冰醋酸、79. 3g的乙酸鈉和1. 9g的氯酸鈉的存在 下制備。HPMCAS-K(2)由122g的HPMC、109. 5g的乙酸酐和總共30g的琥珀酸酐在165g的 冰醋酸、72. 4g的乙酸鈉和1. 8g的氯酸鈉的存在下制備。HPMCAS-K(3)由122. 2g的HPMC、 142g的乙酸酐和總共16g的琥珀酸酐在約183g的冰醋酸、77g的乙酸鈉和1. 9g的氯酸鈉 的存在下制備。在每個(gè)反應(yīng)中，琥珀酸酐和乙酸鈉都按兩部分添加。通過(guò)這種方法而不是 W02011/159626中討論的現(xiàn)有技術(shù)中的方法獲得了較高的DS ig8ig、較高的和表觀分 子量。
[0009] 然而，鑒于藥物的多樣性，不言而喻，具有高乙?；顽牾；〈鹊挠邢薹N類(lèi) 的酯化纖維素醚不能滿(mǎn)足所有需求。Edgar等人，Cellulose (纖維素）（2007)，14:49-64在 "Cellulose esters in drug delivery(藥物遞送中的醋纖維素）"中在他們的調(diào)查文章的 結(jié)論中陳述："纖維素酯的基本性質(zhì)非