(r)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類治療膀胱過度活動癥和糖尿病藥物的中間體的制備方法，尤其涉 及一種（R)-2-((4-硝基苯乙基）氨基）-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物的制備方法， 可作為一種藥物米拉貝隆的中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 米拉貝?。∕yrbetriq、Mirabegron)，是2011年首次在日本上市，美國食品藥品管 理局（FDA)于2012年6月28日批準(zhǔn)的一種由日本安斯泰來（Astellas)制藥有限公司開 發(fā)的口服有效的新型選擇性β 3腎上腺素能受體激動劑，用于治療成年人膀胱過度活動癥 (OAB)〇
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003] 本發(fā)明的目的是提出了（R)-2_((4-硝基苯乙基）氨基）-2_氧代-1-苯乙基乙酸 酯或其衍生物的制備方法，可作為合成米拉貝隆及其他重要醫(yī)藥中間體。
[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案為：（R)-2_((4-硝基苯乙基）氨基）-2_氧代-1-苯乙基乙酸 酯或其衍生物的制備方法，反應(yīng)式如下表示：
[0005]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. (R)-2-((4-硝基苯乙基）氨基）-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物的制備方法， 其具體步驟如下： a、 D-扁桃酸為起始原料，溶于溶劑中，升溫30~60°C，加入?；噭?，反應(yīng)3~8小 時(shí)，得到化合物D-扁桃酸酯； b、 D-扁桃酸酯溶于溶劑中，降溫至0~10°C，加入縮合劑，加堿，加入對硝基苯乙胺 或?qū)ο趸揭野符}酸鹽，反應(yīng)2~4小時(shí)，得到化合物（I )(R)-2-((4-硝基苯乙基）氨 基）-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物； 或者是 b'、D-扁桃酸酯溶于溶劑中，加入氯化亞砜，升溫10~60°C，反應(yīng)完畢濃縮，再加溶劑 溶解，加堿，加入對硝基苯乙胺或?qū)ο趸揭野符}酸鹽，反應(yīng)8~12小時(shí)，得到化合物（I ) (R)-2-((4-硝基苯乙基）氨基）-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物；化合物（I )的 結(jié)構(gòu)式如下：
其中R是低級烷基、苯環(huán)、氯代烷基或氯代芳基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟a中所述的?；噭榧柞Ｂ?、乙 酰氯、丙酰氯、丁基酰氯、苯甲酰氯、苯乙酰氯、草酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯、乙酸乙烯酯、 乙酸酐、丙酸酐、丁二酸酐、乙酸丙酸酐、苯甲酸酐、苯乙酸酐、氯苯乙酸酐或乙酰乙酸乙酯 中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟a中所述的溶劑為四氫呋喃、二甲 基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二惡烷、二甲氧 基乙烷、乙酸乙醋、苯、甲苯、二甲苯、乙腈或甲硫醚中的一種或多種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟b和b'中所述的溶劑均為甲苯、 二甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、四氯化碳、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、二甲基酰胺 或二甲基乙酰胺中的一種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟b中所述的縮合劑為Ν，Ν' -二 環(huán)己基碳化二亞胺、二異丙基碳二亞胺、Ν，Ν'-羰基二咪唑、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙 基碳二亞胺、1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺、疊氮磷酸二苯酯、六氟磷酸苯并三 唑-i-基-氧基三吡咯烷基或氰基磷酸二乙酯中的一種或多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟b和b'中所述的堿均為碳酸鈉、 碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、吡啶、三乙胺、乙酸鈉、乙二胺或碳酸氫鉀一種或多 種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟a中酰化試劑的加入量與D-扁桃 酸的摩爾比為1. 24~1. 36:1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟b中縮合劑的加入量與D-扁桃酸 的摩爾比為0.95~1.25:1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟b和b'中堿的加入量與D-扁桃 酸的摩爾比均為0.95~1.75:1。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟b'中氯化亞砜的加入量 與D-扁桃酸的摩爾比為1. 60~1. 75:1。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物的制備方法；所述的合成方法是原料D-扁桃酸與酰化試劑反應(yīng)成酯，其次縮合得到(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物。(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯或其衍生物是一種作為治療膀胱過度活動癥和糖尿病藥物的重要中間體，此中間體未見有文獻(xiàn)報(bào)道，且本發(fā)明合成簡單、高效、選擇性好，產(chǎn)率可達(dá)90％以上，因而在醫(yī)藥化工領(lǐng)域具有重要意義。
【IPC分類】C07D277-40, C07C235-34, C07C231-02
【公開號】CN104744292
【申請?zhí)枴緾N201510106207
【發(fā)明人】王德才, 袁晨歡, 趙偉, 朱亦龍, 劉栓栓, 許斌
【申請人】南京工業(yè)大學(xué)
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2015年3月11日