專利名稱：9-氨基-噠嗪并[4′，5′:3，4]-吡咯并[2，1-a]異喹啉其在藥物配制中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及9-氨基-噠嗪并[4′，5′∶3，4]-吡咯并[2，1-a]-異喹啉，以及其與酸、堿和絡(luò)合物組分所形成對(duì)機(jī)體無(wú)損害的鹽類，在制備治療慢性炎癥過(guò)程、潰瘍性結(jié)腸炎以及克隆氏病的藥劑和抗增殖作用的藥劑中的應(yīng)用。
該化合物的結(jié)構(gòu)式如下
如后所述，這些化合物中的一部分已在專利文獻(xiàn)DE3500941，DE3525048，EP190563和EP252299中公開了。然而，這些化合物中還有一部分是新的。因此，本發(fā)明也涉及這些新的化合物和含有這些化合物的藥劑，特別是它們作為保護(hù)腦部藥劑的用途，尤其是用于治療患過(guò)中風(fēng)病的或受到中風(fēng)危害的病人。
在通式Ⅰ中，R1和R2可以相同或不相同，可以是氫;C3-C7環(huán)烷基;C2-C5烯烴基;苯基(苯環(huán)可由鹵素或甲氧基一次或兩次取代);炔丙基;一個(gè)帶有1-5個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的飽和或不飽和烴基，該烴基可由羥基，1-4碳原子烷氧基，鹵素，氨基，1-2碳原子NH-烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基，2-4碳原子NH-?；?，3-7碳原子環(huán)烷基，一個(gè)或兩個(gè)苯基基團(tuán)(其中，苯環(huán)可一次或兩次由鹵素，三氟化碳(CF3)，1-4碳原子烷基，1-2碳原子烷氧基，1-2碳原子NH-烷基，1-2碳原子N，N-二烷基，氨基，2-3碳原子N-?；榛酋；被蚱S基氧基所取代)，呋喃基，噻吩基，含氮五雜環(huán)或六雜環(huán)，它也許也含其它雜原子如氧原子或硫原子(其中，該環(huán)也可由1-4碳原子烷基所取代)所取代。
或R1和R2與氮原子結(jié)合一起成為一個(gè)3-7節(jié)環(huán)，該環(huán)也許再含有其它的雜原子如氧原子或氮原子，其中，該環(huán)也許被苯基-(C0-C4-烷基取代(其中，該苯環(huán)可一次或兩次被鹵素，三氟化碳，C1-C4-烷氧基，(C1-C4)烷基或CN所取代，這些取代基可以相同也可以不相同)或假如R1為氫，R2也可以是氨基;二(C1-C2)-烷基氨基;丙酮氨基;-NH(C2-C3)酰基;烷基鏈中含1-3碳原子的一個(gè)烷基磺?；蛲檠趸驶?異亞丙基氨基
或含有一個(gè)雜環(huán)，一個(gè)氮原子，也許在環(huán)上再含有其它的雜原子如氧原子、氮原子或硫原子的五環(huán)或六環(huán);
R3，R4和R5，可以相同或不同，可以是氫，或1-4碳原子烷基;
R7和R8，可以相同或不同，為羥基，1-4碳原子烷氧基或1-4碳原子烷硫基;
R6和R9，可以相同或不同，為氫、羥基、1-4碳原子烷氧基，1-4碳原子烷硫基，或是
其中，R10為氫、或1-4碳原子烷基，R11為氫，或1-4碳原子烷基，其中烷基也許由羥基，甲氧基或糠基取代，或者由取代基R6，R7，R8和R9中的兩個(gè)相鄰的取代基組成基團(tuán)-O-(CH2)1或2-O-，而其它的兩個(gè)取代基則按照上述的定義。
本發(fā)明的內(nèi)容還包括其與酸、堿或絡(luò)合物組份形成對(duì)機(jī)體無(wú)損害的鹽類在制備治療慢性發(fā)炎過(guò)程，潰瘍性結(jié)腸炎以及克隆氏病的藥劑和抗增殖作用的藥劑中的應(yīng)用。
按照本發(fā)明，其應(yīng)用的主要范圍為按上述定義的通式Ⅰ化合物的應(yīng)用，其中R1和R2可以相同或不同，可以是氫;C3-C7環(huán)烷基;C2-C5烯烴基;苯基(苯環(huán)也許可以由鹵素或甲氧基一次或兩次取代);炔丙基;一個(gè)帶有1-5碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基，該基團(tuán)可由羥基，1-4碳原子烷氧基，鹵素，氨基，1-2碳原子NH-烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基，2-4碳原子NH-酰基，3-7碳原子環(huán)烷基，苯基(其中，苯環(huán)又可以一次或兩次被鹵素，1-2碳原子烷基，1-2碳原子烷氧基，1-2碳原子NH-烷基，1-2碳原子N，N-二烷基，氨基，2-3碳原子N-?；蛲榛酋；被〈?，呋喃基，噻吩基，一個(gè)含氮的五雜環(huán)或六雜環(huán)，它也許還含有其他的雜原子如氧原子或硫原子(其中，該環(huán)有時(shí)可以被1-4碳原子烷基取代)，R1與R2與氫原子結(jié)合一起成為一個(gè)3-7節(jié)環(huán)，該環(huán)也許再含有其它雜原子如一個(gè)氧原子或一個(gè)氮原子。其中，該環(huán)也許被苯基-(C0-C4)-烷基取代(其中苯環(huán)可一次或兩次由鹵素或甲氧基取代)。
假如R1為氫，R2也可以是氨基;二(C1-C2)烷基氨基;丙酮基氨基;-NH(C2-C3)?；?烷基鏈中含1-3碳原子的一個(gè)烷基磺?；蛲檠趸驶?異亞丙基氨基
或含有一個(gè)雜環(huán)，一個(gè)氮原子的，也許在環(huán)上再含有其它雜原子如一個(gè)氧原子、氮原子或硫原子的五環(huán)或六環(huán);
R3，R4和R5，可以相同或不同，可以是氫，或一個(gè)1-4碳原子烷基;
R7和R8，可以相同或不同，可以是羥基，1-4碳原子烷氧基;或1-4碳原子烷硫基;
R6和R9，可以相同或不同，為氫;羥基;1-4碳原子烷氧基，1-4碳原子烷硫基;或是
其中，R10為氫;或1-4碳原子烷基，R11為氫;或1-4碳原子烷基，其中烷基也許由羥基，甲氧基或糠基取代;
以及與酸、堿或絡(luò)合物組份形成對(duì)機(jī)體無(wú)損害的鹽類，應(yīng)用于制備治療慢性發(fā)炎過(guò)程，潰瘍性結(jié)腸炎以及克隆氏病的藥劑和抗增殖作用的藥劑。
一種化合物(Ⅰ)的應(yīng)用，其中-NR1R2代表
其中的苯基可由1個(gè)或2個(gè)甲氧基取代。
一種化合物(Ⅰ)的應(yīng)用，其中-NR1R2是指基團(tuán)
其中的苯基可如上述的定義被取代。
一種化合物(Ⅰ)的應(yīng)用，其中-NR1R2是指基團(tuán)
其中的苯環(huán)可以一次或兩次由氟，氯，三氟化碳，甲氧基，甲基，乙基或CN取代。
一種化合物(Ⅰ)的應(yīng)用，其中R1為氫，R2為一個(gè)1-4碳原子的直鏈或支鏈的烷基，它由3-7碳原子環(huán)烷基，噻吩基或1個(gè)或2個(gè)未被取代的苯基或由一個(gè)被取代的苯基(其取代基如上述定義)取代。
一種化合物(Ⅰ)的應(yīng)用，其中R1為氫，R2為(C1-C4)烷基環(huán)己基，特別是-CH2-C6H11。
一種化合物(Ⅰ)的應(yīng)用，其中R1為氫，R2為(C1-C4)烷基苯基，其中的苯基沒有被取代，或是一次或兩次由氟、氯、三氟化碳、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代。
一種化合物(Ⅰ)的應(yīng)用，其中NR1R2為下述基團(tuán)中的一個(gè)
一種化合物(Ⅰ)的應(yīng)用，其中NR1R2為下列基團(tuán)中的一個(gè)
一種化合物(Ⅰ)的應(yīng)用，其中R3，R4，R5，R6和R9為氫，R7和R8是1-4碳原子烷氧基，或R7或R8合起來(lái)成為-OCH2O-或-OCH2CH2O-。
一種化合物(Ⅰ)的應(yīng)用，其中R7和R8是甲氧基。
還要優(yōu)先考慮式Ⅰ的如下化合物的應(yīng)用在化合物中R1和R2可以相同或不同，可以是氫;1-5碳原子直鏈或支鏈烷基或R1為氫，R2為氨基、甲基氨基、二甲基氨基、異亞丙基氨基、二甲基氨基-C1-C4-烷基、甲氧基-C1-C4烷基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、苯基、苯乙基(其中苯環(huán)也許可一次或兩次由甲氧基或鹵素取代)、吡唑基、炔丙基、[1-甲基吡咯烷-2-基]-乙基、(哌啶-1-基)乙基、烯丙基、4-芐基-哌嗪-1-基、(呋喃-2-基)甲基、(吡咯烷-1-基)-乙基、2-羥乙基、(吡啶-4-基)-乙基、芐基、(噻吩-3-基)乙基;或R1和R2與和它們相連的氮原子結(jié)合形成吡咯烷、嗎啉、可以是由苯乙基或甲氧苯基取代的哌嗪。
R7和R8，可互不相關(guān)地為氫;甲基;甲氧基;羥基或甲硫基;
R3，R4，R5，R6和R9為氫。
式Ⅰ的化合物是堿，能以通常方式與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸以及鹽和絡(luò)合物組份形成對(duì)機(jī)體無(wú)損害的加成物(鹽類)。
適合于形成鹽的酸可以是例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、丙酸、丁酸、己酸、戊酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、苯甲酸、對(duì)-羥基苯甲酸、鄰苯二甲酸、肉桂酸、水楊酸、抗壞血酸、甲磺酸等。
優(yōu)先考慮通式Ⅰ的化合物的應(yīng)用，其中R3，R4，R5，R6和R9為氫，R7和R8為甲氧基，和/或R1為氫，R2為-(CH2)0-3-A基，而A是環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、一甲氧基苯基或二甲氧基苯基，
或R2為4或5個(gè)碳原子支鏈或非支鏈的烷基，尤其是由
基代表
的化合物，其中苯基可以由一個(gè)或二個(gè)甲氧基基團(tuán)取代;或R1為氫，而R2為如下基團(tuán)之一環(huán)戊基環(huán)己基苯基
或由
基代表
的化合物，尤其是當(dāng)R1為氫，而R2為如下基團(tuán)之一
的化合物在下列的表1和表2中匯總了式Ⅰ化合物的實(shí)例。
表1中的化合物在前述的公開出版物DE3500941，DE3525048，EP190563和EP252299中已經(jīng)公開了。
表2的化合物為通式Ⅰ的新化合物。
表1
表2
由德國(guó)專利申請(qǐng)DE3500941.1，DE3525048.8和歐洲專利190563已經(jīng)公開了通式Ⅰ化合物具有強(qiáng)心作用。這些化合物可以按照這些出版物的說(shuō)明，用于防治心臟機(jī)能不全和/或大腦的新陳代謝受阻。從歐洲專利申請(qǐng)252299(A)已得知，這些化合物具有心臟和神經(jīng)保護(hù)作用，此外還可促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的組織血流量和組織供氧量。
本發(fā)明的一個(gè)方面是上述的新化合物及含有這些化合物的藥劑。本發(fā)明的內(nèi)容還包括這些新化合物的應(yīng)用。這些化合物對(duì)于治療腦部的退化和壞死癥特別有利。同樣地，也能夠?qū)τ谑艿竭@種病癥危害的病人進(jìn)行預(yù)防性的治療。這些化合物的作用并非基于組織供血的改善。因此，這些化合物適用于治療癲癇病和阿爾茨海姆(Alzheim)病，特別是用于治療患過(guò)中風(fēng)癥或受到中風(fēng)危害的病人。
本發(fā)明的內(nèi)容還包括上述的通式Ⅰ的老的和新的化合物及其鹽類在制備治療慢性炎癥過(guò)程、潰瘍性結(jié)腸炎和克隆氏病(Crohn)的藥劑及制備具有抗增殖作用的藥劑中的應(yīng)用。這些化合物的作用，可以用它們對(duì)無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道(UKK)的抑制來(lái)解釋。
慢性支氣管哮喘的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是炎性過(guò)程，這些炎性過(guò)程是通過(guò)炎性細(xì)胞的激活來(lái)誘導(dǎo)的(Barnes，1987;Seifertu.Schultz，1991)。
炎性細(xì)胞(例如中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞或者它們的恒久性細(xì)胞系HL-60細(xì)胞或致敏的即荷有球蛋白E的RBL-細(xì)胞)由受體調(diào)節(jié)的激活，與興奮性激動(dòng)劑的種類(例如內(nèi)皮素(Endothelin)，血小板激活因子(PAF)，Leukotriene，化學(xué)趨向性肽fMLP，或?qū)τ谥旅舻姆蚀蠹?xì)胞的抗原)無(wú)關(guān)，而受無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道(UKK)阻斷劑的阻斷(Rink，1990)。通過(guò)這些通道，細(xì)胞外的鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，這對(duì)于維持由受體介導(dǎo)的細(xì)胞激活是必需的(Putney，1990)。如果這種鈣內(nèi)流被中斷，即可阻斷炎性細(xì)胞的激活。
二氫吡啶型或苯烷基胺(Phenylalkylamin)型的經(jīng)典的鈣拮抗劑，既不抑制無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道，也不抑制炎性過(guò)程(Wells等，1986)。
用Grynkiewicz等(1985)介紹的方法，對(duì)荷有Fura-2的細(xì)胞的胞漿鈣離子濃度的動(dòng)力學(xué)進(jìn)行熒光光度定量測(cè)定，作為細(xì)胞激活的尺度，以及它們被無(wú)選擇的陽(yáng)離子通道阻斷劑抑制的尺度。在本發(fā)明中，這一方法被證明是發(fā)現(xiàn)無(wú)選擇的陽(yáng)離子通道阻斷劑的可靠的篩選方法。
所謂的功能性Thapsigargin阻斷，是屬于無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道阻斷劑的特性。Thapsigargin是一種由Thastrup等(Proc.Natl.Acad.Sci(USA)，87∶2466-2470，1990)描述過(guò)的促癌劑，它選擇性地和不可逆地抑制細(xì)胞內(nèi)的、IP3致敏的Ca2+存儲(chǔ)庫(kù)的Ca2+-三磷酸腺甙酶(ATPase)，從而導(dǎo)致Ca2+存儲(chǔ)庫(kù)的快速排空。正如J.Putey所報(bào)導(dǎo)的(Calcium，11∶611-624，1990)，這種存儲(chǔ)庫(kù)的排空，將成為打開細(xì)胞膜內(nèi)無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道的生理性刺激。其結(jié)果是Na+和Ca2+向細(xì)胞內(nèi)大量的內(nèi)流。根據(jù)這一性質(zhì)，Thapsigargin適合作為開放無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道的間接誘導(dǎo)劑，而與激動(dòng)劑和IP3無(wú)關(guān)。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，在HL-60細(xì)胞(人白血病細(xì)胞)，海馬和皮質(zhì)的神經(jīng)元細(xì)胞以及RBL-細(xì)胞(大鼠嗜堿性淋巴瘤細(xì)胞)，成功地進(jìn)行了無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道的Thapsigargin刺激，以此證明了這些細(xì)胞系內(nèi)存在這些通道。
胞漿的Ca2+濃度([Ca2+]i)，對(duì)細(xì)胞的增殖和腫瘤的生長(zhǎng)，起到重要作用(見L.R.Zacharski的綜述，Journal of Medicine 19∶145-177，1988)。特別是通過(guò)受體激活的由相繼的肌醇三磷酸(Inositoltriphosphat，IP3)介導(dǎo)的Ca2+向細(xì)胞的內(nèi)流，對(duì)于致癌的細(xì)胞增殖，具有決定性意義(U.Kikkawa u.Y.Nishizuka，Ann.Rev.Cell.Biol.2∶149-178，1986)。這一機(jī)理對(duì)于轉(zhuǎn)移的形成和“多藥抗藥性”，也起有一定的作用(見上述的Zacharski的綜述)。
這一假說(shuō)也得到下列結(jié)果的支持，即Thapsigargin作為無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道(UKK)的間接刺激劑，既可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+的超載，也是一種高度作用的促癌劑(V.Thastrup等，Proceedings of the Natl.Acad.Sci(USA)87∶2466-2470，1990)。
阻斷通過(guò)無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道而發(fā)生的Ca2+內(nèi)流，將使細(xì)胞內(nèi)Ca離子濃度恢復(fù)正常，從而導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)等的抑制。
經(jīng)典的鈣拮抗劑不抑制這些無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道。但驚奇地證實(shí)，本發(fā)明的這些化合物卻能抑制通過(guò)無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道而發(fā)生的Ca向細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)流。
如S.H.Murch等所證實(shí)(Lancet 339∶381-385，1992)，內(nèi)皮素I對(duì)于炎性腸疾患，如潰瘍性結(jié)腸炎和克隆氏病，起有重要的病生理作用。借助免疫組化方法可以證明，在克隆氏病患者結(jié)腸上皮的粘膜下層和潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)腸上皮的粘膜固有層，與健康的正常人比較，內(nèi)皮素I深度有明顯的劇烈的升高。人們認(rèn)為，局部的內(nèi)皮素釋放，可引起強(qiáng)烈的血管收縮和相繼的彌散性局部缺血，伴有微小梗塞的形成，這些被看作是上述疾患的根本原因。內(nèi)皮素致使血管收縮的效應(yīng)，是由于血管肌細(xì)胞的Ca2+超載。對(duì)此，內(nèi)皮素首先引起IP3介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)的Ca2+釋放，隨之將導(dǎo)致一個(gè)強(qiáng)烈的經(jīng)過(guò)細(xì)胞膜的、通過(guò)對(duì)二氫吡啶不敏感的通道的Ca2+的內(nèi)流(M.S.Simonson等，Clin.Invest.Med.14∶499-507，1991;T.Masakai，J.Cardiovasc.Pharmacol.13∶Suppl.5，S1-S5，1989;D.W.Hay，R.J.Pharmacol.100∶383-392，1990)。這些通道均是無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道，不久前證實(shí)了它們?cè)诮Y(jié)腸粘膜中的存在(Chr.Siemer u.H.Gogelein，Europ.J.Physiol.420∶319-328，1992)。
適合于發(fā)現(xiàn)功能性內(nèi)皮素拮抗劑的篩選模型，選用了內(nèi)皮素激發(fā)的荷有Fura-2的人白血病細(xì)胞(HL-60細(xì)胞)的激活。依據(jù)G.Grynkiewicz等的報(bào)導(dǎo)(J.Biol.Chem.260∶340-3450，1985)，對(duì)HL-60細(xì)胞(懸浮液)胞漿內(nèi)的Ca2+濃度，進(jìn)行熒光分光光度追隨測(cè)定，作為內(nèi)皮素引起的細(xì)胞激活的尺度。激活是通過(guò)加入0.1μM的內(nèi)皮素，這種激活被此發(fā)明中的物質(zhì)所阻斷，它與劑量有關(guān)。本發(fā)明中的這些物質(zhì)功能性的對(duì)內(nèi)皮素的拮抗作用，是通過(guò)對(duì)無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道的阻斷表現(xiàn)出來(lái)的。因此，在RBL-hm1細(xì)胞上證明的功能性對(duì)Thapsigargin的拮抗作用，適合于用作對(duì)功能性內(nèi)皮素拮抗劑的篩選方法。
實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行為了篩選目的，在無(wú)Ca2+的孵育環(huán)境中，荷有Fura-2的貼壁的RBL-hm1細(xì)胞，用0.1μM的Thapsigargin激活。4分鐘后，細(xì)胞外的Ca2+恢復(fù)到1.5mM，根據(jù)Fura-2的熒光強(qiáng)度，可證實(shí)由于Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜通過(guò)無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道的強(qiáng)烈內(nèi)流，而引起胞漿Ca2+濃度的極度升高。
這種內(nèi)流只能被無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道阻斷劑來(lái)阻斷，且與其劑量相關(guān)。經(jīng)典的鈣拮抗劑也好，能夠激發(fā)IP3更新的激動(dòng)劑也好，均不能抑制由Thapsigargin間接誘發(fā)的經(jīng)細(xì)胞膜的Ca2+流入。本發(fā)明的化合物則顯示出對(duì)無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道的抑制。
單個(gè)貼壁的RBL-hm1細(xì)胞胞漿內(nèi)Ca的熒光光度測(cè)定，是用Kudo和Ogura(1986)在神經(jīng)元性細(xì)胞介紹的方法進(jìn)行的。應(yīng)用一架蔡司(Zeiss)廠的Axiovert35熒光顯微鏡，聯(lián)接一臺(tái)Hamamatsu圖像分析系統(tǒng)，后者由ICMS圖像處理系統(tǒng)，帶有核校單位的余光像機(jī)和圖像放大器DVS3000組成。
胞漿的Ca2+濃度的動(dòng)力學(xué)，是在細(xì)胞被Thapsigargin(0.1μM)激活以后，以濃度-時(shí)間的曲線連續(xù)顯示的。對(duì)加入和不加入10μM測(cè)試物質(zhì)的兩種被激活的細(xì)胞培養(yǎng)的曲線進(jìn)行了比較。對(duì)這些曲線以下的面積(area under the curve＝AUC)進(jìn)行積分，并作為細(xì)胞激活的尺度記錄下來(lái)。被測(cè)試的無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道阻斷劑的阻斷作用強(qiáng)度，用下列公式求出％H＝100 (AUC阻斷×100)/(AUC(對(duì)照))
%H＝10μM測(cè)試物質(zhì)對(duì)通過(guò)無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道的Ca內(nèi)流的百分抑制率AUC阻斷＝激活劑加上10μM阻斷性測(cè)試物質(zhì)存在時(shí)的曲線以下面積AUC對(duì)照＝只加入激活劑時(shí)的曲線以下面積上述所介紹的參考文獻(xiàn)BARNESP.J.，I.W.RODGERundN.C.THOMSONPathogenesisofasthma，in“ASTHMA，basicmechanismsandclinicalmanagement”EDbyP.J.BARNES;ACADEMICPRESS，LONDON，1988GRYNKIEWICZG.，M.POENIEundR.Y.TSIENA new generation of Ca2+-indicators with greatly improved fluorescence propertiesJ.BIOL.CHEM.2603440-3450，1985HIDE，M.undM.A.BEAVENCalciuminfluxinaratmastcell(RBL-2H3)lineJ.BIOL.CHEM.26615221-15229，1991KUDO，Y.undA.OGURAGlutamate-inducedincreaseinintracellularCa2+-concentration in isolated hippocampal neuronesBR.J.PHARMACOL.89191-198，1986PUTNEY，J.W.，jr.
CapacitativeCalciumentryrevisedCELLCALCIUM11611-624，1990
RINK，T.J.
Receptor-mediatedcalciumentryFEBSLETT.268381-385，1990SEIFERT，R.undG.SCHULTZThesuperoxideformingNADPHoxidaseofphagocytesAnenzymsystemregulatedbymultiplemechanismREV.PHYSIOL.BIOCHEM.PHARMACOL.，Vol.117，SPRINGERVERL.，1991WELLS，E.，C.G.JACKSON，S.T.HARPER，J.MANNandR.P.EAOYCharacterization of primate bronchoalveolar mast cells II，inhibition of histamine，LTC4and PGF2αreleasefromprimatebronchoalveolarmastcellsandacomparisonwithratperitonealmastcellsJ.IMMUNOL.1373941-3945，1986.
測(cè)量結(jié)果給出的是RBL-hm 1細(xì)胞被Thapsigargin激發(fā)后(0.1μM Thapsigargin)，無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道的百分抑制率。測(cè)試物質(zhì)的濃度為10-5Mol.(見表3)或1μMol和10μMol(見表4)。
表3
RBL-hm1細(xì)胞-Thapsigargin(0.1μM)-激發(fā)
鹽的形式 IC50%HNH-CH2-CH(CH3)2HCl - 65,7NH-CH2-C6H5HCl 1,8.10-690,1
HCl 2,5.10-690,1
表4
RBL-hm1細(xì)胞-Thapsigargin(0，1μM)-激發(fā)(1)測(cè)試物質(zhì)的濃度為1μMol(2)測(cè)試物質(zhì)的濃度為10μMol
根據(jù)下列測(cè)試，可得出功能性抗炎效應(yīng)應(yīng)用單個(gè)的貼壁于玻璃小片上的RBL-2H3-細(xì)胞(一種與肥大細(xì)胞有親緣的腫瘤細(xì)胞系)。
RBL-2H3細(xì)胞的培養(yǎng)和貼壁，是應(yīng)用Hide和Beaven(1991)介紹的方法。為了得到致敏的貼壁的RBL-2H3細(xì)胞，細(xì)胞用1∶2000稀釋的市售丙種球蛋白E溶液，在室溫下對(duì)二硝基酚-牛血清白蛋白的復(fù)合物(DNP-BSA-抗元)培育2小時(shí)。隨即清洗細(xì)胞。通過(guò)加入0.1ml DNP-BSA溶液(10μg/ml)，完成劇烈的免疫的細(xì)胞激活，表現(xiàn)為胞漿的Ca2+超載。單個(gè)貼壁的RBL-2H3細(xì)胞的胞漿內(nèi)Ca的熒光光度測(cè)定，是應(yīng)用Kudo和Ogura(1986)在神經(jīng)元性細(xì)胞介紹的方法，前面已加以介紹。
在本實(shí)驗(yàn)中，作為對(duì)比物質(zhì)的是Chromoglycat(10μM)，它對(duì)抗元誘發(fā)的細(xì)胞激活大約有50%的抑制。
在此測(cè)試中，上述的化合物測(cè)得的%H，與前面的測(cè)量數(shù)值(表2中)是可比的。
表5RBL-2H3細(xì)胞AK(單克隆小鼠)1∶2000激活DNP-BSA(10μg/ml)
利用四唑試驗(yàn)，在不同的人腫瘤細(xì)胞系的微量培養(yǎng)上，測(cè)定本發(fā)明中物質(zhì)的抗增殖效應(yīng)的實(shí)驗(yàn)，驚人地發(fā)現(xiàn)，測(cè)試化合物的作用比對(duì)比物質(zhì)戊脈安(Verapamil)強(qiáng)5至100倍。
測(cè)試物質(zhì)的抗增殖效應(yīng)，是利用Mosmann(J.Immunol.Meth.65∶55-63，1983)，Denizot等(J.Immunol.Meth.89∶271-277，1986)和J.Eliason等(Int.J.Cancer 46∶113-117，1990)介紹的MTT試驗(yàn)測(cè)定的(MTT[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-四唑溴]，CHEMICON Inc.EI Segundo，Co.USA)。這種指示劑只能被具有完好線粒體的活細(xì)胞代謝成一種蘭色的甲
(Formazan)產(chǎn)物。在我們的測(cè)試中，應(yīng)用了下列人腫瘤細(xì)胞系A(chǔ) 549(肺腺癌)，A 431(外陰表皮癌)，PC 3(前列腺腺癌)，SK BR 3(乳腺腺癌)，HT-29(C×11)(結(jié)腸腺癌)和K 562(慢性髓性白血病細(xì)胞)。測(cè)試是在微量滴度板上進(jìn)行的。每個(gè)穴含有100μl細(xì)胞懸浮液(0.2×106細(xì)胞/ml)。用加入10%高溫失活的胎牛血清和50μg/ml慶大霉素的RPMI 1640作培養(yǎng)液。細(xì)胞懸浮在飽和的空氣濕度，CO2(5%)-空氣(95%)混合條件下，37℃時(shí)，加入和不加入不同濃度的抗增殖測(cè)試物質(zhì)時(shí)，培養(yǎng)0，24，48或72小時(shí)。測(cè)試物質(zhì)溶于DMSO中(最終稀釋0.1%)。接著加入10μl MTT溶液(3mg/ml)，3小時(shí)后加入100μl含有0.08 N HCl的異丙醇(Isopropanol)濃度。再過(guò)一小時(shí)，在570nm(比較波長(zhǎng)630nm)用微量板計(jì)量器測(cè)定光吸收。光吸收與存活細(xì)胞數(shù)成正比。測(cè)試物質(zhì)的半數(shù)最高抑制濃度為1μg/ml。
上述功能性內(nèi)皮素或Thapsigargin拮抗劑緩解血管收縮的效應(yīng)，是在離體血管標(biāo)本上證實(shí)的在大鼠Langendorff氏逆行灌流的自主節(jié)律跳動(dòng)的心臟，利用電磁流量測(cè)定(HugoSachsElektronik，MARCH生產(chǎn)的儀器)，連續(xù)地測(cè)定冠脈流量。用這種測(cè)量裝置，可以高精度地測(cè)得收縮的程度、持續(xù)時(shí)間和演變形式。人們用100nm濃度的內(nèi)皮素來(lái)灌流，冠脈流量將從11ml/分降至5ml/分。冠脈流量的限制可以被本發(fā)明中的物質(zhì)所解除。本發(fā)明中的化合物在荷有Fura-2的RBL-hm1細(xì)胞上對(duì)于Thapsigargin的阻斷效應(yīng)，或在荷有Fura-2的HL60細(xì)胞上對(duì)內(nèi)皮素的阻斷效應(yīng)的作用強(qiáng)度，與Langendorff氏標(biāo)本上證實(shí)的血管收縮緩解效應(yīng)是相關(guān)的。由此得出結(jié)論，測(cè)試物質(zhì)的緩解血管收縮的拮抗內(nèi)皮素的作用，是由于無(wú)選擇性的陽(yáng)離子通道的阻斷。
在這里，補(bǔ)充進(jìn)與權(quán)利要求13-24相對(duì)應(yīng)的，本發(fā)明(新化合物)的優(yōu)選范圍。
這些化合物既可胃腸內(nèi)給藥，也可胃腸外給藥?？诜┝繛槊看?.1至500mg有效物，靜脈應(yīng)用為每次0.05至150mg。治療劑量與適應(yīng)癥和給藥方式有關(guān)，可以通過(guò)試驗(yàn)來(lái)確定。
適宜的應(yīng)用形式可以是，例如片劑、膠囊、栓劑、溶液、糖漿、乳劑、氣溶膠或彌散的粉劑。
相應(yīng)的片劑可由有效物質(zhì)與已知助劑混合而得到，例如惰性的稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖;膨脹劑如玉米淀粉或藻朊酸等;粘合劑如淀粉或明膠;潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或滑石粉和/或含有長(zhǎng)效功能的助劑如羧基聚亞甲基，羧甲基纖維素，醋酸鄰苯二甲酸纖維素或聚醋酸乙烯。片劑也可以由多層組成。
相應(yīng)地，糖衣片可以由制成的藥芯，按通常方法裹上糖衣，所用糖衣制劑如可利酮(kollidon)或蟲膠，阿拉伯膠、滑石粉、二氧化鈦或蔗糖。為了達(dá)到貯藏功能或防止配伍禁忌性，藥芯可以由多層組成。為了達(dá)到貯藏功能，糖衣外殼也同樣可由多層組成。為此，可應(yīng)用上述的助劑。
在所發(fā)明的有效物質(zhì)或有效物組合物的糖漿中還可加入甜味劑，如糖精、環(huán)己烷氨基磺酸鹽(Cyclamat)、甘油或糖以及一種改善味道的物質(zhì)，例如香料，如香蘭素或桔汁。此外，還可以加入懸浮助劑或增稠劑如羧甲基纖維素鈉，潤(rùn)濕劑如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮合物或還可加入對(duì)-羥基苯甲酸酯(鹽)等保護(hù)物質(zhì)。
注射液是按通常方法，例如加入對(duì)-羥基苯甲酸鹽等保藏劑或者乙二胺四乙酸鈉等穩(wěn)定劑而制成，并裝入注射瓶或安培瓶中。
含有上述一種或多種有效物質(zhì)或有效組合物的膠囊例如是將有效物與乳糖或山梨糖醇等惰性載體進(jìn)行混合后，裝入明膠(凝膠)膠囊中而制成的。
適宜的栓劑例如是經(jīng)過(guò)和為它們提供的惰性載體如中性脂肪或聚乙二醇及其衍生物混合后制成的。
式Ⅰ化合物的制備方法在歐洲專利申請(qǐng)190563和252299已作了敘述，在這里只是涉及它們。
這些新的化合物能夠通過(guò)通式Ⅱ的一個(gè)化合物與通式Ⅲ的一個(gè)化合物的反應(yīng)而得到
其中，通式Ⅱ中的R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9，以及通式Ⅲ中的R1和R2的具有前述的含義。
這時(shí)，通式Ⅱ的一個(gè)原料化合物在一種高沸點(diǎn)、惰性的溶劑，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，氯苯或六甲基磷酸三酰胺中溶解，并與通式Ⅲ的氨基組份，在回流情況下加熱，直到反應(yīng)完畢。反應(yīng)時(shí)間為約1小時(shí)至15小時(shí)，時(shí)間長(zhǎng)短與使用的原料組份有關(guān)。
對(duì)于可起反應(yīng)的胺類，也可以用醇類或四氫呋喃作為溶劑，在某些情況下，在高壓反應(yīng)釜中反應(yīng)比較有利。
如加入的胺類是液體并具有足夠高的沸點(diǎn)，反應(yīng)可以在胺類過(guò)剩的情況下進(jìn)行，而不需要額外的溶劑(例如，在使用苯胺、嗎啉、苯基乙基胺時(shí))，該反應(yīng)有時(shí)是在氮?dú)夥罩羞M(jìn)行的。
在一些情況下，也能夠使用一種反應(yīng)物質(zhì)，它既能用來(lái)作為溶劑，又能通過(guò)分解作用提供反應(yīng)所需要的胺，例如二甲基甲酰胺。
按本發(fā)明的9-氨基-噠嗪并-吡咯并-異喹啉，都是堿類，并能按一般的方式與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)而變成任意的對(duì)機(jī)體無(wú)損害的酸加成鹽類。
適用于鹽的生成的酸類，例如是鹽酸，溴氫酸，碘氫酸，氟氫酸，硫酸，磷酸，硝酸，醋酸，丙酸，丁酸，己酸，戊酸，草酸，丙二酸，丁二酸，順丁烯二酸，反丁烯二酸，乳酸，酒石酸，檸檬酸，丁羥二酸，苯甲酸，對(duì)-羥基苯甲酸，對(duì)-氨基苯甲酸，鄰苯二甲酸，肉桂酸，水楊酸，抗壞血酸和甲磺酸。
舉例5，6-二氫化-2，3-二甲氧基-9-4[(2，6-二甲基)哌嗪并]-噠嗪并[4′，5′∶3，4]-吡咯并[2，1-a]-異喹啉-鹽酸鹽3克S-甲基化合物(鹽酸鹽)，5毫升1-(2，6-二甲基苯基)-哌嗪和50毫升甲苯在回流情況下加熱約5小時(shí)。在反應(yīng)結(jié)束后(DC-控制)，進(jìn)行冷卻并將反應(yīng)生成物抽出。
用甲苯洗滌兩次，反應(yīng)生成物在CH2Cl2和稀氫氧化鈉中進(jìn)行分配。將有機(jī)相用水洗滌多次，用硫酸鈉進(jìn)行干燥，然后蒸發(fā)。將殘?jiān)谕ㄟ^(guò)一個(gè)硅膠柱(洗脫液CH2Cl2/NaOH＝100+10 V.V)進(jìn)行凈化后，接收到少量的CH2Cl2中，并通過(guò)加入乙醇.鹽酸形成鹽酸鹽。
收率2.86克(68%d.Th);沸點(diǎn)294-295℃用于制藥的實(shí)例a)糖衣藥丸1份糖衣藥芯含有通式Ⅰ的有效物質(zhì)30.0毫克乳糖100.0毫克玉米淀粉75.0毫克明膠3.0毫克硬脂酸鎂2.0毫克210.0毫克制備方法由有效物質(zhì)與乳糖、玉米淀粉組成的混合物，與一個(gè)10%的明膠水溶液，通過(guò)一個(gè)1毫米篩眼大小的篩子進(jìn)行造粒，在40℃下進(jìn)行干燥，并再一次研磨通過(guò)一個(gè)篩子。由此得到的粒狀物與硬脂酸鎂混合并壓片。這樣制得的藥芯，用一般的方法涂層糖衣，該糖衣由糖、二氧化鈦、滑石粉和阿拉伯膠形成的水懸浮液進(jìn)行處理。形成糖衣藥丸后，用蜂蠟進(jìn)行打光。
b)藥片通式Ⅰ的有效物質(zhì)30.0毫克乳糖100.0毫克玉米淀粉70.0毫克可溶性淀粉7.0毫克硬脂酸鎂3.0毫克210.0毫克制備方法有效物質(zhì)與硬脂酸鎂在可溶性淀粉的水溶液中進(jìn)行造粒，將粒狀物干燥，并與乳糖和玉米淀粉充分混合。此混合物再壓成重量為210毫克的藥片。
c)膠囊按照權(quán)利要求1所述的有效物質(zhì)20.0毫克乳糖230.0毫克玉米淀粉40.0毫克滑石粉10.0毫克300.0毫克制備方法有效物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉首先在一個(gè)混合器中，然后在一個(gè)磨碎機(jī)中進(jìn)行滲混。將混合物再次加到混合器中，用滑石粉充分滲混，并用器械裝進(jìn)硬的明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物的應(yīng)用
其中，R1和R2可以相同或不相同，可以是氫；C3-C7環(huán)烷基；C2-C5烯烴基；苯基(苯環(huán)也許可由一次或兩次通過(guò)鹵素或甲氧基取代)；炔丙基；一個(gè)帶有1-5碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基，該基團(tuán)可由羥基，1-4碳原子烷氧基，鹵素，氨基，1-2碳原子NH-烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基，2-4碳原子NH-酰基，3-7碳原子環(huán)烷基，一個(gè)或兩個(gè)苯基(其中，苯環(huán)可一次或兩次由鹵素，三氟化碳(CF3)，1-4碳原子烷基，1-2碳原子烷氧基，1-2碳原子NH-烷基，1-2碳原子N，N-二烷基，氨基，2-3碳原子N-?；蛲榛酋；被蚱S基氧基取代)，呋喃基，噻吩基，含氮五雜環(huán)或六雜環(huán)，它也許也可含其它雜原子如氧原子或硫原子(其中，該環(huán)也可由1-4碳原子烷基取代)所取代。R1和R2與氮原子結(jié)合一起成為一個(gè)3-7節(jié)環(huán)，該環(huán)也許再含有其它雜原子如一個(gè)氧原子或氮原子。其中，該環(huán)也許被苯基-(C0-C4)-烷基取代(其中苯環(huán)可一次或兩次由鹵素，三氟化碳，C1-C4-烷氧基，(C1-C4)烷基或CN取代)。假如R1為氫，R2也可以是氨基；二-(C1-C2)-烷基氨基；丙酮氨基；-NH(C2-C3)酰基；烷基鏈中含1-3碳原子的一個(gè)烷基磺?；蛲檠趸驶?；異亞丙基氨基
或含有一個(gè)雜環(huán)一個(gè)氮原子的也許在環(huán)上再含有其它的雜原子如一個(gè)氧原子、氮原子或硫原子的五環(huán)或六環(huán)；R3，R4和R5，可以相同或不同，可以是氫或一個(gè)1-4碳原子烷基；R7和R8可以相同或不同，為羥基，1-4碳原子烷氧基或1-4碳原子烷硫基；R6和R9可以相同或不同，為氫、羥基、1-4碳原子烷氧基；或1-4碳原子烷硫基，或是
其中，R10為氫、或1-4碳原子烷基，R11為氫，或1-4碳原子烷基，其中烷基也許由羥基、甲氧基或糠基取代，或者由取代基R6，R7，R8和R9中的兩個(gè)相鄰的取代基組成-O-(CH2)1或2-O-，而其它的兩個(gè)取代基則按照上述的定義，以及與酸、堿或絡(luò)合物組份形成對(duì)機(jī)體無(wú)損害的鹽類，應(yīng)用于制備治療慢性發(fā)炎過(guò)程，潰瘍性結(jié)腸炎以及克隆氏病的藥劑和抗增殖作用的藥劑。
2.按照權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物的應(yīng)用，其中R1和R2可以相同或不同，可以是氫;C3-C7環(huán)烷基;C2-C5烯烴基;苯基(苯環(huán)也許可以由鹵素或甲氧基一次或兩次取代);炔丙基;一個(gè)帶有1-5碳原子的直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴基，該基團(tuán)可由羥基，1-4碳原子烷氧基，鹵素，氨基，1-2碳原子NH-烷基，N，N-二(C1-C2烷基氨基，2-4碳原子NH-?；?，3-7碳原子環(huán)烷基，苯基(其中苯環(huán)又可以一次或兩次被鹵素，1-2個(gè)碳原子烷基，1-2碳原子烷氧基，1-2碳原子NH-烷基，1-2碳原子N，N-二烷基，氨基，2-3碳原子N-?；蛲榛酋；被〈?，呋喃基，噻吩基，一個(gè)含氮的五雜環(huán)或六雜環(huán)，它也許還含有其他的雜原子如氧原子或硫原子(其中，該環(huán)有時(shí)可以被1-4碳原子烷基取代)所取代;R1與R2與氫原子結(jié)合一起成為一個(gè)3-7節(jié)環(huán)，該環(huán)也許再含有其它雜原子如一個(gè)氧原子或一個(gè)氮原子，其中，該環(huán)也許被苯基-(C0-C4)-烷基取代(其中苯環(huán)可一次或兩次由鹵素或甲氧基取代)，假如R1為氫，R2也可以是氨基;二(C1-C2)-烷基氨基;丙酮基氨基;-NH(C2-C3)-?；?烷基鍵中含1-3碳原子的一個(gè)烷基磺?；蛲檠趸驶?異亞丙基氨基
或含有一個(gè)雜環(huán)，一個(gè)氮原子的，也許在環(huán)上再含有其它雜原子如一個(gè)氧原子、氮原子或硫原子的五環(huán)或六環(huán);R3，R4和R5，可以相同或不同，可以是氫或一個(gè)1-4碳原子烷基;R7和R8，可以相同或不同，可以是羥基，1-4碳原子烷氧基;或1-4碳原子烷硫基;R6和R9，可以相同或不同，為氫;羥基;1-4碳原子烷氧基，1-4碳原子烷硫基;或是
其中，R10為氫;或1-4碳原子烷基，R11為氫;或1-4碳原子烷基，其中烷基也許由羥基，甲氧基或糠基取代;以及與酸、堿或絡(luò)合物組份形成對(duì)機(jī)體無(wú)損害的鹽類，應(yīng)用于制備治療慢性發(fā)炎過(guò)程，潰瘍性結(jié)腸炎以及克隆氏病的藥劑和抗增殖作用的藥劑。
3.按權(quán)利要求2所述的一個(gè)化合物的應(yīng)用，其中-NR1R2代表
其中的苯環(huán)可由1個(gè)或2個(gè)甲氧基取代。
4.按權(quán)利要求1-3中之一所述的一個(gè)化合物的應(yīng)用，其中-NR1R2是指基團(tuán)
其中的苯基可以按權(quán)利要求1，2或3所述被取代。
5.按權(quán)利要求1或2所述的一個(gè)化合物的應(yīng)用，其中-NR1R2是指基團(tuán)
其中的苯環(huán)可以一次或兩次由氟，氯，三氟化碳，甲氧基，甲基，乙基或CN取代。
6.按權(quán)利要求1或2所述的一個(gè)化合物的應(yīng)用，其中R1為氫，R2為一個(gè)1-4碳原子的直鏈或支鏈的烷基，它由3-7碳原子環(huán)烷基，噻吩基或1個(gè)或2個(gè)未被取代的苯基，或由一個(gè)被取代的苯基(其取代基如在權(quán)利要求1或2中所定義的那樣)取代。
7.按照權(quán)利要求6所述的一個(gè)化合物的應(yīng)用，其中R1為氫，R2為(C1-C4)烷基環(huán)己基，特別是-CH2-C6H11。
8.按權(quán)利要求6所述的一個(gè)化合物的應(yīng)用，其中R1為氫，R2為(C1-C4)烷基苯基，其中的苯基沒有被取代，或是一次或兩次由氟、氯、三氟化碳、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代。
9.按照權(quán)利要求1或2所述的一個(gè)化合物的應(yīng)用，其中NR1R2為下述基團(tuán)之一
10.按照權(quán)利要求9所述的一個(gè)化合物的應(yīng)用，其中NR1R2是下列基團(tuán)中的一個(gè)
11.按照權(quán)利要求1-10中之一所述的一個(gè)化合物的應(yīng)用，其中R3，R4，R5，R6和R9為氫，R7和R8是1-4碳原子烷氧基，或R7和R8合起來(lái)成為-OCH2O-或-OCH2CH2O-。
12.按照權(quán)利要求11所述的一個(gè)化合物的應(yīng)用，其中R7和R8為甲氧基。
13.通式Ⅰ的化合物，或者是它們與酸類、堿類或絡(luò)合物組份形成的對(duì)機(jī)體無(wú)損害的鹽類，其中
R3，R4，R5，R6和R9為氫，R7和R8為1-4碳原子烷氧基，或R7和R8合起來(lái)成為-OCH2O-或-OCH2CH2O-，而且NR1R2基團(tuán)是
其中Z為0，1或2，R12為CN，三氟化碳，鹵素，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，下列化合物除外
14.按照權(quán)利要求13所述的化合物，其中R7和R8為甲氧基。
15.按照權(quán)利要求13或14所述的化合物，其中R12為CN，OCH3，CH3，C2H5，C(CH3)3，F(xiàn)，Cl或CF3。
16.按照權(quán)利要求13-15中之一所述的化合物，其中-NR1R2是指
其中R12和Z如權(quán)利要求13-15中的定義。
17.按照權(quán)利要求13所述的化合物，其中R7和R8為甲氧基，-NR1R2為下列基團(tuán)中的一個(gè)
18.按權(quán)利要求17所述的化合物，其中NR1R2代表
19.通式Ⅰ的化合物，或者是它們的與酸、堿或絡(luò)合物組分形成的對(duì)機(jī)體無(wú)損害的鹽類
其中，R3，R4，R5，R6和R9為氫，R7和R8為1-4碳原子烷氧基，或R7和R8合起來(lái)成為-CH2O-或-OCH2CH2O-，和-NR1R2是指
或是-NH(CH2)1或2CH(C6H5)2，R3是CF3，C(CH3)3或-OCH2C6H5，y為1或2。
20.按照權(quán)利要求19所述的化合物，其中-NR1R2是指
其中R13和y如權(quán)利要求19所定義的那樣。
21.按照權(quán)利要求19-20中的一個(gè)所述的化合物，其中R7和R8為甲氧基。
22.按照權(quán)利要求19所述的化合物，其中R7和R8為甲氧基，和-NR1R2則為下列含義之一
23.通式Ⅰ的化合物，
其中，R3，R4，R5，R6和R9為氫，R7和R8為甲氧基，和-NR1R2具有下列含義之一
或是它們與酸堿或絡(luò)合物形成的對(duì)機(jī)體無(wú)損害的鹽類。
24.按權(quán)利要求23所述的化合物，其中-NR1R2具有下述含義之一
而且優(yōu)先考慮
25.按4照權(quán)利要求13-24中的一個(gè)所述的通式Ⅰ化合物或它們與酸、堿或絡(luò)合物組份形成的對(duì)機(jī)體無(wú)損害的鹽類的制備方法，
其特征為，將通式(Ⅱ)的一個(gè)化合物(其中R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9具有上述的含義)與通式(Ⅲ)的一個(gè)化合物(其中，R1和R2具有上述的含義)進(jìn)行反應(yīng)，
由此得到最終產(chǎn)物有時(shí)可以按已知的方法轉(zhuǎn)化為一個(gè)對(duì)機(jī)體無(wú)損害的鹽。
26.醫(yī)藥制劑，其中含有按照權(quán)利要求13-24中的一個(gè)所述的一個(gè)或多個(gè)化合物用來(lái)作為有效物質(zhì)，并與一般的輔料或載體物質(zhì)結(jié)合而形成該制劑。
27.按照權(quán)利要求26所述的醫(yī)藥制劑的制備方法，其特征是將按照權(quán)利要求13-24中之一所述的化合物與一般的將藥材配合成藥劑配合成藥劑所用的輔料和/或載體物質(zhì)加工制成一般的醫(yī)藥應(yīng)用的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及9-氨基-噠嗪并[4′，5′:3，4]-吡咯并[2，1-a]-異喹啉以及其與酸、堿和絡(luò)合物組分所形成對(duì)機(jī)體無(wú)損害的鹽類制備治療慢性炎癥過(guò)程，潰瘍性結(jié)腸炎以及克隆氏病的藥劑和抗增殖作用的應(yīng)用。所述化合物的結(jié)構(gòu)式如式(I)，R
文檔編號(hào)C07D471/14GK1082046SQ9310761
公開日1994年2月16日 申請(qǐng)日期1993年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月22日
發(fā)明者迪特里?！ぐ⒍魈厮? 沃爾特·洛斯?fàn)? 奧托·魯斯 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆公司