專利名稱:用于制備蛋白酶抑制劑的化合物的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為1998年9月3日、發(fā)明名稱為“制備作為蛋白酶抑制劑的4-羥基-2-氧-吡喃衍生物的新方法”的中國發(fā)明專利申請(qǐng)No.98808711.1的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及制備式(XIX)[R-(R*，R*)]-N-[3-[1-[5，6-二氫-4-羥基-2-氧-6-(2-苯基乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺的新方法和新中間體。式(XIX)是一種用于治療HIV病毒感染者的蛋白酶抑制劑。
-N-[3-[1-[5，6-二氫-4-羥基-2-氧-6-(2-苯基乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺(XIX)可以用國際專利申請(qǐng)WO 95/30670和WO 94/11361所述方法制備。
《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，39(22)，4349(1996)，公開了外消旋形式的環(huán)酯(VI)。該文獻(xiàn)還公開了將環(huán)酯(VI)轉(zhuǎn)變成蛋白酶抑制劑(XIX)的不同合成方法。
《美國化學(xué)會(huì)志》(J.Am.Chem.Soc.)，111，3627(1997)，公開了氨基化合物(XVIII)。
《四面體通訊》(Tetrahedron Letters)，34(2)，277-280(1993)，公開了β-羥基羰基化合物向類似于式(VI)和(CVI)的環(huán)轉(zhuǎn)化的方法?，F(xiàn)有技術(shù)中的β-羥基羰基化合物是仲醇，而本發(fā)明中的β-羥基羰基化合物是叔醇。而且，《四面體通訊》公開的方法完全不同于本發(fā)明制備叔醇(IV)和(CIV)的方法。
《藥物化學(xué)雜志》，39(23)，4630-4642(1996)，公開了制備類似于制備式(VI)和(CVI)的化合物的方法，但是從起始原料制備外消旋形式不同于本發(fā)明方法且與本發(fā)明無關(guān)。
國際專利申請(qǐng)WO 95/14012要求保護(hù)類似于本發(fā)明環(huán)狀化合物(VI)、(XVII)和(XXV)但是外消旋形式的環(huán)狀化合物。本發(fā)明方法選擇性制備了純形式的這些化合物。
本發(fā)明公開了(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)己酸(IV)及其可藥用鹽。
本發(fā)明還公開了(6R)-5，6-二氫-4-羥基-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮。
本發(fā)明進(jìn)一步公開了[3α(R)，(6R)]5，6-二氫-4-羥基-3-[1-(3-硝基苯基)丙基]-6-丙基-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(XVII)。
另外，還公開了3-(3-硝基苯基)戊酸(S)-甲酯。
還公開了[3α(R)，(6R)]5，6-二氫-4-羥基-3-[(Z)-1-(3-硝基苯基)丙烯基]-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮。
本發(fā)明還公開了式(CVI)的羥基內(nèi)酯的制備方法， 其中R1是C1-C6烷基，環(huán)己基，苯基，-CH2-CH2-φR1-1，其中R1-1是-OH(及其保護(hù)形式)，-NH2(及其保護(hù)形式)，-H，-NH-CO-CH3，-N(-CO-CH3)2；其中R2是C1-C6烷基，環(huán)己基，苯基，-CH2-CH2-φR2-1，其中R2-1是
-OH(及其保護(hù)形式)，-NH2(及其保護(hù)形式)，-H，-NH-CO-CH3，-N(-CO-CH3)2；該方法包括(1)將式(CIV)的鹽與酸反應(yīng)制成游離酸， (2)從反應(yīng)混合物中萃取游離酸，(3)將游離酸與活化劑反應(yīng)，(4)將游離酸/活化劑的反應(yīng)混合物與丙二酸單酯和二價(jià)金屬反應(yīng)，(5)將步驟(4)的反應(yīng)混合物與酸反應(yīng)，(6)將步驟(5)的反應(yīng)混合物在C1-C4醇，THF或DMF存在下與堿反應(yīng)。
本發(fā)明還公開了式(CVI)的羥基內(nèi)酯的制備方法， 其中R1是C1-C6烷基，環(huán)己基，苯基，-CH2-CH2-φR1-1，其中R1-1是-OH(及其保護(hù)形式)，-NH2(及其保護(hù)形式)，-H，
-NH-CO-CH3，-N(-CO-CH3)2；其中R2是C1-C6烷基，環(huán)己基，苯基，-CH2-CH2-φR2-1，其中R2-1是-OH(及其保護(hù)形式)，-NH2(及其保護(hù)形式)，-H，-NH-CO-CH3，-N(-CO-CH3)2；該方法包括(1)將式(CIV)的陰離子或其游離酸形式與活化劑反應(yīng)， (2)將游離酸/活化劑的反應(yīng)混合物與丙二酸單酯和二價(jià)金屬反應(yīng)，(3)將步驟(2)的反應(yīng)混合物與酸反應(yīng)，(4)將步驟(3)的反應(yīng)混合物在C1-C4醇，THF或DMF存在下與堿反應(yīng)。
本發(fā)明涉及用新中間體制備[R-(R*，R*)]-N-[3-[1-[5，6-二氫-4-羥基-2-氧-6-(2-苯基乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺(XIX)的新方法。式(XIX)是一種已知的蛋白酶抑制劑，可用于治療HIV病毒感染者。
路線A描述了酮(I)至相應(yīng)的酮-酯(II)，再到相應(yīng)的酸(III)，到相應(yīng)的鹽(IV)，到相應(yīng)的酮-醇(V)，最后再到相應(yīng)的環(huán)形酯(VI)的轉(zhuǎn)變過程；參見實(shí)施例1-4，優(yōu)選方法見實(shí)施例18。
路線B描述了4-氯苯硫酚(VII)至相應(yīng)的氯代醚(VIII)，再到相應(yīng)的聯(lián)苯基化合物(IX)轉(zhuǎn)變過程；參見實(shí)施例5和6。
路線C描述了聯(lián)苯基化合物(IX)與鹽(IV)縮合形成酯醚(X)的過程，以及酯醚(X)到相應(yīng)的醇(XI)和到相應(yīng)的醛(XII)的轉(zhuǎn)變過程。還描述了光學(xué)純硝基酯(XIII)與醛(XII)偶合生成相應(yīng)的硝基醚(XIV)的過程；參見實(shí)施例7-10。
路線D描述了硝基醚(XIV)至相應(yīng)的硝基酮(XV)，再到相應(yīng)的硝基醇(XVI)，到相應(yīng)的硝基-α，β-不飽和酯(XVII)，到相應(yīng)的氨基化合物(XVIII)，最后再到相應(yīng)的蛋白酶抑制劑(XIX)的轉(zhuǎn)變過程；參見實(shí)施例11-15。
路線E描述了用于路線C的光學(xué)純硝基酯(XIII)的制備過程。路線E還描述了外消旋體1-(3-硝基苯基)丙醇(XX)經(jīng)過光學(xué)拆分生成相應(yīng)的光學(xué)純1-(3-硝基苯基)丙醇(XXI)及其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的磺酸甲酯(XXII)，再到相應(yīng)的二酯(XXIII)，到相應(yīng)的硝基酸(XXIV)，最后到相應(yīng)的光學(xué)純硝基酯(XIII)的過程；參見制備例1-5。
路線F描述了將環(huán)酯(VI)轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的硝基-α，β-不飽和酯(XVII)的另一種優(yōu)選途徑。在環(huán)酯(VI)中加入間硝基苯基加合物使之變成6(R)-烯烴(XXV)(見實(shí)施例16)，然后用適當(dāng)催化劑進(jìn)行氫化，將其還原成硝基-α，β-不飽和酯(XVII)(見實(shí)施例17)。最后，用上述方法將硝基-α，β-不飽和酯(XVII)轉(zhuǎn)變成蛋白酶抑制劑(XIX)。
路線G描述了式(CVI)的光學(xué)純羥基內(nèi)酯的制備方法。該方法是繼實(shí)施例1-4和18之后將式(CIV)的鹽轉(zhuǎn)變成式(CVI)的羥基內(nèi)酯。起始原料(CI)的羥基和氨基可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行保護(hù)。這些保護(hù)基可以在接下來反應(yīng)步驟中的各個(gè)位置或在除去后可以得到所需產(chǎn)物的任何階段用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法除去。本領(lǐng)域技術(shù)人員都很清楚，有很多制備光學(xué)純(CIV)的方法。如何進(jìn)行拆分實(shí)施例3制成的光學(xué)純(CIV)并不重要，本發(fā)明的目的是要將光學(xué)純(CIV)轉(zhuǎn)變成光學(xué)純(CVI)。
如果酸(III)與足夠強(qiáng)的堿反應(yīng)則形成堿加成鹽?？伤幱名}包括無機(jī)堿鹽和有機(jī)堿鹽。可藥用鹽優(yōu)于游離酸，因?yàn)樗鼈儺a(chǎn)生的化合物具有較好的水溶性和結(jié)晶性能。優(yōu)選的可藥用鹽包括下列堿形成的鹽例如氫氧化物，氨，氨丁三醇(THAM)，2-氨基-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇，(1R，2S)-降麻黃堿，(1S，2R)-降麻黃堿，(R)-2-氨基-2-苯基乙醇，(S)-2-氨基-2-苯基乙醇，(R)-1-苯基乙胺和(S)-1-苯基乙胺。優(yōu)選的鹽是(1R，2S)-降麻黃堿鹽。
已知實(shí)施例15化合物[R-(R*，R*)]-N-[3-[1-[5，6-二氫-4-羥基-2-氧-6-(2-苯基乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺(XIX)(用“化合物”表示)可用于治療HIV感染者(見國際專利申請(qǐng)WO 95/30670和WO94/11361)?！盎衔铩币种颇孓D(zhuǎn)錄蛋白酶，因此抑制病毒的復(fù)制。本發(fā)明的“化合物”被用于抑制人的逆轉(zhuǎn)錄蛋白酶?！盎衔铩北挥糜谥委煾腥救祟惸孓D(zhuǎn)錄病毒的病人。人類逆轉(zhuǎn)錄病毒包括，例如人類免疫缺陷病毒(HIV-1或HIV-2的株)或人類T細(xì)胞白血病病毒(HTLV-I或HTLV-II)，這些病毒會(huì)導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和/或相關(guān)疾病。
需要治療的患者是這樣的個(gè)體(1)感染一種和多種人類逆轉(zhuǎn)錄病毒的人，由血清中是否有病毒的抗體或抗原存在來確定，及(2)在HIV感染情況下的無癥狀HIV感染或有癥狀A(yù)IDS定義的感染，例如，(a)播散性組織胞漿菌病，(b)異牛皮癬(isoporiasis)，(c)支氣管和肺念珠菌病，包括氣肺(pneumocystic)肺炎，(d)非何杰金氏淋巴瘤，或(e)卡波濟(jì)氏肉瘤及小于60歲；或在外周血液中絕對(duì)CD4+淋巴細(xì)胞數(shù)量少于500/mm3。治療過程就是保持本發(fā)明“化合物”在整個(gè)患者治療期的抑制水平。
本發(fā)明“化合物”被用于治療感染了能導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和相關(guān)疾病的人類免疫缺陷病毒(HIV)的病人。為了這個(gè)目的，這些“化合物”經(jīng)口服，透皮，皮下和胃腸外(包括肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))途徑以每日0.1-100mg/kg(體重)的劑量被給藥。優(yōu)選口服方式給藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員都應(yīng)該知道如何將“化合物”配制成合適的藥物劑型。合適的劑型包括，例如口服劑型如片劑或膠囊劑，或胃腸外劑型如無菌溶液。
如果本發(fā)明化合物是口服給藥，有效劑量是每日約0.1-100mg/kg(體重)，優(yōu)選劑量是每日約10-100mg/kg(體重)，更優(yōu)選的是每日約30-90mg/kg(體重)。優(yōu)選每日給藥2-5次，更優(yōu)選每日3次。因此，優(yōu)選劑量是約2,700-4,500mg/天。
固體劑型或液體劑型都可以用來口服給藥，但優(yōu)選固體劑型，更優(yōu)選膠囊劑。
如果本發(fā)明化合物是胃腸外給藥，則可以通過注射或靜脈內(nèi)滴注給藥。有效劑量是每日約0.1-100mg/kg(體重)。胃腸外用溶液是將本發(fā)明化合物溶解于水性載體，并在封裝在適當(dāng)小瓶或安瓿中之前過濾滅菌制成的。胃腸外用懸浮液是用基本相同的方法制成，只是用的是滅菌懸浮載體，并且在將本發(fā)明化合物懸浮于載體之前用環(huán)氧乙烷或適當(dāng)氣體滅菌。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易確定準(zhǔn)確的給藥途徑，劑量和給藥頻率，另外，這些還取決于需要治療的患者的年齡，體重，身體情況和/或其它臨床癥狀。
定義和約定以下對(duì)術(shù)語的定義和解釋貫穿整個(gè)文件，包括說明書和權(quán)利要求
書。
定義所有溫度均用攝氏度表示。
TLC指薄層色譜。
HPLC指高壓液相色譜；4.6×250mm Zorbax C-8柱，流動(dòng)相A＝甲醇，流動(dòng)相B＝6.5g叔丁基氫氧化銨的水溶液，用乙酸調(diào)至pH 4.0，20分鐘內(nèi)流動(dòng)相梯度變化為A/B 65/35至A/B 70/30，然后用A/B 70/30無梯度洗脫5分鐘，然后再用20分鐘從A/B 70/30梯度變化至A/B90/10；流速為1.0ml/分鐘；在254nm處進(jìn)行UV探測。
THF指四氫呋喃。
DMF指二甲基甲酰胺。
MTBE指甲基叔丁基醚。
DMSO指二甲亞砜。
鹽水指飽和的氯化鈉水溶液。
色譜(柱色譜和快速色譜)指化合物的純化/分離過程，表示為(載體，洗脫劑)。應(yīng)該理解，還要將合適的流出液收集起來然后濃縮，得到所要的化合物。
CMR指13C(核)磁共振譜，化學(xué)位移表示從低場TMS的ppm(δ)。
NMR指核(質(zhì)子)磁共振譜，化學(xué)位移表示從低場四甲基硅烷的ppm(δ)。
MS指質(zhì)譜，表示為m/e，m/z或質(zhì)量/電荷單位。[M+H]+指母核加氫原子的正離子。EI指電子碰撞。CI指化學(xué)離子化反應(yīng)。FAB指快原子轟擊。
醚指乙醚。
“可藥用的”指這樣的性質(zhì)和/或物質(zhì)，從藥理學(xué)/毒理學(xué)角度看對(duì)于患者是可接受的，從物理學(xué)/化學(xué)角度看，關(guān)于組合物，制劑，穩(wěn)定性，患者的可接受能力和生物利用度，對(duì)于制造藥物的化學(xué)家來說也是可接受的。
當(dāng)使用溶劑對(duì)兒時(shí)，所用溶劑的比例表示為體積/體積(v/v)。
當(dāng)使用溶解在溶劑中的固體時(shí)，固體與溶劑的比例表示為重量/體積(wt/v)。
“化合物”指[R-(R*，R*)]-N-[3-[1-[5，6-二氫-4-羥基-2-氧-6-(2-苯基乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺(XIX)。
“烷基”指C1-C4烷基，包括直鏈和支鏈異構(gòu)體。
W1指乙基和叔丁基。
實(shí)施例如果沒有進(jìn)一步說明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)上述描述將本發(fā)明最大限度地?cái)U(kuò)展。下面詳細(xì)的實(shí)施例描述了如何制備各種化合物和/或?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明各種方法，但實(shí)施例僅僅是為了解釋而非以任何方式限制上述公開。本領(lǐng)域技術(shù)人員都會(huì)迅速地理解可以對(duì)本方法進(jìn)行適當(dāng)變化，無論是反應(yīng)物還是反應(yīng)條件和工藝。
制備例1將(±)-1-(3-硝基苯基)丙醇(XX)拆分成(S)-1-(3-硝基苯基)丙醇(XXI)和(R)-1-(3-硝基苯基)丙醇乙酸酯將硅藻土作為載體的PS-30脂酶(Amano，24g)和異丙烯基乙酸酯(22.00ml，0.20mol)加到(±)-1-(3-硝基苯基)丙醇(XX，24.00g，0.13mol)的MTBE(240ml)中。將混合物在20-25℃攪拌2天。結(jié)束時(shí)過濾除去催化劑，濾餅用乙醚洗滌，然后將混合物減壓濃縮，得到乙酸酯-醇混合物。用硅膠色譜分離混合物，得到(R)-1-(3-硝基苯基)丙醇乙酸酯(13.03g)，[α]D＝+68.7°(乙醇，c＝1)和(S)-1-(3-硝基苯基)丙醇(10.7g)，[α]D＝-33.0°(乙醇，c＝1)。
制備例2(S)-1-(3-硝基苯基)丙醇甲磺酸酯(XXII)將二異丙基乙胺(1.07g，8.3mmol)加到(S)-1-(3-硝基苯基)丙醇(XXI，制備例1，1g，5.5mmol)的二氯甲烷(20ml)混合物中。將混合物冷卻至-20℃，并加入甲磺酰氯(0.69g，6.02mmol)。將反應(yīng)保持在-20℃10分鐘，然后在0℃保持40分鐘。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)，加入碳酸氫鈉(5％)并分離各相。蒸發(fā)除去二氯甲烷，得到標(biāo)題化合物，[α]D＝-79.9°(乙醇，c＝1)；TLC(硅膠GF，乙酸乙酯/己烷20/80)Rf＝0.19；NMR(CDCl3，TMS)0.96-1.01，1.88-2.17，2.89，5.54-5.59，7.57-7.62，7.70-7.73和8.20-8.24δ.
制備例31-[1-(3-硝基苯基)丙基]丙二酸(S)-二甲酯(XXIII)將金屬鈉(1.27g，0.055mol)溶解于無水乙醇(55ml)，制成乙醇鈉溶液(1.0M)。在0℃將丙二酸二乙酯(8.84g，0.055mol)加到上述溶液中，然后在-20℃將(S)-1-(3-硝基苯基)丙醇甲磺酸酯(XXII，制備例2，1.43g，5.5mmol)滴加到丙二酸鈉(6.4ml，6.4mmol)的上述溶液中。在20-25℃2小時(shí)后再在反應(yīng)中加入一份丙二酸鈉(5ml，5.0mmol)，并在20-25℃攪拌過夜。濃縮反應(yīng)，并在乙酸乙酯和鹽酸(1N)之間分配。分離有機(jī)相，除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)色譜分離(硅膠，乙酸乙酯/己烷10/90)得到標(biāo)題化合物，[α]D＝+19.4°(乙醇，c＝1)；TLC(硅膠GF，乙酸乙酯/己烷20/80)Rf＝0.48；NMR(CDCl3，TMS)0.70-0.75，0.96-1.00，1.27-1.32，1.56-1.88，3.37-3.45，3.65-3.69，3.86-3.96，4.21-4.28，7.44-7.49，7.54-7.57和8.08-8.11δ.
制備例4(S)-3-(3-硝基苯基)戊酸(XXIV)將1-[1-(3-硝基苯基)丙基]丙二酸(S)-二甲酯(XXIII，制備例3，0.73g，2.26mmol)在鹽酸(6N，10ml)中回流18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用水洗滌，分離并濃縮，得到標(biāo)題化合物，[α]D＝+13.3°(甲醇，c＝1)；TLC(硅膠GF，乙酸/乙酸乙酯/己烷2/20/80)Rf＝0.46；NMR(CDCl3，TMS)0.78-0.83，1.59-1.82，2.59-2.78，3.07-3.17，7.44-7.54和8.04-8.10δ.
制備例5(±)-3-(3-硝基苯基)戊酸甲酯(XIII)在(±)-3-(3-硝基苯基)戊酸(XXIV，30.21g，135mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入濃硫酸(0.6ml)。將所得混合物加熱回流3小時(shí)。冷卻，將混合物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉(5％水溶液)之間分配。分離出水相，用乙酸乙酯反復(fù)萃取兩次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物；對(duì)于乙酸/乙酸乙酯/己烷(2/20/80)，TLC(硅膠GF)Rf＝0.54；對(duì)于乙酸乙酯/己烷(20/80)Rf＝0.54；NMR(CDCl3，TMS)0.80，1.56-1.83，2.55-2.75，3.05-3.2，3.57，7.4-7.55和8.03-8.12δ.
制備例6(S)-3-(3-硝基苯基)戊酸甲酯(XIII)按照制備例5的一般方法并可進(jìn)行非關(guān)鍵性變化，由(S)-3-(3-硝基苯基)戊酸(XXIV，制備例4)開始制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例13-羥基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯(II)用1小時(shí)時(shí)間向-58℃的二異丙基胺(32.2ml，230mmol)的四氫呋喃(240ml)溶液中加入2.63M正丁基鋰的己烷(87.4ml，230mmol)。加入乙酸乙酯(21.4ml，220mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，在此期間，把反應(yīng)混合物冷卻到-70℃。用30分鐘慢慢加入苯基-3-己酮(I，35.2g，200mmol)，冷卻的同時(shí)攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。用氯化銨水溶液(100ml)淬滅反應(yīng)，然后允許其升至20-25℃。用鹽酸(4M)酸化混合物，用甲基叔丁基醚萃取所要產(chǎn)物，硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物。
TLC Rf＝0.71(乙酸乙酯/己烷，30/70)；NMR(CDCl3)7.28-7.12，4.13，3.60，2.73-2.63，2.50，1.83-1.77，1.58-1.53，1.41-1.36，1.24和0.93δ；CMR(CDCl3)173.0，143.2，128.5，128.4，128.3，128.1，125.8，72.8，60.6，42.9，41.3，30.1，17.0，14.6和14.2δ；MS(CI，氨) m/z(相對(duì)強(qiáng)度) 282(100)，264(63)，247(10)，194(13)，172(5)，159(5).
實(shí)施例23-羥基-3-(2-苯基乙基)己酸(III)將3-羥基-3-(2-苯基乙基)己酸乙酯(II，實(shí)施例1，200mmol)溶解于甲醇(423ml)，然后加入2M氫氧化鈉(150ml，300mmol)。將反應(yīng)混合物在20-25℃攪拌過夜。除去甲醇，用鹽酸(4M)酸化剩下的水性混合物。用甲基叔丁基醚萃取所要產(chǎn)物，硫酸鎂干燥，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物。TLC Rf＝0.10(乙酸乙酯/己烷，30/70)；NMR(CDCl3)7.43-7.13，2.77-2.62，2.06，1.87-1.76，1.63-1.57，1.45-1.31和0.93δ；CMR(CDCl3)176.9，141.9，128.4，128.3，125.9，73.4，42.7，41.4，40.9，31.9，17.0和14.5δ；MS(CI，氨)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)254(100)，236(28)，218(3)，194(3)，159(5).
實(shí)施例3(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)己酸，(1R，2S)-降麻黃堿鹽(IV)將3-羥基-3-(2-苯基乙基)己酸(III，實(shí)施例2，2.83g，11.97mmol，根據(jù)甲基叔丁基醚調(diào)節(jié))溶解于乙腈(15ml)。加入(1R，2S)-降麻黃堿(910mg，5.99mmol，0.5當(dāng)量)，并將混合物在20-25℃攪拌過夜。約1小時(shí)后產(chǎn)物開始沉淀。第二天早晨，在過濾收集羥基酸鹽之前1小時(shí)將漿液冷卻到0℃。濾餅用冷乙腈(9ml)洗滌，然后減壓加熱干燥，得到所要產(chǎn)物。
將產(chǎn)物(約1.5g)在乙腈(21ml)中攪拌并加熱至70℃30分鐘。將所得溶液逐漸冷卻到20-25℃使產(chǎn)物沉淀。在20-25℃2小時(shí)后真空過濾收集產(chǎn)物。用乙腈(21ml)洗滌并在20-25℃減壓干燥。
再將產(chǎn)物在乙腈(21ml)中攪拌并加熱至70℃30分鐘。將所得溶液逐漸冷卻到20-25℃的室溫使產(chǎn)物沉淀。在20-25℃2小時(shí)后真空過濾收集產(chǎn)物。用乙腈(21ml)洗滌并在20-25℃減壓干燥，得到標(biāo)題化合物。mp＝113-117°；NMR(甲醇)7.41-7.08，5.18，4.98，3.15，2.65-2.60，2.34，1.79-1.73，1.56-1.52，1.43-1.37，1.06和0.92δ；CMR(甲醇)181.4，144.6，142.2，130.2-129.3，127.6，127.1，74.5，73.9，54.0，46.4，43.6，43.4，31.9，31.9，18.6，15.7和12.9δ；MS(CI，氨)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)388(25)，303(15)，254(30)，236(7)，152(100)；[α]25D＝16(C＝1.0，甲醇).
實(shí)施例4(6R)-5，6-二氫-4-羥基-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(VI)通過將(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)己酸，(1R，2S)-降麻黃堿鹽(IV，實(shí)施例3，81g，209mmol)在乙酸乙酯(810ml)中攪拌并加入鹽酸(1M，810ml)，將鹽轉(zhuǎn)變成游離酸(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)己酸。用乙酸乙酯萃取游離酸，收集乙酸乙酯相，然后濃縮成油。將所得游離酸重新溶解于四氫呋喃(490ml)，并將溶液冷卻到-10℃。加入羰基-二咪唑(37.3g，230mmol)，冷卻的同時(shí)攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。加入丙二酸單乙酯鎂鹽(65.9g，230mmol)，允許反應(yīng)混合物逐漸升溫至20-25℃，同時(shí)攪拌過夜。用鹽酸(1M，490ml)淬滅反應(yīng)，然后收集有機(jī)相。用碳酸氫鈉溶液洗滌有機(jī)相，并濃縮至294ml，得到5-羥基-7-苯基-5-丙基庚酸(R)-乙酯(V)。在濃縮的溶液中加入氫氧化鈉溶液(0.5M，460ml，230mmol)，將所得渾濁的混合物在20-25℃攪拌過夜。加入甲基叔丁基醚，收集水相。用鹽酸(4M)酸化水相，然后用甲基叔丁基醚萃取產(chǎn)物。甲基叔丁基醚相用硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到標(biāo)題化合物。TLC Rf＝0.22(乙酸乙酯/己烷，50/50)；NMR(CDCl3)7.29-7.13，3.39，2.70，2.71-2.62，1.98-1.93，1.74-1.66，1.45-1.34和0.93δ；CMR(CDCl3)176.89，167.5，140.4，128.6，128.4，128.2，128.2，126.3，83.2，60.1，47.1，44.3，40.7，40.4，29.6，16.8和14.5δ；MS(CI，氨)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)278(100)，254(15)，236(15)，217(5)，195(5)，159(3).
實(shí)施例5(4-苯基苯氧基)(4-氯苯硫氧基)甲烷(VIII)在22℃的低聚甲醛(36.24g，1.21mol，1.58當(dāng)量)的甲苯(243ml)漿液中加入氫溴酸水溶液(48.5wt％，652ml，5.86mol，7.68當(dāng)量)，然后用吸熱物使溫度降至18℃。將所得二相溶液升溫至40℃，用半小時(shí)時(shí)間加入4-氯苯硫酚(VII，138.81g，0.960mol，1.26當(dāng)量)的甲苯(116ml)溶液，并保持在40-43℃，然后用甲苯漂洗。將混合物升溫至50℃并攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻到10℃，分離各相，水相用甲苯(250ml)洗滌。合并的有機(jī)相先后用冰水(500ml)和己烷(350ml)處理，然后分離各相。用甲苯(200ml)洗滌水相，合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮得到粗溴甲硫基-4-氯苯(268.01g)，NMR 7.43，7.34，4.79δ；CMR 134.37，132.05，131.78，129.46，37.32δ；
HRMS(EI+)C7H6BrClS，計(jì)算值＝235.9063，實(shí)測值＝235.9063。
在-10℃的4-苯基苯酚(129.91g，0.763mol，1.00當(dāng)量)的DMF(400ml)溶液中加入叔丁醇鉀的THF(20wt％，429.40g，0.765mol，1.00當(dāng)量)溶液，并保持溫度在5℃以下。將混合物濃縮至557g凈重，然后加入DMF(33ml)，接著加入上面制備的粗的溴甲硫基-4-氯苯，反應(yīng)從22℃自然發(fā)熱至70℃。用DMF(50ml)漂洗粗溴甲硫基-4-氯苯，并將所得漿液在80℃攪拌半小時(shí)。將混合物冷卻到22℃，先后加入己烷(400ml)和水(500ml)。真空過濾收集沉淀，先后用水(1500ml)和甲醇(300ml)洗滌，在氮?dú)饬髦懈稍?，得到固體(251.25g)。將固體溶解于二氯甲烷(1L)，然后用硫酸鎂干燥，二氯甲烷(200ml)洗滌。加入總體積為1.35L的甲醇使?jié)饪s過程中體積保持恒定(1300-1800ml)，最終凈重為1344g。在20-25℃真空過濾收集所得沉淀，用甲醇(1L)洗滌，在65℃減壓干燥，得到標(biāo)題化合物。
mp＝99-101°；TLC(Rf＝0.64，乙酸乙酯/己烷，1/9)；HPLC(rt)＝9.67min；NMR(CDCl3)7.55-6.99和5.44δ；CMR(CDCl3)155.99，140.52，135.28，133.48，132.06，129.18，128.75，128.24，126.90，126.80，116.34，73.15δ；MS(CI，NH3)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)346(1.7)，344(3.5)，328(3.8)，326(8.1)，201(11)，200(100).
實(shí)施例61-氯甲氧基-4-苯基苯在21℃向(4-苯基苯氧基)(4-氯苯硫氧基)甲烷(VIII，實(shí)施例5，176.45g，539.9mmol)的二氯甲烷(750ml)混合物中加入磺酰氯(73.32g，543.2mmol，1.01當(dāng)量)的二氯甲烷(150ml)溶液，并保持在23℃以下8分鐘。將混合物在20℃攪拌11分鐘，然后冷卻到3℃。在3-5℃用10分鐘加入環(huán)己烯(60.7ml，599mmol，1.11當(dāng)量)的二氯甲烷(100ml)混合物，然后升溫至19℃并攪拌10分鐘。將混合物整個(gè)體積濃縮至600ml后加入己烷(500ml)。再將混合物濃縮至500ml，然后加入己烷(300ml)。將所得漿液濃縮至500ml，然后加入戊烷(1.3L)。將漿液冷卻到-50℃，通過真空過濾收集沉淀，用-30℃戊烷(700ml)洗滌，干燥后得到固體(115.28g)。將一部分固體(110.34g)溶解于二氯甲烷(200ml)。加入己烷(1L)，并將混合物濃縮至949g。再加入己烷(200ml)，并將混合物濃縮至589g。再加入己烷(500ml)，將漿液冷卻到-30℃，通過真空過濾收集沉淀，用己烷(300ml)洗滌，干燥后得到標(biāo)題化合物。mp 67-70°；TLC Rf＝0.68(乙酸乙酯/己烷，8/92)；HPLC rt＝6.45min；NMR 7.80-7.13和5.89δ；CMR(CDCl3)155.03，140.34，136.49，128.78，128.35，127.10，126.88，116.39和77.16δ；HRMS(EI+)C13H11Cl0，計(jì)算值＝218.0498，實(shí)測值＝218.0493。
實(shí)施例7(R)-(4-苯基苯氧基)甲基-3-(2-苯基乙基)-3-[(4-苯基苯氧基)甲氧基]己酸酯(X)在20-25℃向(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)己酸(-)-降麻黃堿鹽(IV，實(shí)施例4，25.04g，64.62mmol)的水(185ml)和MTBE(185ml)漿液中加入鹽酸水溶液(37.5wt％，7.51g，77.24mmol，1.20當(dāng)量)，將pH從8.04調(diào)整到1.30。分離各相，水相用MTBE(185ml)洗滌。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后濃縮。在濃縮物中加入甲苯(77ml)，N，N-二異丙基乙胺(96ml，551mmol，8.53當(dāng)量)和1-氯甲氧基-4-苯基苯(IX，實(shí)施例6，71.88g，328.68mmol，5.09當(dāng)量)。將混合物升溫至110℃，并在110-117℃攪拌5小時(shí)。將混合物冷卻到65℃并加入甲醇(800ml)。將所得漿液冷卻到-30℃，然后真空過濾收集產(chǎn)物。用甲醇(200ml)洗滌，干燥后得到粗產(chǎn)物。色譜分離(乙酸乙酯/己烷)得到分析樣品，結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物。mp＝104.0-105.5°；TLC Rf＝0.50(15％乙酸乙酯/己烷)；HPLC rt＝13.8min；NMR(CDCl3)7.51-7.04，5.78，5.32，2.75，2.64-2.58，2.03-1.97，1.78-1.72，1.41-1.28 and0.86δ；CMR(CDCl3)169.38，157.14，156.14，142.04，140.71，140.41，135.85，134.56，128.75，128.68，128.35，128.29，128.09，126.97，126.81，126.73，125.78，116.13，87.34，85.20，80.40，41.19，38.80，38.61，29.73，16.74，14.35δ；MS(CI，NH3)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)620(1.7)，619(7.8)，618(19)，418(13)，266(100)；[α]25D＝-4(C＝1.0，二氯甲烷).
實(shí)施例8(R)-3-(2-苯基乙基)-3-[(4-苯基苯氧基)甲氧基]己醇(XI)向(R)-(4-苯基苯氧基)甲基-3-(2-苯基乙基)-3-[(4-苯基苯氧基)甲氧基]己酸酯(X，實(shí)施例7，56.5wt％，49.32g，46.38mmol)的甲苯(500ml)漿液中加入二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(1.52M，85ml，129.2mmol，2.79當(dāng)量)，并保持在-20℃。用2.5小時(shí)將混合物慢慢升溫至1℃，然后攪拌0.5小時(shí)。加入丙酮(8.0ml，108.5mmol，2.34當(dāng)量)，然后經(jīng)過套管將混合物加到18℃的檸檬酸一水合物(136g，647.2mmol，14.0當(dāng)量)的水(433ml)溶液中并控制放熱至28℃。用甲苯(100ml)漂洗，將混合物在20-25℃攪拌1.5小時(shí)，然后真空濾去不溶物質(zhì)。用甲苯洗滌。分離濾液中各相，水相用甲苯洗滌(2×300ml)。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后用氫氧化鈉水溶液(0.5M，2×500ml)洗滌。將有機(jī)相濃縮至凈重137g，然后加入甲醇(250ml)。濃縮所得漿液，再加入甲醇(250ml)。再次濃縮混合物，并加入甲醇(250ml)。將漿液冷卻到-60℃，過濾除去不溶物。濃縮濾液至凈重60g，加入己烷(500ml)，再將混合物濃縮至凈重22g。加入己烷(500ml)，再將混合物濃縮至凈重40g。加入二氯甲烷(25ml)，然后慢慢加入己烷(500ml)和戊烷(250ml)，同時(shí)冷卻到-55℃。過濾收集產(chǎn)物，用戊烷(200ml)洗滌，并在氮?dú)饬髦懈稍铮玫剿a(chǎn)物。色譜分離(乙酸乙酯/己烷)得到分析樣品，結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)后得到標(biāo)題化合物。
mp＝49-53°；TLC Rf＝0.14(15％乙酸乙酯/己烷)；HPLC rt＝9.18min；NMR(CDCl3)7.56-7.07，5.36，3.76-3.74，2.63-2.58，1.94-1.88，1.70-1.65，1.38-1.30，0.93δ；CMR(CDCl3)157.05，142.25，140.73，134.68，128.70，128.42，128.29，128.21，126.76，125.85，116.07，87.05，81.85，58.89，38.77，38.60，38.23，29.90，17.04，14.62δ；MS(CI，NH3)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)423(2.3)，422(9.9)，252(100)；[α]25D＝6(C＝1.0，二氯甲烷).
實(shí)施例9(R)-3-(2-苯基乙基)-3-[(4-苯基苯氧基)甲氧基]己醛(XII)
向0℃的粗(R)-3-(2-苯基乙基)-3-[(4-苯基苯氧基)甲氧基]己醇(XI，實(shí)施例8，91.1wt％，15.40g，34.68mmol)的二氯甲烷(47ml)混合物中加入溴化鉀(0.4057g，3.409mmol，0.098當(dāng)量)和碳酸氫鈉(1.557g，18.53mmol，0.53當(dāng)量)的水(20.5ml)溶液，然后加入游離基團(tuán)4-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶氧基(0.3060g，1.776mmol，0.051當(dāng)量)。用注射泵在1小時(shí)內(nèi)加入次氯酸鈉水溶液(13.4wt％/vol，26.6ml，47.88mmol，1.38當(dāng)量)并保持在1-5℃。加入硫代硫酸鈉(0.5182g，2.088mmol，0.0602當(dāng)量)的水(14ml)溶液。在0℃分離各相，水相用二氯甲烷洗滌(2×50ml)。立即用酸式硫酸鎂(50.25g)過濾有機(jī)相，用二氯甲烷(400ml)徹底漂洗。將萃取物濃縮成油(30g)，然后加入己烷(500ml)。將混合物濃縮至凈重250g，并加入己烷(100ml)。將混合物濃縮至凈重186g，并加入戊烷(300ml)。將所得漿液冷卻到-50℃，真空過濾收集所得產(chǎn)物，用-50℃戊烷(100ml)洗滌，干燥得到固體。純化后得到標(biāo)題化合物。mp＝47.0-48.5°；TLC Rf＝0.41(乙酸乙酯/己烷，10/90)；HPLC rt＝10.95min；NMR(CDCl3)9.79，7.53，7.40，7.26，7.20-7.08，5.40，2.67，2.65-2.56，1.99，1.76，1.38，0.93δ；CMR(CDCl3)201.83，156.90，141.69，140.68，134.82，128.72，128.47，128.29，128.24，126.77，125.99，116.03，87.19，80.36，50.14，39.21，39.14，29.74，16.86，14.45δ；MS(CI，NH3)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)420(3.5)，220(100)；[α]25D＝14(C＝1.0，二氯甲烷).
實(shí)施例10(3S)，(7R)-4-甲酯基-3-(3-硝基苯基)-7-(2-苯基乙基)-7-[(4-苯基苯氧基)甲氧基]癸-5-醇(在C-4和C-5位的非對(duì)映體的混合物)(XIV)用7分鐘向-80℃的(S)-3-(3-硝基苯基)戊酸甲酯(XIII，制備例6，3.78g，15.932mmol)的THF(55ml)混合物中加入六甲基二硅烷疊氮化鈉的THF溶液(0.935M，17.5ml，16.36mmol，1.027當(dāng)量)，同時(shí)保持在-80--85℃。將所得混合物升溫至-74℃，然后在-74--76℃攪拌18分鐘。將混合物冷卻到-90℃，用10分鐘加入(R)-3-(2-苯基乙基)3-[(4-苯基苯氧基)甲氧基]己醛(XII，實(shí)施例9，6.50g，16.147mmol，1.013當(dāng)量)的THF(20ml)溶液，同時(shí)保持在-85--90℃。用THF(20ml)漂洗，然后將混合物升溫至-71℃。加入飽和氯化銨水溶液(90ml)，接著加入水(90ml)和MTBE(90ml)，并將混合物加熱至20-25℃。分離各相，水相用MTBE(90ml)洗滌。萃取物用硫酸鎂干燥，然后濃縮成油。色譜分離(乙酸乙酯/己烷)得到分析樣品，得到標(biāo)題化合物。TLC Rf＝0.16，0.24(乙酸乙酯/己烷10/90)；HPLC保留時(shí)間＝12.52，12.68，12.97分鐘；MS(電噴射，乙酸鈉)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)662.5(100)。
實(shí)施例11(3S)，(7R)-4-甲酯基-3-(3-硝基苯基)-7-(2-苯基乙基)-7-[(4-苯基苯氧基)甲氧基]癸-5-酮(在C-4位的非對(duì)映體的混合物)(XV)將(3S)，(7R)-4-甲酯基-3-(3-硝基苯基)-7-(2-苯基乙基)-7-[(4-苯基苯氧基)甲氧基]癸-5-醇(XIV，實(shí)施例10，11.12g，79.0wt％，13.73mmol)的二氯甲烷(530ml)溶液加到氯鉻酸吡啶(16.099g，74.685mmol，5.44當(dāng)量)，乙酸鈉(6.984g，85.14mmol，6.20當(dāng)量)和硅酸鎂載體(5.181g)研磨的混合物中，并保持溫度在11℃以下。將混合物升溫至21℃，然后在20-25℃攪拌20小時(shí)。經(jīng)酸式硅酸鎂(47.7g)過濾所得漿液，用二氯甲烷(375ml)漂洗。將濾液濃縮成油。色譜分離(乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物的分析樣品。TLC Rf＝0.34乙酸乙酯/己烷，10/90)；HPLC rt＝13.02，13.23min；NMR(CDCl3)8.05-8.01，7.60-7.00，5.37，5.21，4.03，3.94，3.75，3.58-3.43，3.39，2.96，2.78-1.37，1.20，0.91，0.71-0.61δ；CMR(CDCl3)200.89，200.60，168.29，167.81，157.10，157.05，148.38，148.30，143.58，143.32，141.99，141.93，140.73，140.69，135.29，135.01，134.78，129.38，129.23，128.75，128.45，128.36，128.23，126.77，125.91，125.80，122.96，122.80，122.04，122.00，116.16，87.14，86.92，80.93，80.44，66.34，65.92，52.79，52.35，49.02，48.62，46.28，46.20，38.70，38.51，38.43，37.99，30.10，29.52，26.92，26.71，16.64，16.39，14.39，14.16，11.81，11.58；MS(CI，氨)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)656(2.8)，655(6.1)，136(100).
實(shí)施例12(3S)，(7R)-4-甲酯基-7-羥基-3-(3-硝基苯基)-7-(2-苯基乙基)-癸-5-酮(在C-4位的非對(duì)映體的混合物)(XVI)向23℃的(3S)，(7R)-4-甲酯基-3-(3-硝基苯基)-7-(2-苯基乙基)-7-[(4-苯基苯氧基)甲氧基]癸-5-酮(XV，實(shí)施例11，9.14g，83.7wt％，11.995mmol)的THF(20ml)混合物中加入硫酸的甲醇溶液(0.524M，20ml，10.48mmol，0.87當(dāng)量)。將混合物放置在23℃22小時(shí)，然后相繼加入碳酸氫鈉(3.52g，41.90mmol，3.49當(dāng)量)的水(50ml)溶液和MTBE(50ml)。分離各相，水相用MTBE(30ml)洗滌。合并的有機(jī)相用5℃氫氧化鈉水溶液(0.5M，2×50ml)洗滌，然后用水(2×10ml)洗滌，再用飽和氯化銨水溶液(15ml)和水(35ml)的混合物洗滌兩次。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后濃縮成油。色譜分離(乙酸乙酯/己烷)得到標(biāo)題化合物的分析樣品。
TLCRf＝0.39(乙酸乙酯/己烷，25/75)；HPLC rt＝8.15，8.50min；NMR(CDCl3)8.15-7.85，7.48-7.01，3.99，3.92，3.78，3.50-3.39，3.38，3.32-1.21，0.82 and 0.74-0.67δ；CMR(CDCl3)205.20，204.99，168.00，167.46，148.38，143.10，142.04，141.97，135.23，134.99，129.47，129.33，128.46，128.41，128.28，128.18，125.85，122.82，122.58，122.17，73.83，73.49，66.63，66.36，52.92，52.50，50.79，50.60，46.25，46.17，41.57，41.01，40.83，30.03，29.60，26.95，17.05，16.90，14.55，14.43，11.74和11.47δ.
實(shí)施例13[3α(R)，6(R)]5，6-二氫-4-羥基-3-[1-(3-硝基苯基)丙基]-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(XVII)將4℃的氫氧化鈉水溶液(1M，11.4ml，11.4mmol，1.89當(dāng)量)的甲醇(35ml)溶液加到粗(3S)，(7R)-4-甲酯基-7-羥基-3-(3-硝基苯基)-7-(2-苯基乙基)-癸-5-酮(XVI，實(shí)施例12，73.3wt％，3.740g，6.018mmol)中，然后用甲醇(45ml)漂洗并保持溫度在5℃以下。將混合物劇烈攪拌使大部分粗油溶解，然后在0-5℃適度攪拌67小時(shí)。將混合物冷卻到-5℃并加入己烷(90ml)。在5℃以下分離各相，有機(jī)相在5℃以下用甲醇(50ml)和水(7ml)的混合物洗滌。在5℃以下用乙酸(1.52g，25.31mmol，4.21當(dāng)量)將合并的水相的pH從12.55調(diào)節(jié)到6.24。濃縮水相，用二氯甲烷萃取(2×40ml)，硫酸鎂干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物。在粗產(chǎn)物樣品(0.401g)中加入乙醚(1.0ml)。將所得漿液冷卻到-30℃，真空過濾收集沉淀，冷乙醚洗滌，氮?dú)饬鞲稍?，得到?biāo)題化合物。TLC Rf＝0.49(乙酸乙酯/己烷，1/1)；HPLC rt＝6.93min；NMR(CDCl3/CD3OD，1/1)8.08，7.80，7.56，7.22，7.07-6.88，3.98，3.33-3.30，2.50-2.37，1.92-1.70，1.58-1.50，1.22-1.14，0.76和0.72δ；CMR(CDCl3/CD3OD，1/1)169.05，166.66，148.66，147.79，141.99，135.30，129.21，129.02，128.70，126.55，123.51，121.23，105.13，81.39，42.58，40.39，40.09，36.76，30.38，24.95，17.44，14.54和13.04δ.
實(shí)施例14[3α(R)，6(R)]-3-[1-(3-氨基苯基)丙基]-5，6-二氫-4-羥基-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(XVIII)向[3α(R)，6(R)]5，6-二氫-4-羥基-3-[1-(3-硝基苯基)丙基]-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(XVII，實(shí)施例13，0.6993g，1.651mmol)的THF(50ml)溶液中加入鈀炭(5％，50％水濕度，0.2574g，0.06048mmol，0.0366當(dāng)量)，然后將混合物在50psi在Parr搖動(dòng)器中氫化21小時(shí)。加入硅藻土(2.07g)，真空過濾除去催化劑，然后用THF漂洗。濃縮濾液得到標(biāo)題化合物。TLC Rf＝0.45(乙酸乙酯/己烷，1/1)；HPLC Rt＝5.18分鐘。
實(shí)施例15[R-(R*，R*)]-N-[3-[1-[5，6-二氫-4-羥基-2-氧-6-(2-苯基乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺(XIX)在-25--30℃用2小時(shí)時(shí)間向[3α(R)，6(R)]-3-[1-(3-氨基苯基)丙基]-5，6-二氫-4-羥基-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(XVIII，實(shí)施例14，粗重0.555g，相對(duì)于標(biāo)題化合物XIX為1.378mmol)的二氯甲烷(3.10ml)，DMSO(0.100ml，1.409mmol，1.02當(dāng)量)和吡啶(0.56ml，6.92mmol，5.02當(dāng)量)的混合物中加入以上制備的5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰氯的二氯甲烷粗混合物(5.23ml，相對(duì)于硫醇約為2.3mmol，約1.7當(dāng)量)，與5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰氯混合物一起研磨，直到HPLC顯示殘余的[3α(R)，6(R)]-3-[1-(3-氨基苯基)丙基]-5，6-二氫-4-羥基-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(XVIII，實(shí)施例14)面積剩下1.4％。加入鹽酸水溶液(1M，6.2ml，6.2mmol，4.50當(dāng)量)和乙酸乙酯(5.2ml)，然后分離各相。水相用二氯甲烷(10ml)洗滌。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后濃縮。將濃縮物放在裝有乙酸乙酯/己烷(10/90)的硅膠柱(9.76g硅膠)上，接下來產(chǎn)物用乙酸乙酯的己烷混合物梯度洗脫(50ml 10％，100ml 20％，100ml 30％及50ml40％)。合并洗脫液，并與乙酸乙酯相一起濃縮成油。加入乙酸乙酯(5.2ml)，通過慢慢加入庚烷(15ml)產(chǎn)生沉淀。將所得漿液冷卻到-30℃，真空過濾收集沉淀，用-30℃的乙酸乙酯(1ml)和庚烷(4ml)的混合物洗滌，氮?dú)饬鞲稍?，得到?biāo)題化合物。
mp＝86-89°；TLC Rf＝0.66(乙酸乙酯/己烷，50/50)；NMR(CD3OD)8.94，8.19，8.02，7.25-6.97，3.93，2.68-2.52，2.15-2.09，1.96-1.64，1.33，0.88和0.83δ；CMR(CD3OD)169.9，167.0，161.6，148.1，147.6，142.8，137.7，137.0，130.1，129.5，129.3，127.0，126.1，124.2，122.6，120.3，106.2，81.9，43.6，40.5，40.5，37.4，30.9，25.8，17.9，14.7和13.3δ；MS(CI，氨)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)621(1.7)，620(5.4)，604(1.1)，603(3.4)，411(12)，394(12)，148(100)；IR(研磨)1596，1413，1359，1326，1177，1149，1074和720cm-1(用同樣的固態(tài)形式作為參考)實(shí)施例16[3α(R)，6(R)]5，6-二氫-4-羥基-3-[(Z)-1-(3-硝基苯基)丙烯基]-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(XXV，主要部分)和[3α(R)，6(R)]5，6-二氫-4-羥基-3-[(E)-1-(3-硝基苯基)丙烯基]-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(XXV，次要部分)將(6R)-5，6-二氫-4-羥基-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(VI，實(shí)施例4，50.0g，187mmol)與間硝基苯基·乙基酮(33.5g，187.2mmol)和THF(375ml)混合。加入吡啶(31.0ml，374mmol)。攪拌所得混合物并將其冷卻到-5℃以下。在80ml甲苯中加入四氯化鈦(31ml，280mmol)制成溶液，并控制地將該溶液加到混合物中以保證反應(yīng)溫度在10℃以下。用甲苯(15ml)漂洗整個(gè)四氯化鈦溶液，結(jié)束時(shí)將反應(yīng)混合物升溫至35-45℃并保持這種狀態(tài)約16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，一次性加入200ml水。攪拌混合物直到所有固體溶解。將混合物升溫到至少15℃，然后將其轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，用水(250ml)和乙酸乙酯(500ml)稀釋。分離出水相，用乙酸乙酯(150ml)萃取，然后丟棄。最初的有機(jī)相依次用鹽酸(1N，2×150ml)，水(150ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(150ml)洗滌。每次洗滌后清理前用乙酸乙酯(150ml)萃取。這時(shí)將最初的有機(jī)相與萃取液合并，然后減壓濃縮，得到濃縮物。將濃縮物溶解于二氯甲烷(350ml)，然后用總共500ml 1N氫氧化鈉(4×50ml及3×100ml)萃取。將合并的萃取液用總共500ml二氯甲烷(4×50ml及3×100ml)洗滌，之后用鹽酸(3N，150ml)處理。酸化的混合物用二氯甲烷(400ml及6×100ml)萃取，然后將合并的有機(jī)萃取液用水(200ml)洗滌。用無水硫酸鈉干燥后用酸式硅酸鎂餅過濾混合物，然后減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，TLC對(duì)Z異構(gòu)體，Rf＝0.18；對(duì)E異構(gòu)體，Rf＝0.28(乙酸乙酯/己烷，1/1)；CMR(CDCl3)166.93，166.53，148.27，142.53，142.39，140.96，132.23，132.12，131.82，13 1.74，129.87，129.12，128.55，128.14，126.16，121.67，120.56，101.09，81.77，39.78，35.23，29.73，16.91，15.75，15.69和14.23δ；MS(CI+NH3)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)439(100)，422(18)，409(9)，392(9)，278(9)，194(10)，136(9).
實(shí)施例17[3α(R)，6(R)]5，6-二氫-4-羥基-3-[1-(3-硝基苯基)丙基]-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(XVII)將[3α(R)，6(R)]5，6-二氫-4-羥基-3-[(Z)-1-(3-硝基苯基)丙烯基]-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(XXV，實(shí)施例16，4.24g，10mmol)和[(1，5-環(huán)辛二烯)銠(I)-1，2-雙(2R，5R)-二甲基-膦(phospholano)苯]四氟硼酸鹽(6.0mg，0.01mmol)在惰性氣體中混合，然后溶解在20ml脫氧甲醇中。用80psig或更高壓力的氫氣代替惰性氣體，然后將反應(yīng)升溫至55℃并攪拌24小時(shí)。攪拌結(jié)束時(shí)將反應(yīng)冷卻到20-25℃，然后用惰性氣體代替氫氣。減壓濃縮反應(yīng)混合物，剩余物從甲醇/水(3/1)結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，TLC Rf＝0.49(乙酸乙酯/己烷，1/1)；HPLC rt＝6.93min；NMR(CDCl3/CD3OD，1/1)8.08，7.80，7.56，7.22，7.07-6.88，3.98，3.33-3.30，2.50-2.37，1.92-1.70，1.58-1.50，1.22-1.14，0.76和0.72δ；CMR(CDCl3/CD3OD，1/1)169.05，166.66，148.66，147.79，141.99，135.30，129.21，129.02，128.70，126.55，123.51，121.23，105.13，81.39，42.58，40.39，40.09，36.76，30.38，24.95，17.44，14.54和13.04δ.
實(shí)施例18(6R)-5，6-二氫-4-羥基-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-丙基-2H-吡喃-2-酮(CVI)通過在二氯甲烷(1100ml)中攪拌(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)己酸，(1R，2S)-降麻黃堿鹽(CIV，180g，486mmol)并加入鹽酸(2M，720ml)，將該鹽轉(zhuǎn)變成(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)己酸。用二氯甲烷萃取該游離酸，并用遞增的二氯甲烷(總共700ml)通過常壓蒸餾以共沸干燥混合物。將該游離酸混合物(350ml)加到-10-0℃的羰基-二咪唑(90.5g，558mmol)的二氯甲烷(80ml)和吡啶(210ml)漿液中。將混合物升溫至0℃并攪拌1小時(shí)。
通過將丙二酸鉀一乙酯(144g，在350ml丙酮中為846mmol)的丙酮漿液加到氯化鎂(72g，756mmol)漿液中制成丙二酸一乙酯鎂鹽漿液，其中，氯化鎂漿液是將丙酮(250ml)慢慢加到氯化鎂的二氯甲烷(100ml)漿液中制成的。經(jīng)常壓蒸餾使體積達(dá)到350ml，完成丙二酸鹽的制備。
將由羰基-二咪唑活化反應(yīng)得到的(R)-3-羥基-3-(2-苯基乙基)己?；溥蚧旌衔锛拥?0-20℃的乙基丙二酸鎂漿液中。將混合物升溫至20-25℃并攪拌約16小時(shí)。通過加入鹽酸(5N，850ml)來淬滅反應(yīng)。加入二氯甲烷(125ml)并分離各相。含有機(jī)相的產(chǎn)物先后用鹽酸(1N，400ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(500ml)洗滌。真空濃縮有機(jī)相至約200ml，加入甲醇(700ml)，然后繼續(xù)濃縮使體積最終達(dá)到150ml。在(R)-5-羥基-3-氧-5-(2-苯基乙基)辛酸乙酯的甲醇化溶液中加入15-20℃的氫氧化鉀的甲醇化溶液(59.5g，85％，溶解于200ml甲醇中為902mmol)。將混合物在20℃攪拌16小時(shí)。加水(350ml)，含水相的產(chǎn)物用甲基叔丁基醚(2×350ml)洗滌。水相用鹽酸(6M，220ml)酸化，產(chǎn)物用甲苯(550ml)萃取。所得甲苯混合物用水(150ml)洗滌，然后減壓濃縮至200ml。分批加入辛烷使產(chǎn)物結(jié)晶(分兩次加入約400ml，使得在兩次添加之間產(chǎn)生結(jié)晶)。冷卻的同時(shí)真空過濾分離產(chǎn)物，用辛烷分批洗滌，在20-25℃干燥，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例195，6-二氫-4-羥基-6-[1-(2-(4-取代的)苯基)乙基]-6-異丙基-2H-吡喃-2-酮(CVI)依照實(shí)施例1-4的普遍方法并可進(jìn)行非關(guān)鍵性變化，但必須從4-羥基-，4-氨基-，4-一烷基氨基-或4-二烷基氨基-苯基-2-甲基-3-戊酮(CI)開始制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例20(6S)-5，6-二氫-4-羥基-6-[1-(2-苯基)乙基]-6-苯基-2H-吡喃-2-酮(CVI)依照實(shí)施例1-4的普遍方法并可進(jìn)行非關(guān)鍵性變化，但必須從1，3-二苯基-1-丙酮(CI)開始制備，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例213-羥基-3-(2-苯基乙基)己酸叔丁酯(II)依照實(shí)施例1的普遍方法并可進(jìn)行非關(guān)鍵性變化，但必須用乙酸叔丁酯代替乙酸乙酯，得到標(biāo)題化合物。優(yōu)選使用乙酸叔丁酯。
反應(yīng)路線A
反應(yīng)路線B
反應(yīng)路線C
反應(yīng)路線C(續(xù))
反應(yīng)路線D(續(xù))
反應(yīng)路線E
反應(yīng)路線F
反應(yīng)路線G
權(quán)利要求
1.(S)-3-(3-硝基苯基)戊酸甲酯。
專利摘要
本發(fā)明公開了制備式(XIX)[R－(R*，R*)]－N－[3－[1－[5，6－二氫－4－羥基－2－氧－6－(2－苯基乙基)－6－丙基－2H－吡喃－3－基]丙基]苯基]－5－(三氟甲基)－2－吡啶磺酰胺的新方法和新中間體。式(XIX)是一種用于治療HIV病毒感染者的蛋白酶抑制劑。
文檔編號(hào)C07D405/12GK1990452SQ200710007977
公開日2007年7月4日 申請(qǐng)日期1998年9月3日
發(fā)明者J·R·蓋奇, R·C·凱利, B·D·休伊特 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan