專利名稱:具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的雜環(huán)胺的制作方法
本發(fā)明涉及含氮三環(huán)的化合物(雜環(huán)胺)，它具有抗焦慮和抗抑郁活性。這些新的化合物適于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括精神分裂癥，帕金森氏病，焦慮，或作為降血壓或治療偏頭疼的化合物。
在PCT Int.Pub.No.WO87/04153和PCT Int.Pub.No.WO88/04292中描述了一系列二氫菲那啉(dihydrophenalenes)(取代的三環(huán)胺)和具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的相關(guān)化含物。這些化合物和本發(fā)明之間的主要區(qū)別是在三環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，本主題化合物至少具有一個氮原子，它由兩個環(huán)狀結(jié)構(gòu)共同占有。通常，本主題化合物顯示抗焦慮活性和較好的口服生物利用度。
PCT Int.Pub.No.WO87/04153和PCT Int.Pub.No.WO88/04292各敘述了具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的三環(huán)結(jié)構(gòu)。
美國專利4,110,339公開了用作催乳激素抑制劑和治療帕金森氏病的化合物4-(二-正丙基)氨基-1,3,4,5-四氫苯并(cd)吲哚。歐洲專利申請書153,083和德國專利3,346,573公開了甲氧基取代的4-(二-正丙基)氨基-1,3,4,5-四氫苯并(cd)吲哚化合物。這些出版物公開了含氮三環(huán)環(huán)狀結(jié)構(gòu)，但任何環(huán)都有共用氮。
Evans,D.D.Peter,D.J.,J.Chem Soc.,Perkin Trans.1,PP258-88(1974)公開了含氮三環(huán)環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中由兩個環(huán)狀結(jié)構(gòu)共用氮原子，但另外包含其它不同于本主題化合物的取代基。
PCT Int.Pub.No.WO90/15058公開了除環(huán)氨上″X″取代基外，具有本發(fā)明含氮三環(huán)結(jié)構(gòu)特征的化合物。
一方面，本發(fā)明提供式Ⅰ含氮三環(huán)化合物
及其可藥用鹽。R1和R2獨(dú)立地為氫，C1-C6烷基或R1和R2連接起來形成吡咯烷，哌啶，嗎啉或咪唑。X為OCH3,SO2R3,SO2CF3或CN,其中R3為C1-C6烷基或-芳基；并且Y為氫，Cl,Br,F,CN,CONR1R2,CF3,OCH3,SO2NR1R2。
己發(fā)現(xiàn)，在由孤立引起的攻擊行為和血漿皮質(zhì)酮模型中，這些新的化合物顯示抗焦慮活性。它們也適于治療受5-HT1A受體影響的各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如精神分裂癥，帕金森氏病，焦慮，抑郁，或在需要這種治療的病人中作為降血壓或治療偏頭疼的化合物。
另一方面，本發(fā)明還提供一種方法，通過給予動物或人藥學(xué)上有效量的式Ⅰ化合物(包括其可藥用的鹽)來治療受5-HT1A受體影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病，如焦慮，抑郁，高血壓及其相關(guān)的病，帕金森氏病和精神分裂癥。這些化合物的其它應(yīng)用包括恐懼癥發(fā)作，飲食失調(diào)，在癲癇病中所見到的強(qiáng)迫觀念與形為的失調(diào)。另外，認(rèn)為在性行為傳遞中涉及中樞5-HT受體的激活，因此，這些化合物可用來刺激性活動和減輕陽萎。
本發(fā)明敘述具有中樞神經(jīng)系活性的上述式Ⅰ化合物。該化合物的特征是三環(huán)結(jié)構(gòu)，它在兩環(huán)之間有共用氮原子，并具有胺取代基(NR1R2)和取代的環(huán)上氮(X)，其結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所述。通過查閱Chemical Abstracts Service出版的1988年版Ring SystemHandbook可以發(fā)現(xiàn)這些化合物環(huán)系的系統(tǒng)名稱。通過將苯或單環(huán)雜環(huán)的名稱與稠合的雙環(huán)朵環(huán)的名稱結(jié)合起來產(chǎn)生這些化合物的名稱。指定與稠合的環(huán)共用的原子和鍵來區(qū)分具有類似名稱的異構(gòu)系。
在各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)檢查如低溫和缺氧應(yīng)激反應(yīng)試驗中，發(fā)現(xiàn)特定化合物是活性的并發(fā)現(xiàn)是多巴胺和5-羥色胺(如5HT1A)受體結(jié)合分析的拮抗刻。
下列定義用于上述式Ⅰ代表的結(jié)構(gòu)式中。
“C1-C6烷基”指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基及其異構(gòu)形式。
“芳基”指含有5-10個碳原子的芳香環(huán)結(jié)構(gòu)，并可有可無地由鹵原子，C16烷基(可有可無地由鹵素或羥基取代的)和經(jīng)基取代，如苯基，a-萘基，aβ-萘基，間-甲基苯基，對-三氟甲基苯基等。芳基也包括各種雜芳香基，它含有雜原子氮，硫或氧來形成吡啶，噻吩，呋喃，嘧啶，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，3-吡嗪基，2-喹啉基，3-喹啉基，1-異喹啉基，3-異喹啉基，4-異喹啉基，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基，2-喹喔啉基，1-2,3-二氮雜萘基，2-咪唑基，4-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-吲哚基，3-吲哚基，3-吲唑基，2-苯并惡唑基，2-苯并噻唑基，2-苯并咪唑基，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡咯基，3-吡咯基，1,2,4,-惡二唑-3-基，1,2,4-惡二唑-5-基，1,2,4-噻二唑-3-基，1,2,4-噻二唑-5-基，1,2,4-三唑-3-基，1,2,4-三唑-5-基,1,2,3,4-四唑-5-基，5-惡唑基，1-吡咯基，1-吡唑基，1,2,3-三唑-1-基，1,2,4-三唑-1-基,1-四唑基，1-吲哚基，1-吲唑基，2-異吲哚基，1-嘌吟基，3-異噻唑基，4-異噻唑基和5-異噻唑基。
“可藥用鹽”為鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，醋酸鹽，丙酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，蘋果酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，環(huán)己環(huán)氨基磺酸鹽，甲磺酸鹽，乙烷磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽和其它可藥用胺的相反離子。另外，可以以適宜的水合形式給予本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物包括外消旋的和旋光純的產(chǎn)品，按常規(guī)方法可將它們分成R-和S-異構(gòu)體。通過使用拆分試劑，如旋光的二苯甲酰酒石酸，樟腦磺酸，雙-鄰-甲苯酰酒石酸，酒石酸和二乙?；剖峥梢圆痖_外消旋混合物。
用于拆分式Ⅰ伯和仲胺化合物的第二種方法包含用旋光酸將其轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)的酰胺。分離非對映異構(gòu)體酰胺并將酰胺鍵裂開，得到旋光純的式Ⅰ化合物。在PCT國際專利No.WO90/15058(實施例49和50)用叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸作拆分試劑來制備光學(xué)異構(gòu)體中說明了該方法。為了拆開外消旋混合物，將外消旋的化合物與叔丁氧基羰基-L-苯基氨酸結(jié)合并用色譜法將非對映異構(gòu)的酰胺產(chǎn)生分成(+)和(-)形式。將(-)異構(gòu)體與三氟乙酸反應(yīng)得到(-)N-(5,6-二氫-2-氧代-4H-咪唑并(4,5,1-ij)喹啉-5-基)-L-苯基丙氨酸酰胺，通過與異硫氰酸苯酯反應(yīng)再與三氟乙酸反應(yīng)對該化合物進(jìn)行Edman降解來除去苯基丙氨酸殘基并得到(-)型化合物。該產(chǎn)品進(jìn)一步與丙醛和氰基硼氫鈉反應(yīng)，得到(-)型活性異構(gòu)體。
在下文路線1和2中顯示了制備式Ⅰ化合物的一般方法，并作為相互參照也在實施例中進(jìn)行了敘述。在PCT國際專利No.WO90/15058中敘述了制備主題化合物的各種中間體的方法，將該文獻(xiàn)引入本文供參考。
按大量因素來選擇用本發(fā)明化合物治療病人的劑量制度，這些因素包括病人的種類，年令，體重，性別和用藥情況，精神病的嚴(yán)重性，給藥途徑和所使用的特定化合物。一名普通的專業(yè)醫(yī)生或精神病學(xué)家可以很容易地確定并開出有效量的化合物來阻止疾病的進(jìn)展。在該過程中開始時，醫(yī)生或精神病學(xué)家可使用相對低的劑量。隨后增大劑量直至獲得最大的反應(yīng)。
通常，本發(fā)明化合物的初始劑量為每天口服10mg-約1200mg的化合物，可以單劑量或多劑量給予。當(dāng)采用其它形式時，給予相當(dāng)?shù)膭┝俊．?dāng)使用600mg以上的劑量時，每次再給劑量時都要小心地監(jiān)測可能的毒性作用。
用單位劑量形式如片劑，膠囊劑，丸劑，粉劑或顆粒劑來給予本發(fā)明化合物。也可以用藥學(xué)領(lǐng)域己知的形式非腸道(例如，皮下，靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi))給藥。也可以以柱劑或桿劑經(jīng)直腸或陰道給藥。通常，優(yōu)選的給藥途徑為口服。
也可以以可藥用或可治療用的鹽來給予本發(fā)明化合物，所述鹽如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，醋酸鹽，丙酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，蘋果酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，環(huán)己烷氨基磺酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等。另外，也可以以適宜的水合形式給予本發(fā)明化合物。
在孤獨(dú)誘導(dǎo)的攻擊行為分析中，通過以鹽水為“對照”，測定化合物控制或阻止攻擊行為的能力來評價本發(fā)明化合物。將雄性CF-1鼠(Charles River Labs)單獨(dú)關(guān)在金屬絲籠中放在抽屜里，經(jīng)七周孤獨(dú)和攻擊行為訓(xùn)練。之后，當(dāng)將入侵的老鼠放入籠子中時，孤獨(dú)的老鼠(體得30-50g)開始“攻擊”。入侵的老鼠為雄性CF-1 Charles River鼠，與孤獨(dú)的老鼠大小大約相同并關(guān)在每只籠子里有12只鼠的籠中。為了試驗藥物的作用，給孤獨(dú)的老鼠口服(P.O)藥物或0.25％甲基纖維素賦形劑。30分鐘后，放入入侵的老鼠并記錄攻擊的潛伏期。通過一名對治療未知的觀察者試驗包括陽性對照的治療組(n=6)，并另外有一組非盲賦形劑組。結(jié)果如下化合物 秒對照 66實施例1 600對照 152實施例22565對照 66
實施例236001式Ⅰ，其中R1為氫，R2為甲基，Y為氫并且X為-OCH3(R-對映體)2式Ⅰ，其中R1為甲基，R2為甲基，Y為氫并且X為-OCH3(外消旋物)；3式Ⅰ，其中R1為甲基，R2為甲基，Y為氫并且X為-OCH3(R-對映體)用受體結(jié)合分析(5HT配位體)計算IC50值和Ki(nm)值來評價實施例4化合物(式Ⅰ，其中R1和R2為丙基，Y為氫并且X為-OCH3)。受體結(jié)合分析是“Cloning and PharmacologicalCharacterization of a Navel Human 5-hydroxy-1-tryptamine1D Receptor Sub-Type”Mol.pharm.,42 439-44(1992)中所述的評價化合物活性的公知的試驗方法，本文引入該文獻(xiàn)供參考。結(jié)果如下
上述數(shù)據(jù)表明外消旋化合物對5HTIDB受體具有選擇性并且其活性存在于R-對映體化合物。實施例1(R)-5-甲氨基-1-甲氧基-5,6-二氫-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕-喹啉-2(1H)-酮(8a)制備(R)-N-(1,2,3,4-四氫-1-甲氧基-2-氧代-3-喹啉基)氨基甲酸甲酯(2a)在0℃下，用10分鐘的時間，將氯甲酸甲酯(42.8g,0.453mol)的氯仿(50ml)溶液加到(R)-1,2,3,4-四氫-1-甲氧基-2-氧代-喹啉胺1(M.Kawase T.Kitamura,Y.Kikugawa,J.Org.chem 54,1989 3394-3403)(0.15mol)和碳酸氫鈉(54.0g,0.600mol)的氯仿(250ml)和水(100ml)的混合物中。在室溫下，將混合物攪拌過夜，用戊烷稀釋并分層。用乙醚萃取水層，并用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液，然后干燥(MgSO4)。真空除去溶劑得到琥珀色油。用閃式層析法純化(230-400目的硅膠，35-40％乙酸乙酯的己烷液，得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物(37.0g,99％)。NMR(CDCl3,TMS)δ2.865(tj=14.7Hz,1H).3.437(dd,j=6.0&15.3Hz,1H),3.723(s,3H,NOCH3),3.932(s,3H,COOCH3),4.426(dt,j=5.&&14.2Hz,1H,N-CH),5.856(br.s,1H,NH),7.098(t of d,j=1.2&7.4Hz,1H),7.228(m,2H),7.331(t,j=7.7Hz,1H)。[α]D=-47°(25℃,CHCl3,c=0.9977)。
制備(R)-3-甲氨基-1,2,3,4-四氫喹啉(3a)將(R)-N-(1,2,3,4-四氫-1-甲氧基-2-氧代-3-喹啉基)氨基甲酸酯(2α,36.25g,0.145mol)的四氫呋喃(400ml)溶液在水中冷卻，并加入甲硼烷二硫醚的復(fù)合物(10M,73ml,0.73mol)。除去冰浴，用冰浴冷卻的混合物逐漸達(dá)到劇烈回流。反應(yīng)結(jié)束后，在蒸汽浴上加熱回流過夜。將混合物用冰冷卻，并滴加水(80ml),10％鹽酸水溶液(70ml)。在蒸汽浴上回流下，將混合物(PH試紙檢查為酸性)攪拌1.25小時。將混合物在冰中冷卻并用固體氫氧化鈉逐漸堿化。將混合物用水和戊烷稀釋并分層。用乙醚萃取水層，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取液。真空除去溶劑得到油(23.96g,100％)。用重力色譜法(70-230目的硅膠；6％甲醇，0.6％氫氧化銨，氯仿)純化樣品(1.3g)得到淡黃包油狀標(biāo)題化合物(0.84g)。NMR(CDCl3,TMS)δ1.529(br,s,1H,methylamine NH),2.503(s,3H,N-CH3),2.62-2.71(m,1H),2.93-3.14(m,3H),3.394(d of t,j=2.2&10.9Hz,1H),3.814(br,s:1H,NH),6.483(d,j=7.7Hz,1H),6.624(d oft,j=1.0&7.4Hz,1H),6.95-6.98(m,2H)。
將化合物(0.83g,5.12mmol)溶解在甲醇中并與氯化三甲基硅(0.54g,5.0mmol)的甲醇溶液合并，真空除去溶劑。殘余物從甲醇/乙醚中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽的淡黃綠色結(jié)晶(0.56g,m.p.193-195℃)。
(α)D=+26°(25℃,CH3OH；C=1.0232)。
制備(R)-N-甲基-N-〔3-((1-三氟甲基乙酰基)-1,2,3,4-四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(4a)將(R)-3-甲氨基-1,2,3,4-四氫喹啉(3a,21.32g,0.131mol)的四氫呋喃(200ml)溶液在冰浴中冷卻，并滴加三氟乙酸酐(69.2g,0.329mol)。將混合物在0℃下攪拌1小時并在室溫下攪拌2小時。再次在冰浴中冷卻混合物并加入水(150ml)。分批加入固體碳酸氫鈉直至停止放出氣體。將混合物用乙醚萃取三次，并用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液。將溶液干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到黃色油(42.2g)。用閃式層析法純化(230-400目的硅膠；15％乙酸乙酯的己烷溶液)得到黃色油狀標(biāo)題化合物(31.12g,67％產(chǎn)率)。
〔α〕D=+59°(25℃,CHCl3,C=0.5495)。NMR(CDCl3,TMS)δ2.75-3.40(m,5H),3.65-3.95(m,1H),3.95-4.30(m,1H),4.572(quintet,j=7.6Hz,0.3H),4.921(m,0.7H),7,15-7.45(m,3.7H),7.697(m,0.3H)。
制備(R)-3-甲氨基-1-三氟甲基乙?；?1,2,3,4-四氫喹啉(5a)將(R)-N-甲基-N-〔3-((1-三氟甲基乙?；?-1,2,3,4-四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(4a29.78g,84.1mmol)的四氫呋喃(140ml)溶液在冰浴中冷卻并加入氫氧化鉀(45.6％溶液，7.5ml,89.3mmol)的水(40ml)溶液。將混合物在0℃下攪拌30分鐘并在室溫下攪拌1小時。將混合物用乙醚萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到黃色油(21.7g,100％)。用閃式層析法(230-400目的硅膠，15％乙酸乙酯的己烷液)純化樣品(1.05g)，得到黃色油(0.90g)。從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的無色固體(0.45g,m.p.68-69℃)。NMR(CDCl3,TMS)δ2.871-3.182(m,5H,N-CH3＆Ar-CH2),333-3449(m,2H,N-CH2),3.890(br.s,1H,NH),4.35-4.48(m,0.4H,N-CH),4.800-4.888(m,0.6H,N-CH),6.553(t,j=7.6Hz,1H),6.660-6.735(m,1H),6.996-7.068(m,2H)。[α]D=-29°(25℃,CHCl3,c=0.9917)。
制備(R)-N-甲基-N-〔3-(1-(N-甲氧基氨基羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(6a)
將碳酰氯(1.93M的甲苯液，1.56ml,30.1mmol)的無水四氫呋喃(75ml)溶液在冰浴中冷卻并滴加(R)-3-甲氨基-1-三氟甲基乙酰基-1,2,3,4-四氫喹啉(5a)7.75g,30.0mmol)和三乙胺(4.20ml,30.1mmol)的無水四氫呋喃(75ml)溶液。將混合物在冰浴中攪拌50分鐘并加入鹽酸甲氧胺(5.01g,60.0mmol)和三乙胺(8.40ml,60mmol)。在室溫下將混合物攪拌24小時，用乙醚稀釋并用水，10％鹽酸，飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將溶液干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到油(8.85g)。用閃式層析法(230-400目的硅膠，50％乙酸乙酯的己烷液)來純化得到標(biāo)題化合物的無色油(7.42g,75％產(chǎn)率)。NMR(CDCl3,TMS)δ2.817-3.097(m,5H,N-CH3&Ar-CH2)3.66-4.035(m,5H,N-CH2&O-CH3),4.38-4.863(m,1H,N-CH),7.148-7.366(m,4H),7.813&7.829(two s.1H,NH)。[α]D=+5°(25℃,CHCl3,c=1.137)。
制備(R)-5-N-(N-甲基三氟甲基乙酰胺)-1-甲氧基-5,6-二氫-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕喹啉-2(1H)-酮(7a)用氬將(R)-N-甲基-N-〔3-(1-N-甲氧基氨基羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉基)三氟甲基乙酰胺(6a,6.61g,20.0mmol)的氯仿(100ml)溶液中的氣體排出并分批滴加雙(三氟乙酸基)碘代苯(10.32g,24mmol)。在回流下，將溶液攪拌7分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，用戊烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。將溶液干燥(MgSO4)并真空除去溶劑得到紅棕色的油(11.5g)。用閃式層析法(230-400目的硅膠；35-40％乙酸乙酯的己烷液)來純化得到琥珀色固體(4.74g,72％產(chǎn)率)。用乙酸乙酯/己烷來結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的灰白色結(jié)晶(4.55g,m.p.148.5-150.5℃)。NMR(CDCl3,TMS)δ2,995-3.299(m,5H,N-CH3&Ar-CH2),3.724-3.839(m.1H),4.089&4.099(two s,3H,O-CH3),5.059-4.227(m,1H),4.520(heptet,j=5.4Hz,0.3H),4.931(heptet,j=5.1Hz,0,7H),6.900-7.121(m,3H)。[α]D=+38°(25℃,CHCl3,c=1.0215)。
制備(R)-5-甲氨基-1-甲氧基-5,6-二氫-4H-咪唑并-〔4,5,1-ij〕喹啉2-(1H)-酮(8a)將碳酸鉀(2.05g,14.8mmol)加到(R)-5-N(N-甲基三氟甲基乙酰氨基)-1-甲氧基-5.6-二氫-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕喹啉-2-(1H)-酮(7a,3.75g,114mmol)的甲醇(75ml)溶液中。在回流下，將混合物攪拌7小時。真空除去溶劑，并將殘余物在乙醚和水(75ml)之間分配，用鹽水來飽和水層溶液并用乙醚萃取兩次以上。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取液并真空除去溶劑得到油。放置三天后，用750％四氫呋喃的乙醚液萃取水層的產(chǎn)生沉淀。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取液，并真空除去溶液，得到棕色半固體。用閃式層析法(230-400目的硅膠；70-80％四氫呋喃的乙酸乙酯液)來純化合并的樣品，得到標(biāo)題化合物的琥珀色油(2.7g,100％)。NMR(CDCl3,TMS)δ2.545(s,3H,N-CH3),2.781(dd,j=7.4&16.1Hz,1H),3.071(dd,j=4.0&16.0Hz,1H),3.233(heptet,j=3.8Hz,1H),3.645(dd,j=7.0&12.4Hz,1H),4.045(m,1H),4.088(s,3H,NOCH3),6.893(d,j=7.4Hz,1H),6.964(d,j=7.1Hz,1H),7.039(t,j=7.7Hz,1H)。
將樣品(0.70g)溶解在四氫呋喃中，用乙醚稀釋并加入過量用乙醚配制的鹽酸。過濾沉淀物；用乙醚洗滌并用甲醇/乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(8d)鹽酸鹽的褐色結(jié)晶(0.68g.m.p.196-197℃)。
〔α〕D=-26(25℃,CH3OH,C=1.0139)。
實施例2(R)-5-二甲氨基-1-甲氧基-5.6-二氫-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕喹啉-2(1H)-酮(9a)按實施例1的方法，在室溫下，將(R)-5-甲氨基-1-甲氧基-5,6-二氫-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕喹啉-2(1H)-酮(8a,1.88g,8.06mmol)的甲醇(40ml)溶液攪拌，并加入37％甲醛水溶液(2.40ml,32mmol)和乙酸(0.98g,16.2mmol)。將混合物在冰浴中冷卻，并用5分鐘的時間分批滴加氰基硼氫化鈉(1.15g,17.0mmol)。將混合物在0℃下攪拌5分鐘并在室溫下攪拌6小時。真空除去溶劑，并用10％碳酸鈉溶液稀釋殘余物和用乙醚萃取兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑得到琥珀色油(2.06g)。用閃式層析法(230-400目的硅膠，65％四氫呋喃的乙酸乙酯液)來純化，得到標(biāo)題化合物的琥珀色油(1.77g,89％產(chǎn)率)。NMR(CDCl3,TMS)δ2.436(s,6H,N-CH3),2.853-3.068(m,3H),3.525-3.596(m,1H),4.081(s,3H,O-CH3),4.188-4.243(m,1H),6.890(d,j=7.4Hz,1H),6.954(d,j=7.1Hz,1H),7.033(t,j=7.6Hz,1H)。
將化合物溶解在乙醚中并加入過量用乙醚配制的鹽酸。過濾沉淀物，用乙醚洗滌并用甲醇/乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(9a)鹽酸鹽的黃色結(jié)晶(1.76g,195℃)。
〔α〕D=-19°(25℃,CH3OH,C=1.0234)。
實施例3(R)-5-丙氨基-1-甲氧基-5,6-二氫-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕喹啉-2(1H)-酮(8b)
(R)-N-(1,2,3,4-四氫-1-甲氧基-2-氧代-3-喹啉基)丙酰胺(2b)將胺(1,33.51g,0.135mol)溶解在丙酸酐(78.2g,0.60mol)中，同時用冰浴控制溫度。在室溫下，將混合物攪拌5小時，并加入水(100ml)。緩慢加入飽和NaHCO3(200ml)，然后緩慢加入10％Na2CO3來中和化合物至PH7.5。將混合物用乙醚萃取，用氯化鈉飽和并用乙醚和乙醚與氯仿的混合物再次萃取。用5％NaCO3和鹽水洗滌合并的萃取液，將溶液干燥(MgSO4)，并真空除去溶劑，得到琥珀色的油。用閃式層析法(230-400目的硅膠，60％乙酸乙酯的己烷液)來純化得到油。用乙酸乙酯/己烷結(jié)晶樣品，得到標(biāo)題化合物(2b)的無色結(jié)晶(m.p.98-99℃)。[α]D=-100(25℃,CHCl3,c=0.9698)。NMR(CDCl3,TMS)δ1.206(t,J=7.6Hz,3H,CO-C-CH3),2.343(q,J=7.6Hz,2H,COCH2),2.768(t,J=14.7Hz,1H),3.527(dd,J=6.1&15.1Hz,1H),3.934(s,3H,O-CH3),4.614(d oft,J=5.6&14.2Hz,1H,N-CH),6.633(br.d,J=4.5Hz,1H,NH),7.099(d of t,J=1.2&7.4Hz,1H),7.230(d,J=7.9Hz,2H),7.327(t,J=7.7Hz,1H)。
制備(R)-1,2,3,4-四氫-N-丙基-3-喹啉胺的-鹽酸鹽(3b)在室溫攪拌下，將甲硼烷二甲硫(10M,42.5ml,0.425mol)加到(R)-N-(1,2,3,4-四氫-1-甲氧基-2-氧代-3-喹啉基)丙酰胺(2b,21.29g,85.7mmol)的四氫呋喃(250ml)溶液中。反應(yīng)是放熱的，并用冰浴控制反應(yīng)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌過夜，然后回流4小時。將混合物在冰浴中冷卻，并小心滴加水(50ml)。當(dāng)反應(yīng)結(jié)束時，滴加10％HCl至用PH試紙檢查混合物為酸性。將混合物在室溫下攪拌1小時并在回流下攪拌1小時。用戊烷洗滌混合物并過濾。將濾滌用15％氫氧化鈉堿化并用乙醚萃取。用氯化鈉飽和水層并用乙醚萃取兩次。干燥(MgSO4)合并的乙醚萃取液，并真空除去溶劑，得到油(14.8g91％)。用重力色譜法(70-230目的硅膠，90g；3％甲醇，0.3％NH4OH,CHCl3)來純化樣品(1.0g)，得到標(biāo)題化合物的無色油。NMR(CDCl3,TMS)δ0.924(t,J=7.4Hz,3H,CH3),1.518(sextet,J=7.4Hz,3H),2.641-2.711(m,3H),2.965(dd,J=4.0&14.7Hz,1H),3.048-3.131(m,2H),3.361-3.432(m,1H),3.825(br.s,1H), 6.488(d,J=7.9 Hz,1H),6.626(d oft,J=1.0＆7.4Hz,1H),6.951-7.002(m,2H)。
將化合物(0.85g,4.47mmol)與氯化三甲基硅(0.57ml,4.49mmol)的甲醇溶液合并。真空除去溶劑，得到固體并用甲醇/乙醚結(jié)晶兩次，得到標(biāo)題化合物(3b)鹽酸鹽的灰白色結(jié)晶(m.p.185-192℃)。[α]D=+12°(CH3OH.25℃.c=0.8073)。NMR(CD3OD.TMS)δ1.038(t,J=7.4Hz,3H,CH3),1.705-1333(m；2H,propyl N-C-CH2),2.986(dd,J=5.5&17.2Hz,1H),3.065-3.120(m,2H,N-CH2),3.265-3.342(m,1H),3.436-3.572(m,2H),3.734-3.800(m.1H),6.731-6.805(m,2H),7.037-7.084(m,2H)。
制備(R)-N-丙基-N-〔3-((1-三氟甲基乙?；?-1,2,3,4,-四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(4b)將(R)-1,2,3,4-四氫-N-丙基-3-喹啉胺(3b,14.73g,77.4mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液在冰浴中冷卻并滴加三氟乙酸酐(40.6g,0.193mol)。加完后，撤去冰浴，并在室溫將混合攪拌過夜。加入水(75ml)并分批加入碳酸氫鈉，將混合物堿化至石蕊變色。用乙醚萃取混合物三次，并用飲和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌合并的萃取液。干燥(MgSO4)溶液并真空除去溶劑，得到琥珀色油(28.4g)。用閃式層析法(230-400目的硅膠，5-6％乙酸乙酯的己烷液)來純化樣品(0.87g)，將得到的無色油用己烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(4b)的無色結(jié)晶(0.61g,m.p.77-79℃)。NMR(CDCl3,TMS)δ0.897-0.985(m,3H,propyl CH3),1.706(sextet,j=7.7Hz,2H,propylN-C-CH2),2.85-3.69(m,4H),3.69-4.38(m,2.6H),4.500(quintet,0.4H),7.15-7.40(m,3.6H),7.726(br.s,0.4H)。[α]D=+8°(25℃,CHCl3,c=1.0067)。
制備(R)-N-丙基-N-〔3-(1,2,3,4-四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(5b)將N-丙基-N-〔3-((1-三氟甲基乙?；?-1,2,3,4-四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(4b,27.64g,72.3mmol)的四氫呋喃(200ml)溶液在冰浴中冷卻，并加入氫氧化鉀(45.6％的水溶液，6.07ml,72.3mmol)溶液，將混合物在0℃下攪拌15分鐘并在室溫下攪拌30分鐘。用乙醚稀釋混合物，并分層。用乙醚萃取水層，并用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液并干燥(MgSO4)。真空除去溶液得到油(21.4g)。用閃式層析法(230-400目硅膠；10％乙酸乙酯的己烷液)來純化，得到黃色油(16.68g,81％產(chǎn)率)。用相同的條件將樣品(0.75g)再層析，得到結(jié)晶的油(0.66g)。用乙烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(5b)的無色結(jié)晶(0.54g；m.p.68-69℃)。NMR(CDCl3,TMS)δ0.883-0.946(m,3H,propyl CH3),1.58-1.77(m,2H,propyl N-C-CH2),2.83-2.95(m,1H),3.104-3.483(m,4.5H),3.708(t,j=10.4Hz,0.5H),3.893(br.s.NH),4.16-4.28&4.32-4.46(m,1H,N-CH),6.546(t,j=6.9Hz,1H),6.647-6.725(m,1H),6.965-7.063(m,2H)。[α]D=-62°(25℃,CH3OH,c=0.9991)。
制備(R)-N-丙基-N-〔3-(1-(N-甲氧基氨基羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(6b)將碳酰氯(1.93M的甲苯液，10.4ml,20.0mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液在冰浴中冷卻并經(jīng)過5分鐘的時間加入N-丙基-N-〔3-(1,2,3,4-四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(5b,5.73g,20.0mmol)和三乙胺(2.03g,20.1mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液。在冰浴中，將混合物攪拌30分鐘，并加入鹽酸甲氧胺(3.34g,40.0mmol)和三乙胺(4.06g,40.2mmol)。在室溫下，將混合物攪拌24小時，用乙醚稀釋并用水洗滌，用10％鹽酸溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌兩次。干燥(MgSO4)溶液并真空除去溶劑得到油(7.88g)。用閃式層析法(230-400目的硅膠；40％乙酸乙酯的己烷液)來純化，得到標(biāo)題化合物(6b)的油(6.25g)。NMR(CDCl3,TMS)δ0.899-0.969(m,3H,propyl CH3),1.62-1.83(m,2H,propyl N-C-CH2),2.849-3.074(m,4H),3.774(s,3,O-CH3).3.623-3.880(m,1.5H),4.089-4.154(m,0.5H),4.303-4.398(m,1H),7.121-7.382(m,4H),7.794＆7.858(two s,1H,NH)。[α]D=-29°(25℃,CHCl3,c=1.0139)。
制備〔R)-5-N-(N-丙基三氟甲基乙酰氨基)-1-甲氧基-5,6-二氫-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕喹啉-2(1H)-酮(7b)用氬將(R)-N-丙基-N-〔3-(1-(N-甲氧基氨基羰基)-1,2,3,4-四氫喹啉基)〕三氟甲基乙酰胺(6b,5.92g,16.5mmol)的氯仿溶液中的氣體排出并在蒸汽浴上加熱到回流。分批滴加雙(三氟乙酸基)碘代苯(8.50g,19.8mmol)。反應(yīng)是放熱的。加完后，在回流下將溶液攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，用戊烷稀釋，并用飽和碳酸氫鈉溶深洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。將溶液干燥(MgSO4)并真空除去溶劑，得到油(9.2g)。用閃式層析法(230-400目的硅膠；30％乙酸乙酯的己烷液)來純化，得到標(biāo)題化合物(7b)的琥珀色油(3.75g,61％產(chǎn)率)。NMR(CDCl3,TMS)δ0.918-0,967(m,3H,propyl CH3),1.60-1.87(m,2H,propyl N-C-CH2),2.91-3.08(m,1H),3.16-3.42(m,2H),3.63-3.79(m.1H).4.089&4.101(two s,3H,O-CH3),3.97-4.26(m,2.6H),4.42-4.56(m.0.4H),6.884-7.097(m,4H)。
制備(R)-5-丙氨基-1-甲氧基-5,6-二氫-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕喹啉-2(1H)-酮(8b)將(R)-5-N-(N-丙基三氟甲基乙酰氨基)-1-甲氧基-5,6-二氫-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕喹啉-21(1H)-酮(76,3.50g,9.79mmol)的甲醇(30ml)和水(5ml)的溶液在冰浴中冷卻并加入氫氧化鉀(45.6％的水溶液，1.0ml,11.9mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時并在室溫下攪拌18小時。真空下將溶劑濃縮，并將殘余物在水和乙醚之間分配。用氯化鈉將水層飽和并再次用乙醚萃取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取液，并真空除去溶劑得到油(2.43g)。用閃式層析法(230-400目的硅膠；乙酸乙酯到20％四氫呋喃的乙酸乙酯液)來純化，得到標(biāo)題化合物(8b)的固體(1.79g,69％產(chǎn)率)。NMR(CDCl3,TMS)δ0.927(t,j=7.4Hz,3H,propyl CH3),1.112(br.s,1H,NH),1.507(sextet,j=7.3Hz,2H,propy N-C-CH2),2.629-2.804(m,3H),3.062(dd,j=4.2&16.0Hz,1H),3.291(heptet,j=4.0Hz,1H,N-CH),3.557(dd,j=7.7&12.2Hz,1H),4.066-4.156(m,1H),4.088(s,3H,O-CH3),6.887(d,j=7.4Hz,1H),6.961(d,j=7.3Hz,1H),7.036(t,j=7.5Hz,1H)。
將樣品溶解在乙醚中并加入過量的用乙醚配制的鹽酸。過濾沉淀物并用乙醚充分洗滌，用甲醇/乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(8b)鹽酸鹽的黃色固體(m.1.229℃分解)。
〔α〕D=-31°(25℃,CH3OH,C=1.1099)實施例4(R)-5-二丙氨基-1-甲氧基-5,6-二氫-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕喹啉-2(1H)-酮(9b)按實施例3的方法，在氮?dú)庀拢瑢?R)-5-丙氨基-1-甲氧基-5,6-二氫-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕喹啉-2(1H)-酮(8b,0.93g,3.56mmol),1-碘丙烷(3.05g,17.9mmol)和碳酸鉀(1.97g,14.3mmol)在乙腈(25ml)中的混合物加熱回流17小時。再加入1-碘丙烷(3.05g,17.9mmol)，并將混合物再回流5小時。真空除去溶劑，并用水稀釋混合物和用乙醚萃取兩次。用鹽水洗滌有機(jī)萃取液并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑得到琥珀色的油。用閃式層析法(230-400目的硅膠；10-25％乙酸乙酯的己烷液來純化，得到標(biāo)題化合物(9b)的琥珀色油(0.87g,90％產(chǎn)率)。NMR(CDCl3,TMS)δ0.894(t,j=7.3Hz,6H,propyl CH3),1.456(sextet,j=7.3Hz,4H,propylN-C-CH2),2.524(m,8lines,4H,propyl N-CH2),2.823-2.975(m,2H),3.277(heptet,J=5.1Hz,1H),3.435(t,j=11.4hz,1H),4.076(s,3H,O-CH3),4.168(dd,j=4.1&11.5Hz,1H),6.883(d,j=7.6Hz,1H),6.942(d,j=7.5Hz,1H),7.021(t,j=7.6Hz,1H)。
將化合物溶解在乙醚中，并加入過量的用乙醚配制的鹽酸。過濾沉淀物，用乙醚洗滌，并用甲醇/乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(9b)鹽酸鹽的灰白色固體(1.12g,m.p.175-176℃)。
〔α〕D=-13°(25℃,CH3OH,C=1.0682)。
實施例5(R)-5-甲氨基-1-甲氧基-5,6-二氫-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕喹啉-2(1H)-酮(8a)(流程式2實施例1的另一種方法)
制備(R)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯丙酸(2)將D-苯基丙氨酸(25.00g,0.151mol)和氫氧化鈉(6.05g,0.5lmol)的水(170ml)和四氫呋喃(225ml)溶液冷卻至-15℃，并滴加氯甲酸甲酯(18.6g,0.197mol)的四氫呋喃(50ml)溶液。當(dāng)加入一半時，也滴加氫氧化鈉(9.10g,0.227mol)的水(20ml)溶液。當(dāng)加完后，在室溫下，將混合物再攪拌2小時并用10％鹽酸酸化。將酸性溶液用乙醚萃取兩次，并用鹽水洗滌萃取液，然后干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到純凈的油(38.38g)。HPLC 6.01分鐘(78.9％),7.32分鐘(5.0％),8.29分鐘(10.8％),8.42分鐘(0.5％),9.95分鐘(1.2％),10.27分鐘(2.8％),11.92分鐘(0.7％)。
制備(R)-N-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯丙酰胺(3)將碳酸鈉(10.20g,96.2mmol)的水(170ml)溶液加到上述酸(～0.148mol)的二氯甲烷溶液中。加入鹽酸甲氧胺(14.2g,0.170mol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(31.21g,0.163mol)，并在室溫下，將混合物攪拌22小時。用四氫呋喃(溶解沉淀物)來稀釋混合物并分層。用1∶1的四氫呋喃/乙醚來萃取水層，并用10％鹽酸溶液和飽和碳酸氫鈉溶液來洗滌合并的有機(jī)萃取液，并干燥(MgSO4)溶液。真空除去溶劑，得到白色固體(34.2g)。用乙酸乙酯結(jié)晶，得到無色結(jié)晶(22.6g,m.p.154-155℃)。
〔α〕D=+5°(25℃,CH3OH,1.0450)。
制備(R)-N-(1,2,3,4,-四氫-1-甲氧基-2-氧代-3-喹啉基)氨基甲酸甲酯(4)
將(R)-N-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯丙酰胺(11.25g.44.6mmol)的1,2-二氟乙烷(170ml)懸浮液在冰中冷卻并加入三氟乙酸(9.25ml,13.7g,0.120mol)。在0℃下.經(jīng)10分鐘的時間分批滴加雙(三氟乙酸基)碘代苯(19.78g,0.046mol)并在同樣的溫度下，將混合物攪拌1小時。用10％碳酸鈉溶液來洗滌混合物并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到琥珀色的油(19.58g)。用閃式層析法(230-400目的硅膠，40-50％乙酸乙酯的己烷液)來純化，得到固化的琥珀色油(9.45g,85％產(chǎn)率)。用乙酸乙酯/己烷來結(jié)晶樣品(1.5g)得到白色結(jié)晶(1.36g,m.p.117-119℃)。
〔α〕D=+34°(25℃,CH3OH,0.9279)。
制備(R)-3-甲氨基-1,2,3,4-四氫喹啉的馬來酸鹽(5)將(R)-N-(1,2,3,4)-四氫-1-甲氧基-2-氧代-3-喹啉基)氨基甲酸鹽(7.27g,29.1mmol)的無水四氬呋喃(100ml)溶液在水浴中(～10℃)冷卻，并加入二甲硫化硼復(fù)合物(10.0M,17.5ml,6.0eq)。將混合物在水浴中攪拌1小時，在室溫下攪拌1.5小時。在蒸汽浴上，將混合物加熱回流30小時，在冰中冷卻，并滴加10％鹽酸(40ml)。在蒸汽浴中，將混合物回流1.5小時，在冰中冷卻，并用45％氫氧化鉀堿化。將混合物用乙醚萃取兩次，并用鹽水洗滌合并的萃取液，然后干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到純凈的油4.89g。將混合物(0.029mol)與馬來酸(3.38g,0.029mol)合并，并用甲醇/乙醚來結(jié)晶混合物，得到標(biāo)題化合物的灰白色結(jié)晶(5.77g,71％產(chǎn)率，VPC顯示5.451分鐘(100％))。用甲醇/乙醚將樣品(1.0g)重結(jié)晶，得到無色固體(m.p.173.5-175℃)。制備(R)-甲基-(1,2,3,4-四氫-3-喹啉基)氨基甲酸，苯甲基酯(6)將(R)-1,2,3,4-四氫-N-甲基-3-喹啉胺(6.00g,31.5mmol)和三乙胺(4.8g,47.4mmol)的氯仿(200ml)溶液冷卻至-30℃，并滴加氨基甲酸芐酯(5.68g,95％純，31.6mmol)的氯仿(50ml)溶液。在-30℃-0℃下，將混合物攪拌2小時，并加入10％碳酸鈉溶液(100ml)。在室溫下將混合物攪拌1小時，用戊烷和乙醚稀釋，并分層。用乙醚萃取水層，用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取液并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑得到油(10.91g)。用閃式層析法(0-400目的硅膠；4∶1己烷/乙酸乙酯)來純化得到油(7.53g,81％產(chǎn)率)。用乙酸乙酯/己烷來結(jié)晶樣品(0.75g)，得到白色結(jié)晶(0.42g,m.p.78.5℃-80℃)。
〔α〕D=-47°(25℃,CH3OH,0.8166)。
制備(R)-甲基-〔1,2,3,4-四氫-1-〔甲氧基氨基羰基〕-3-喹啉基〕氨基甲酸，苯基甲酯(7)在0℃攪拌下，迅速將(R)-甲基-(1,2,3,4,-四氫-3-喹啉基)氨基甲酸，苯甲基酯(3.81g,12.86mmol)和三乙胺(3.9g,39mmol)的無水四氫呋喃(50ml)溶液加到碳酰氯(1.93M的甲苯液)的四氫呋喃(100ml)溶液中。除去冷浴，并將混合物攪拌1.25小時。加入甲氧胺(2.15g,25.7mmol)和三乙胺(7.9g,78mmol)，在室溫下將混合物攪拌3天，用乙醚稀釋混合物并用水和鹽水洗滌。將溶液干燥(MgSO4)，并真空除去溶劑，得到油(5.13g,7100％)，其純度足夠在下一步中使用。用閃式層析法(230-400目的硅膠；50％乙酸乙酯/己烷)來純化樣品(0.91g)得到油?！拨痢矰=+38°(25℃,CH3OH,0.9805)。ass spec.m+369 m/z。最強(qiáng)的峰在43,65,91,118,130,158,173,204m/z。C20H23N3O4分子量精密計算值為369.1688。實測值為369.16882。
制備甲基-(1,2,5,6-四氫-1-甲氧基-2-氧代-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕喹啉基-5-基〕氨基甲酸，苯甲基酯(8)用氬將(R)-甲基-〔1,2,3,4-四氫-1-〔(甲氧基氨基)羰基〕-3-喹啉基〕氨基甲酸，苯甲基酯(7.26g,19.7mmmol)的氯防(150ml)溶液中的氣體排出，并在冰-鹽浴中將混合物冷卻至-5℃。加入雙(三氟乙酸基)碘代苯(10.14g,23.6mmol)，并將混合物在-5℃-0℃下攪拌4小時，在室溫下攪拌2小時，然后在-15℃下貯存過夜。用10％碳酸鈉溶液洗滌混合物，用乙醚重新萃取水性洗滌液。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取液，并真空除去溶劑，得到棕色油(10.7g)。用閃式層析法(230-400目的硅膠，50％乙酸乙酯的己烷液)來純化，得到緩慢固化的琥珀色油(5.67g,78％)。用乙乙酯/己烷來結(jié)晶樣品(0.54g)得到灰白色結(jié)晶(0.41g.m.p.105-106.5℃)?！拨痢矰=+44°(25℃,CH3OH,0.7311)。
制備(R)-5,6-二氫-1-甲氧基-5-(甲氨基)-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕喹啉-2-酮(8a)選擇性氫化在一大氣壓氫下，將甲基-(1,2,5,6-四氫-1-甲氧基-2-氧代-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕喹啉基-5-基)氨基甲酸苯甲基酯(1.48g,4.03mmol)和10％披鈀碳(0.25g)在無水乙醇(100ml)中的混合物攪拌。吸收1當(dāng)量氫氣后，將混合物經(jīng)硅藻土濾器過濾，并真空除去溶劑，得到油。
制備(R)-5,6-二氫-5-(甲氨基)-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕喹啉-2(1H)-酮的-鹽酸鹽(不是本發(fā)明化合物，在美國專利5,273,975中公開徹底氫化在初始?xì)錃鈮簽?0Psi的Parr裝置中，將甲基-(1,2,5,6-四氫-1-甲氧基-2-氧代-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕喹啉基-5-基)氨基甲酸苯甲酯(1.48g,4.03mmol)和20％含氫氧化鈀碳0.50g(在無水乙醇(100ml)中的混合物振搖17小時。將混合物經(jīng)硅藻土濾器過濾并真空除去溶劑，得到油(0.86g)。將化合物溶解在甲醇中，并加入過量用乙醚配制的鹽酸。用乙醚來稀釋混合物并過濾沉淀物，用甲醇/乙醚來結(jié)晶，得到灰白色固體(0.61g,63％產(chǎn)率，m.p.310-311℃)。〔α〕D=-30°(25℃,CH3OH,1.0182)。
路線1
路線2
權(quán)利要求
1．下列結(jié)構(gòu)式的化合物及其可藥用鹽
其中R1和R2獨(dú)立地為氫，或C1-6烷基；X為OCH3；并且Y為氫。
2．權(quán)利要求
1的化合物，其中R1和R2各為丙基。
3．權(quán)利要求
1的化合物，其中R1和R2各為甲基。
4．權(quán)利要求
1的化合物a)(R)-5-甲氨基1-甲氧基-5,6-二氫-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕-喹啉-2(1H)-酮；b)(R)-5-二甲氨基-1-甲氧基-5,6二氫-4H-咪唑并(4,5,1-ij)喹啉-2(1H)-酮；c)(R)-5-丙氨基-1-甲氧基-5,6-二氫-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕喹啉-2(1H)酮，或d)、(R)-5-二丙氨基-1-甲氧基-5,6-二氫-4H-咪唑并〔4,5,1-ij〕-喹啉-2(1H)-酮。
專利摘要
具有抗焦慮和抗抑活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的下列結(jié)構(gòu)式含氮三環(huán)化合物及其可藥用鹽，其中R
文檔編號A61K31/535GKCN1043574SQ94192910
公開日1999年6月9日 申請日期1994年6月17日
發(fā)明者A·G·羅梅羅 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan