專(zhuān)利名稱(chēng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的顯像的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及嘌呤P2受體的領(lǐng)域。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及新的嘌呤P2X7受體的體內(nèi)顯像劑、其生產(chǎn)及其中間體。在進(jìn)一步的細(xì)節(jié)中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的體內(nèi)顯像劑在提供用于診斷牽涉P2X7受體表達(dá)的疾病狀態(tài)的信息的方法中的用途。
背景技術(shù)：
P2X7受體是直接通過(guò)胞外ATP (唯一已知的生理學(xué)配體)和少數(shù)藥理學(xué)ATP類(lèi)似物門(mén)控的陽(yáng)離子選擇性離子通道(North 2002Physiol. Rev. 82 1013-1067)。ATP從損壞的細(xì)胞中釋放和隨后位于造血細(xì)胞(諸如小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)的嘌呤P2X7受體的激活對(duì)炎癥級(jí)聯(lián)來(lái)說(shuō)是重要的(Ferrari D等人2006J. Immunol. 176 :3877_83)。與質(zhì)膜P2X7通道開(kāi)放有關(guān)的陽(yáng)離子運(yùn)動(dòng)是主要促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-I β (IL-Ιβ)的成熟和釋放所必需的。雖然Ρ2Χ7的表達(dá)在正常組織中是低的，炎癥期間(不論是中樞或周?chē)?， 周邊區(qū)域的Ρ2Χ7對(duì)細(xì)胞的反應(yīng)性有大量的增加。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，Ρ2Χ7增加具有以下特征實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的中風(fēng)(Franke 等人 2004J. Neuropathol. Exp. Neurol. 63 :686_99);多發(fā)性硬化癥(MS) (Yiangou 等 A 2006BMC. Neurol. 6 12);肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS) (Yiangou 等人 2006supra);癲癇 (Rappold等人2006Brain Res. 1089 171-8);和轉(zhuǎn)基因的淀粉樣蛋白阿爾茨海默氏病小鼠(Parvathenani 等人 2003J. Biol. Chem. 278 :13309-17)。在周?chē)?，P2X7 受體上調(diào)已顯不伴有神經(jīng)性疼痛(Chessell 等人 2005Pain 114:386-96);多囊腎病(Franco-Martinez 等人 2006C1 in. Exp. Immunol 146:253-61);和肺結(jié)核(Hillman 等人 2005Nephron. Exp. Nephrol. 101 :e24_30)。P2X7上調(diào)也已顯示在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃驮诨颊叩亩喾N癌癥中，例如子宮頸癌、子宮癌、 前列腺癌、乳腺癌、皮膚癌和白血病中(Feng等人2006J. Biol. Chem. 281 17228-37 ；Greig 等人 2003J.Invest. Dermatol. 121:315_327 ；Slater 等人 2004Histopathology 44 206_215Slater 等人 2004Breast Cancer Res. Treat. 831-10 ；Zhang 等人 2004Leuk. Res. 28 1313-1322 ；Li 等人 2006Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 15 :1906-13)。已經(jīng)合成了許多不同骨架結(jié)構(gòu)種類(lèi)的化合物，以產(chǎn)生治療的P2X7拮抗作用。用作 P2X7受體激動(dòng)劑和拮抗劑的綜述已由Baraldi等人出版(2004Curr. Topics Med. Chem. 4 1707-17)。本文披露的化合物被論述為潛在有用的治療藥物。小分子P2X7結(jié)合化合物也已披露在有關(guān)的體內(nèi)顯像申請(qǐng)中。W02007/141267主要有關(guān)于治療和提供吡唑衍生物，其為P2X7拮抗劑，用于治療疼痛、炎癥和神經(jīng)退行性變。 這些化合物的同位素標(biāo)記形式被論述為有益于通過(guò)單光子發(fā)射斷層(SPECT)或PET在體內(nèi)顯像，雖然WO 2007/141267沒(méi)有提供涉及如何獲得這些同位素標(biāo)記形式的細(xì)節(jié)。WO2007/109154和WO 2007/109192也主要涉及治療且披露了二環(huán)雜芳基化合物作為P2X7調(diào)節(jié)劑。這些包含nC、18F、150和13N的同位素變體被言及為有益于底物受體占有的PET研究，雖然TO2007/109154或WO 2007/109192沒(méi)有描述如何獲得這些同位素變體。WO 2008/064432 的優(yōu)先權(quán)日早于本發(fā)明，出版日期晚于本發(fā)明。W02008/064432披露了多環(huán)化合物，用于診斷、治療和監(jiān)測(cè)牽涉P2X7受體的疾病。WO 2008/064432的化合物在P2X7受體功能測(cè)定中進(jìn)行了試驗(yàn)，證實(shí)了這些化合物為P2X7受體拮抗劑。WO 2008/064432的化合物可以用同位素放射性標(biāo)記，以適合例如通過(guò)SPECT或PET用于體內(nèi)顯像，且具有特別適合于體內(nèi)顯像研究的生理化學(xué)性質(zhì)。需要有適合P2X7受體顯像的體內(nèi)顯像劑的替代范圍，以利于診斷與？2&受體相關(guān)的疾病狀態(tài)，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的那些疾病狀態(tài)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供可用作體內(nèi)顯像劑的新化合物。本發(fā)明的體內(nèi)顯像劑在受試者CNS 的P2X7受體表達(dá)的顯像方法中是特別有用的，因此作為一種手段以利于診斷疾病狀態(tài)的程度。
具體實(shí)施例方式體內(nèi)顯像劑在一個(gè)方面，本發(fā)明提供體內(nèi)顯像劑，適合受試者中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的體內(nèi)顯像，其中所述體內(nèi)顯像劑為式II-IV的任何一種化合物、或其鹽或溶劑化物，其中式II定義如下
權(quán)利要求
1.適合受試者中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)體內(nèi)顯像的體內(nèi)顯像劑，其中所述體內(nèi)顯像劑為式 IV的化合物、或其鹽或溶劑化物
2.如權(quán)利要求1所述的式IV體內(nèi)顯像劑，其是式IV*化合物
3.如權(quán)利要求1-2任何一項(xiàng)所述的體內(nèi)顯像劑，其中所述體內(nèi)顯像部分選自123I、nC和18F。
4.如權(quán)利要求1所述的式IV體內(nèi)顯像劑的合成方法，其中所述方法包含將合適來(lái)源的 體內(nèi)顯像部分與式IVa的前體化合物反應(yīng)
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述式IVa的前體化合物為式IVa*化合物
6.如權(quán)利要求4-5任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述方法是自動(dòng)化的。
7.用于實(shí)現(xiàn)如權(quán)利要求6所述方法的盒子，其包含(i)含有如權(quán)利要求4-5任何一項(xiàng)方法中所述的前體化合物的容器；和(ii)攜帶適合來(lái)源的體內(nèi)顯像部分的洗脫容器的裝置，所述體內(nèi)顯像部分如權(quán)利要求 I或3中定義。
8.如權(quán)利要求7所述的盒子，其額外包含(iii)用于除去過(guò)量體內(nèi)顯像部分的離子交換柱體，和任選，(iv)用于將合成放射標(biāo)記的產(chǎn)品去保護(hù)以形成如本文定義的體內(nèi)顯像劑的柱體。
9.如權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的體內(nèi)顯像劑，用于制備確定受試者CNS中炎癥的存在、位置和/或數(shù)量的藥物中。
10.放射藥物組合物，其包含適合哺乳動(dòng)物給藥形式的如權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的體內(nèi)顯像劑和生物相容性載體。
全文摘要
本發(fā)明提供可用作體內(nèi)顯像劑的新化合物。本發(fā)明的化合物在受試者內(nèi)P2X7受體表達(dá)的顯像方法中是有用的，因此作為一種手段以利于診斷疾病狀態(tài)的程度。
文檔編號(hào)A61K51/04GK102600487SQ20121007771
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2009年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月29日
發(fā)明者A·杰克遜, C·瓊斯, D·懷恩, I·威爾遜, J·伍德克拉夫特, P·A·瓊斯, V·莫里森-艾夫森 申請(qǐng)人:通用電氣健康護(hù)理有限公司