本技術涉及生物，具體涉及用于藥物、疫苗等有效成分遞送的脂質(zhì)化合物和脂質(zhì)納米顆粒組合物。

背景技術：

1、生物活性物質(zhì)如小分子藥物、蛋白質(zhì)和核酸的有效定向遞送是一項持續(xù)的醫(yī)學挑戰(zhàn)。基因治療成功的關鍵在于是否在體內(nèi)能夠安全有效的通過載體將治療藥物傳遞進入目標細胞中。由于核酸的相對不穩(wěn)定性和此類物質(zhì)的低細胞滲透性，使核酸向細胞的遞送變得困難。因此，需要開發(fā)方法和組合物以促進治療和/或預防藥物如核酸向細胞的傳遞。基因治療載體分為病毒載體和非病毒載體。盡管病毒載體作為高效的傳遞系統(tǒng)以達到目的基因轉(zhuǎn)染及治療目的，但是病毒載體因其含有免疫原性的病毒蛋白、目的基因裝載量有限及價格高昂等問題，使得作為非病毒載體的脂質(zhì)納米顆粒(lipidnanoparticles,lnps)由于其體外穩(wěn)定性好、體內(nèi)可被降解、安全可靠等優(yōu)點而得到廣泛關注，并且大量應用于的先天性和后天性遺傳缺陷的基因治療研究中。

2、含脂質(zhì)的納米顆?；蛑|(zhì)納米顆粒、脂質(zhì)體和脂質(zhì)復合物已被證明是進入細胞和/或細胞內(nèi)的生物活性物質(zhì)如小分子藥物、蛋白質(zhì)和核酸的有效運輸載體。lnps是指由一種或多種脂質(zhì)組分形成的小囊泡，可以有效壓縮和傳遞各種核酸分子，從dna、rna到染色體、甚至是細胞；lnps因其確定的構建方案以及易于靶向配體的修飾等特點而利于規(guī)?；a(chǎn)。

3、lnps通常包括一種或多種陽離子脂質(zhì)和/或氨基(可離子化)脂質(zhì)、含有多不飽和脂質(zhì)的磷脂、結構脂質(zhì)(如甾醇)和/或含有聚乙二醇的脂質(zhì)(peg脂質(zhì))。陽離子和/或可離子化的脂質(zhì)包括，例如，含有胺的脂質(zhì)，可以很容易地質(zhì)子化?，F(xiàn)有技術中已經(jīng)展示了各種這樣的含脂質(zhì)的納米粒子組合物，如專利文獻wo2017049245a2公開了一種用于細胞內(nèi)遞送治療劑的化合物和組合物。

技術實現(xiàn)思路

1、基于此，本技術公開了一種脂質(zhì)化合物以及包含該化合物的脂質(zhì)納米顆粒組合物，所述脂質(zhì)具有包封率高和表達高等優(yōu)勢。

2、具體的，本技術采用如下技術方案

3、1.式(i)的化合物，或其鹽或其異構體，

4、

5、其中r1、r2獨立地為c1-c6的烷基，r3、r4獨立地為c1-c12直鏈烷基，r5、r6獨立地選自氫或者c1-c12的直鏈烷基；

6、x選自(c＝0)o或o(c＝0)，y、z獨立地選自(c＝0)o或o(c＝0)；

7、m、n、o、p獨立地選自1，2，3，4，5，6，7，8，9，10。

8、2.根據(jù)項1所述的化合物，其中，r1、r2各自獨立地為c1-c3的烷基，優(yōu)選為甲基。

9、3.根據(jù)項1或2所述的化合物，其中，r3、r4各自獨立地為c5-c9的直鏈烷基，優(yōu)選為c6-c8的直鏈烷基。

10、4.根據(jù)項1-3任一項所述的化合物，其中，r5為氫，r6為c8-c11的直鏈烷烴。

11、5.根據(jù)項1-3任一項所述的化合物，其中，r5、r6各自獨立地為c5-c9的直鏈烷基，優(yōu)選為c6-c8的直鏈烷基。

12、6.根據(jù)項1-5任一項所述的化合物，其中，x為(c＝o)o、y為(c＝o)o、z為(c＝o)o，或x為(c＝o)o、y為o(c＝o)、z為(c＝o)o，或x為(c＝o)o、y為(c＝o)o、z為o(c＝o)，或x為(c＝o)o、y為o(c＝o)、z為o(c＝o)，或x為o(c＝o)、y為(c＝o)o、z為(c＝o)o，或x為o(c＝o)、y為o(c＝o)、z為(c＝o)o，或x為o(c＝o)、y為(c＝o)o、z為o(c＝o)，或x為o(c＝o)、y為o(c＝o)、z為o(c＝o)。

13、7.根據(jù)項1-6任一項所述的化合物，其中，m選自2，3，4，5，6，優(yōu)選為2，3，4。

14、8.根據(jù)項1-7任一項所述的化合物，其中，n選自2，3，4，5，6，優(yōu)選為2，3，4。

15、9.根據(jù)項1-8任一項所述的化合物，其中，o選自4，5，6，7，8，9，優(yōu)選為5，6，7，8。

16、10.根據(jù)項1-9任一項所述的化合物，其中，p選自4，5，6，7，8，9，優(yōu)選為5，6，7，8。

17、11.根據(jù)項1所述的化合物，其中，所述(i)的化合物選自

18、化合物1

19、化合物2

20、化合物3

21、化合物4

22、化合物5

23、化合物6

24、化合物7

25、化合物8

26、12.一種脂質(zhì)納米顆粒組合物，包含脂質(zhì)組分，所述脂質(zhì)組分包含項1-11中任一項所述的化合物。

27、13.根據(jù)項12所述的脂質(zhì)納米顆粒組合物，其中所述脂質(zhì)組分進一步包含磷脂。

28、14.根據(jù)項13所述的脂質(zhì)納米顆粒組合物，其中所述磷脂選自下述化合物中的一種或兩種以上：

29、二月桂?；蚜字?dlpc)、

30、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(dmpc)、

31、二油酰基卵磷脂(dopc)、

32、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)、

33、二硬脂酰磷脂酰膽堿(dspc)、

34、二油?；字Ｄ憠A(dupc)、

35、棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿(popc)、

36、1,2-二-o-十八烷基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(18:0diether?pc)、

37、1-油?；?2-膽甾醇二甲基琥珀酸-sn-甘油-3-磷酸膽堿(ochemspc)、

38、l-十六烷基-sn-甘油-3-磷酸膽堿(c16?lyso?pc)、

39、1,2-二乙烯基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、

40、1,2-二芳基?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、

41、1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(dope)、

42、1,2-二氫氧化錫-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(me?16.0pe)、

43、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、

44、1,2-二乙烯醇基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、

45、1,2-二乙烯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、

46、1,2-二芳基基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、

47、1,2-二硫代六烯酸-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、

48、1,2-二醇基-sn-甘油-3-磷酸-(1-甘油)鈉鹽(dopg)或鞘磷脂。

49、15.根據(jù)項13所述的納米顆粒組合物，其中所述磷脂是dope。

50、16.根據(jù)項13所述的納米顆粒組合物，其中所述磷脂是dspc。

51、17.根據(jù)項12-16中任一項所述的納米顆粒組合物，其中所述脂質(zhì)組分進一步包含結構脂質(zhì)。

52、18.根據(jù)項17所述的納米顆粒組合物，其中所述結構脂質(zhì)選自膽固醇、糞甾醇、谷甾醇、麥角甾醇、豆甾醇的一種或兩種以上。

53、19.根據(jù)項17中任一項所述的納米顆粒組合物，其中所述結構脂質(zhì)是膽固醇。

54、20.根據(jù)項12-19中任一項所述的納米顆粒組合物，其中所述脂質(zhì)組分進一步包含peg脂質(zhì)。

55、21.根據(jù)項20中任一項所述的納米顆粒組合物，其中所述peg脂質(zhì)選自peg修飾的磷脂酰乙醇胺、peg修飾的磷脂酸、peg修飾的神經(jīng)酰胺、peg修飾的二烷基胺、peg修飾的二酰基甘油或peg修飾的二烷基甘油中的一種或兩種以上。

56、22.根據(jù)項12-21中任一項所述的納米顆粒組合物，其中所述脂質(zhì)組分進一步包含陽離子和/或可離子化脂質(zhì)。

57、23.根據(jù)項12-22中任一項所述的納米顆粒組合物，進一步包括治療劑和/或預防劑，所述治療劑和/或預防劑選自疫苗或能夠引發(fā)免疫反應的化合物、核酸，

58、優(yōu)選所述核酸為rna，所述rna選自sirna、airna、mirna、dsrna、shrna或mrna中的一種或兩種以上。

59、24.根據(jù)項12-23中任一項所述的納米顆粒組合物，其中所述治療劑和/或預防劑的包封率≥50％；或者≥80％；或者≥90％。

60、25.根據(jù)項12-24中任一項所述的納米顆粒組合物,其中所述納米顆粒組合物的平均粒徑為50nm-110nm。

61、26.根據(jù)項12-24中任一項所述的納米顆粒組合物,其中所述納米顆粒組合物的分散性指數(shù)為0.04-0.20。

62、27.項1-11中任一項所述的化合物在制備脂質(zhì)納米顆粒組合物中的用途。

63、28.一種藥物組合物，包含項12-26中任一項所述的納米顆粒組合物和藥學上可接受的載體。

64、29.一種將治療劑和/或預防劑遞送至哺乳動物細胞的方法，所述方法包括向受試者施用項12-26中任一項所述的納米顆粒組合物或項28所述的藥物組合物，所述施用包括使細胞與所述納米顆粒組合物或所述藥物組合物接觸，以將治療劑和/或預防劑遞送至細胞。

65、30.根據(jù)項29所述的方法，其中哺乳動物細胞在哺乳動物中。

66、31.根據(jù)項29或30所述的方法，其中哺乳動物是人類。

67、32.根據(jù)項29-31中任一項所述的方法，其中所述納米顆粒組合物通過靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)或通過吸入給藥。

68、33.一種在哺乳動物細胞中產(chǎn)生目的多肽的方法，所述方法包括使細胞與項12-26中任一項所述的納米顆粒組合物或項28所述的藥物組合物接觸，以將治療劑和/或預防劑遞送至細胞，其中所述治療劑和/或預防劑是mrna，所述mrna編碼目的多肽，由此mrna能夠在細胞中翻譯以產(chǎn)生目的多肽。

69、34.根據(jù)項33所述的方法,其中哺乳動物細胞在哺乳動物中。

70、35.根據(jù)項33或34中任一項所述的方法,其中哺乳動物細胞是人類。

71、36.根據(jù)項33-35中任一項所述的方法，其中納米顆粒組合物或藥物組合物通過靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)或通過吸入給藥。

72、37.一種治療哺乳動物的疾病或病癥的方法，所述方法包括向哺乳動物施用治療有效量的項12-26中任一項所述的納米顆粒組合物或項31所述的藥物組合物。

73、38.根據(jù)項37所述的方法，其中所述疾病或病癥的特征在于功能失調(diào)或異常的蛋白質(zhì)或多肽活性。

74、39.根據(jù)項37或38所述的方法，其中所述疾病或病癥選自傳染病、癌癥和增殖性疾病、遺傳疾病、自身免疫疾病、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、腎血管疾病或代謝疾病。

75、40.根據(jù)項37-39中任一項所述的方法，其中哺乳動物是人類。

76、41.根據(jù)項37-40中任一項所述的方法，其中納米顆粒組合物或藥物組合物通過靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)或通過吸入給藥。

77、42.一種將治療劑和/或預防劑特異性遞送至哺乳動物器官的方法，所述方法包括向哺乳動物施用項12-26中任一項所述的納米顆粒組合物或項28所述的藥物組合物，所述施用包括使哺乳動物器官與納米顆粒組合物接觸，由此將治療劑和/或預防劑遞送至器官。

78、43.根據(jù)項42所述的方法，其中哺乳動物是人類。

79、44.根據(jù)項42或43所述的方法，其中納米顆粒組合物通過靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)或通過吸入給藥。

80、45.根據(jù)項42-44中任一項所述的方法，其中所述哺乳動物在接觸或給藥步驟前24小時或更少小時進行預處理。

81、46.根據(jù)項42-45中任一項所述的方法，其中所述哺乳動物在接觸或給藥步驟前約一小時進行預處理。

82、發(fā)明效果

83、本技術的化合物可以用于脂質(zhì)納米顆粒的制備，含有本技術提供的化合物的納米顆粒組合物可以實現(xiàn)治療劑/預防劑的包封、遞送，將治療劑/預防劑安全送達靶向位置，實現(xiàn)高表達，發(fā)揮治療劑/預防劑的效果。

84、本技術制備的脂質(zhì)納米顆粒平均粒徑小，包封率高，表達高，在藥物傳遞領域具有廣闊的應用前景。