本發(fā)明涉及有機合成，尤其涉及一種lh-1801關鍵中間體的制備方法。

背景技術：

1、lh-1801關鍵中間體的化學名稱為(2-溴-5-氯-4-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)苯基)甲醇，cas:[2713561-79-4]，其結構式如下：

2、

3、lh-1801是一種新型sglt2抑制劑，具有良好的體內降血糖作用，適應癥為1型及2型糖尿病，是由中國科學院上海藥物研究所與江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司合作開發(fā)的i類具有我國自主知識產(chǎn)權的抗糖尿病候選新藥。

4、系統(tǒng)的臨床前研究表明，lh-1801具有優(yōu)良的sglt2抑制活性，可改善自發(fā)性2型糖尿病模型小鼠及stz誘導1型糖尿病模型小鼠的高血糖癥，具有起效劑量低、降糖作用顯著的特點。lh-1801在多個動物模型中的藥效均優(yōu)于上市藥物達格列凈，在大鼠和犬體內具有良好的藥代動力學特性和安全性，是一個安全、有效、質量可控的抗糖尿病臨床候選藥物，具有良好的成藥前景。

5、目前，現(xiàn)有技術主要包括以下兩種路線：

6、1、江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司在中國專利cn115819398(a)公開了以2-氨基對苯二甲酸為原料，經(jīng)過單酯化、溴化、桑德邁爾反應、酰基傅克和還原的方法，得到目標化合物1。其反應方程式如下：

7、

8、以上合成路線的明顯缺點是，在硫酸介質里進行重氮化反應，酯的水解很嚴重，導致收率很低，最后的還原采用四氫鋁鋰，原料成本高，工藝安全性差，不適合將來的生產(chǎn)。

9、2、江蘇法安德醫(yī)藥科技有限公司cn113429379(a)以化合物2-氯-4-甲基苯甲酸a1為原料，經(jīng)過溴化、酯化、苯環(huán)甲基側鏈的溴代得到芐溴a4，然后芐溴a4轉為甲醚、?；悼恕⑦€原得到a8，最后脫去甲醚、水解獲得目標化合物a10。其反應方程式如下：

10、

11、該路線的起始原料a1的市場價格昂貴、來源困難。明顯的工藝缺點是a3-a4步驟的溴化反應條件苛刻，需要使用大量的引發(fā)劑aibn；a8-a9步驟使用三溴化硼脫甲基，對環(huán)境影響大；該路線步驟冗長，收率低，導致原料成本太高，顯然不適合放大生產(chǎn)。

12、綜上所述，尋找一種具備“原料成本低、產(chǎn)品純度和產(chǎn)率高、三廢少”優(yōu)勢的lh-1801關鍵中間體的制備新方法，成為目前亟待解決的技術問題。

技術實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明提出了一種成本低、純度高、收率高、三廢少的lh-1801關鍵中間體的制備方法。

2、本發(fā)明的技術方案是這樣實現(xiàn)的：本發(fā)明提供了一種lh-1801關鍵中間體的制備方法，制備目標產(chǎn)物的lh-1801關鍵中間體為(2-溴-5-氯-4-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)苯基)甲醇，具體制備步驟包括：

3、s1、化合物2與酰氯反應，生成化合物3；

4、s2、化合物3在催化劑下，與化合物5，經(jīng)過傅克酰基化反應，得到化合物4；

5、s3、化合物4在復合還原劑下，經(jīng)還原反應，得到化合物1；

6、反應式如下：

7、

8、在一些實施方式中，步驟s1中，酰氯為草酰氯、氯化亞砜、三光氣和三氯化磷中的一種。

9、在一些實施方式中，步驟s1中，反應溫度為20-30℃，酰氯為滴加方式加入。

10、在一些實施方式中，步驟s1中，化合物2與酰氯的摩爾比為1：(1.05-3)。

11、在一些實施方式中，化合物2與酰氯的摩爾比優(yōu)選為1:1.3。

12、在一些實施方式中，步驟s1中，化合物2與二氯甲烷混合后得到反應體系，滴加后，通過取樣檢測以判斷是否到達反應終點，具體的判斷方法包括，檢測反應液，hplc跟蹤檢測反應液，判斷是否反應結束。當化合物2/(化合物2+化合物3)的摩爾量占比不超過1％時，判斷反應完畢，然后減壓脫除溶劑，再加入二氯甲烷復溶，得到含有化合物3的二氯甲烷溶液，直接用于s2中反應。

13、在一些實施方式中，步驟s2中：催化劑在氮氣氛圍下加入到二氯甲烷中混合后，緩慢加入s1所得含有化合物3的二氯甲烷溶液，混合均勻后，向混合溶液中滴加化合物5，滴加完畢，保溫反應得到化合物4，催化劑為無水三氯化鋁。

14、在一些實施方式中，步驟s2中，催化劑與化合物2的摩爾比為(2-5)：1。

15、在一些實施方式中，步驟s2中，催化劑與化合物2的摩爾比優(yōu)選為3：1。

16、在一些實施方式中，步驟s2中，化合物5與化合物2的摩爾比優(yōu)選為(1-2)：1。

17、在一些實施方式中，步驟s2中，滴加化合物5時，反應溫度為0-10℃。

18、在一些實施方式中，步驟s2中，緩慢加入s1所得含有化合物3的二氯甲烷溶液之前，將含有催化劑的二氯甲烷溶液降溫至0-5℃，在加入s1所得含有化合物3的二氯甲烷溶液，繼續(xù)攪拌1h，混合均勻。

19、在一些實施方式中，步驟s2中，滴加化合物5，滴加完畢，在20-30℃下，保溫反應2h，hplc跟蹤檢測反應液，判斷是否反應結束。

20、在一些實施方式中，步驟s2中，判斷反應結束的方法包括，反應液取樣hplc檢測，當化合物3/(化合物3+化合物4+化合物5)的摩爾含量比不超過1％時，反應結束。

21、在一些實施方式中，步驟s2中，在保溫反應完畢后，還包括，將所得反應液加入到10％稀鹽酸中，攪拌15min，靜置分液，水相用二氯甲烷萃取1次，合并有機相后，有機相用水洗滌一次，得到二氯甲烷有機相，二氯甲烷有機相減壓脫除溶劑，殘留物加入結晶溶劑重結晶，過濾得到化合物4。

22、在一些實施方式中，結晶溶劑為乙醇、異丙醇、正庚烷、己烷、乙酸乙酯中的至少一種。

23、在一些實施方式中，步驟s3包括：化合物4與四氫呋喃混合溶解后，保持溫度15-25℃，先滴加第一還原劑，滴加完畢后，再滴加第二還原劑，經(jīng)還原反應得到化合物1；第一還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼烷二甲硫醚、三乙基硅烷、硼烷四氫呋喃中的一種，第二還原劑為三氟化硼四氫呋喃。

24、以上實施方式中，第二還原劑中三氟化硼作為路易斯酸，能夠與羰基氧原子進行配合，從而形成一個穩(wěn)定的配合物，增強了羰基碳的電正性，使得碳原子更易受到第一還原劑的攻擊，第一還原劑將羰基中的碳-氧雙鍵還原為碳-氫鍵，生成目標產(chǎn)物，第二還原劑的作用在于增加了羰基碳的親電性，促使還原反應更容易發(fā)生，幫助提高了反應的選擇性，使得還原反應更定向地發(fā)生在目標羰基上。從而降低了反應難度，提高了反應的效率以及目標產(chǎn)物的收率。

25、化合物4：第一還原劑：第二還原劑的摩爾比為1：(2-5)：(2-5)。

26、上述還原劑用量比例越高，反應速度越快，當還原劑用量過高時，不利于后續(xù)的淬滅處理。

27、在一些實施方式中，滴加第一還原劑時，溫度不超過40℃，滴加完畢保溫反應15min，滴加第二還原劑時，溫度不超過40℃，滴加完畢后，加熱至50-55℃，保溫反應2h。通過hplc跟蹤檢測反應液，判斷是否反應結束，當化合物4/(化合物1+化合物4)摩爾含量不超過1％時，反應結束。

28、在一些實施方式中，保溫反應完畢，降溫至10-20℃，緩慢滴加甲醇淬滅，然后在40-50℃下減壓濃縮至粘稠，加入二氯甲烷，然后滴加水，用碳酸氫鈉溶液中和至ph＝7-8，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取1次，合并有機相，有機相依次用5％碳酸氫鈉溶液和5％氯化鈉溶液進行洗滌，水層棄去，取下層有機相，有機相減壓濃縮去除溶劑得到油狀粗品、加入結晶溶劑，升溫溶解，慢慢降溫至5-10℃，過濾后得到白色固體化合物1。結晶溶劑為乙醇、異丙醇、正庚烷、己烷、乙酸乙酯中的至少一種。

29、在一些實施方式中，甲醇：化合物4的質量比為(3-10)：1。

30、本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術具有以下有益效果：

31、本發(fā)明提供了一種lh-1801關鍵中間體的制備方法，以化合物2和酰氯制備化合物3，再將化合物3與2-乙基噻吩進行傅克?；磻?，反應完畢后通過復合還原劑對羰基和酯基同時進行還原，結晶獲得目標化合物1，該合成路徑不僅工藝操作簡單，而且使用試劑更加安全，工藝操作的安全性提升，而且反應選擇性良好，可以獲得高收率、高純度的目標產(chǎn)物。

32、本發(fā)明的原料成本低、具有產(chǎn)品純度和產(chǎn)率高等優(yōu)點，對環(huán)境非常友好，適合于工業(yè)化放大。