1.一種lh-1801關(guān)鍵中間體的制備方法,目標(biāo)產(chǎn)物關(guān)鍵中間體為(2-溴-5-氯-4-((5-乙基噻吩-2-基)甲基)苯基)甲醇,其特征在于,制備方法包括如下步驟:
2.如權(quán)利要求1所述的lh-1801關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于,步驟s1中,酰氯為草酰氯、氯化亞砜、三光氣和三氯化磷中的一種。
3.如權(quán)利要求1所述的lh-1801關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于,步驟s1中,反應(yīng)溫度為20-30℃,酰氯為滴加方式加入。
4.如權(quán)利要求1所述的lh-1801關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于,步驟s2中:化合物3與催化劑在二氯甲烷中混合后,滴加化合物5,滴加完畢,保溫反應(yīng)得到化合物4,催化劑為無水三氯化鋁。
5.如權(quán)利要求4所述的lh-1801關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于,步驟s2中,滴加化合物5時(shí),反應(yīng)溫度為0-10℃。
6.如權(quán)利要求4所述的lh-1801關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于,步驟s2中,在保溫反應(yīng)完畢后,還包括,將所得反應(yīng)液加入到稀鹽酸中,攪拌分液,水相用二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相后,減壓脫除溶劑,殘留物加入結(jié)晶溶劑重結(jié)晶,過濾得到化合物4。
7.如權(quán)利要求6所述的lh-1801關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于,結(jié)晶溶劑為乙醇、異丙醇、正庚烷、己烷、乙酸乙酯中的至少一種。
8.如權(quán)利要求1所述的lh-1801關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于,步驟s3包括:化合物4與四氫呋喃混合溶解后,先滴加第一還原劑,滴加完畢后,再滴加第二還原劑,經(jīng)還原反應(yīng)得到化合物1;第一還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼烷二甲硫醚、三乙基硅烷、硼烷四氫呋喃中的一種,第二還原劑為三氟化硼四氫呋喃。
9.如權(quán)利要求8所述的lh-1801關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于,滴加第一還原劑時(shí),溫度不超過40℃,滴加完畢保溫反應(yīng)15min,滴加第二還原劑時(shí),溫度不超過40℃,滴加完畢后,加熱至50-55℃,保溫反應(yīng)2h。
10.如權(quán)利要求9所述的lh-1801關(guān)鍵中間體的制備方法,其特征在于,保溫反應(yīng)完畢,降溫至10-20℃,緩慢滴加甲醇淬滅,然后在40-50℃下減壓濃縮至粘稠,加入二氯甲烷,然后滴加水,用碳酸氫鈉溶液中和至ph=7-8,靜置分層,水相用二氯甲烷萃取,合并有機(jī)相,洗滌、濃縮、結(jié)晶得到化合物1。