本發(fā)明涉及一種羅拉匹坦中間體的合成方法，屬于藥物合成
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：羅拉匹坦(通用名：rolapitan，商品名為varubi)，化學(xué)名為:(5s,8s)-8-{[(1r)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基}}-8-苯基-1,7-二氮螺環(huán)[4.5]葵烷-2-酮單鹽酸鹽一水合物，分子式為：c25h26f6n2o2·hcl·h2o。羅拉匹坦復(fù)合物的分子量：554.95；cas登記號(hào)：552292-08-7；結(jié)構(gòu)式為式1所示：式1羅拉匹坦由tesaro公司研發(fā)。2015年9月2日在美國(guó)批準(zhǔn)的治療成人癌癥患者初始和重復(fù)化療引起的延遲期惡心和嘔吐的藥物。羅拉匹坦一種p/神經(jīng)激肽-1（nk-1）受體拮抗劑，能激活在某些癌癥化療藥誘導(dǎo)的惡心和嘔吐，特別是在延遲期惡心和嘔吐中起中樞作用的nk-1受體?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)：1：drugs,2013,73,3,p249-p62；非專利文獻(xiàn)2：curroncolrep,2016,18,1,p2;專利文獻(xiàn)：cn1606545b和cn102573475b?，F(xiàn)有技術(shù)中，羅拉匹坦中間體的合成工藝，往往比較復(fù)雜，成本較高，而且還存在產(chǎn)品收率低和質(zhì)量差的缺陷，無法適合工業(yè)化大生產(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明目的：為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種羅拉匹坦中間體的合成方法。技術(shù)方案：為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種式（1）化合物羅拉匹坦中間體的合成方法，由式（2）和式（3）化合物作為起始原料，經(jīng)下列一系列反應(yīng)，最終制得式（1）化合物，即所述羅拉匹坦中間體：。作為優(yōu)選，所述化合物（2）和化合物（3）經(jīng)縮合反應(yīng)制得化合物（4）；化合物（4）經(jīng)亞胺化反應(yīng)制得化合物（5）；化合物（5）和化合物（6）的格氏試劑經(jīng)不對(duì)稱1，2-加成反應(yīng)制得化合物（7）；最后化合物（7）經(jīng)脫保護(hù)-縮合反應(yīng)制得化合物（1），即所述羅拉匹坦中間體。作為優(yōu)選，所述化合物（2）和化合物（3）的反應(yīng)中：反應(yīng)溶劑選自無水四氫呋喃，無水乙醚，無水甲基叔丁基醚，無水二氯甲烷，無水甲苯，無水乙腈，無水叔丁基醚，水和無水2-甲基四氫呋喃中的一種或者幾種；反應(yīng)溫度為-20～30℃；作為進(jìn)一步優(yōu)選，所述化合物（2）和化合物（3）的摩爾比為1:1～1.2；反應(yīng)中所用的催化劑選自氯化銅，氯化亞銅，溴化銅，溴化亞銅，溴化銅二甲基硫和氰化銅中的一種或者幾種；化合物（2）與催化劑的摩爾比為200:1～20。作為優(yōu)選，所述化合物（4）的反應(yīng)中：反應(yīng)溶劑選自無水四氫呋喃，無水乙醚，無水甲基叔丁基醚，無水二氯甲烷，無水甲苯，無水乙腈，無水叔丁基醚，水和無水2-甲基四氫呋喃中的一種或者幾種；反應(yīng)溫度為20～120℃；作為優(yōu)選，所述化合物（5）和化合物（6）的格氏試劑的不對(duì)稱1，2-加成反應(yīng)中：反應(yīng)溶劑選自無水四氫呋喃、無水乙醚、無水甲基叔丁基醚、無水二氯甲烷、無水甲苯、無水叔丁基醚、無水2-甲基四氫呋喃中的一種或幾種；反應(yīng)溫度為-20～30℃；作為進(jìn)一步優(yōu)選，反應(yīng)中化合物（5）和化合物（6）的格氏試劑的摩爾比為1:（1～2.0）；手性配體的結(jié)構(gòu)為：，手性配體與cubr-sme2的摩爾比為（2～3）:1。作為優(yōu)選，所述化合物（7）的脫保護(hù)-縮合反應(yīng)中：反應(yīng)溶劑選自無水二氯甲烷，無水甲醇，無水乙醇，無水異丙醇，無水四氫呋喃和無水2-甲基四氫呋喃中的一種或者幾種；反應(yīng)溫度為20～80℃；反應(yīng)中所使用的催化劑選自對(duì)甲苯磺酸，甲磺酸，三氟乙酸和氯化氫中的一種或者幾種。有益效果：相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中羅拉匹坦中間體合成步驟多，合成工藝復(fù)雜，本發(fā)明合成方法簡(jiǎn)單易行，成本較低，收率較高，產(chǎn)品質(zhì)量較好，適合大工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更進(jìn)一步的說明。本發(fā)明羅拉匹坦中間體hplc的檢測(cè)純度的方法：試驗(yàn)儀器：agilent1100高效液相色譜儀（dad檢測(cè)器）。色譜條件：以ob-h(4.6×250mm，5μm)為色譜柱，流速：0.5ml/min。流動(dòng)相a：異丙醇；流動(dòng)相b：正庚烷按下表進(jìn)行線性梯度洗脫：時(shí)間(分鐘)流動(dòng)相a(%)流動(dòng)相b(%)019930595502575604555紫外檢測(cè)波長(zhǎng)：254nm。下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更進(jìn)一步的說明。實(shí)施例化合物（4）的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在0℃條件下，在50l反應(yīng)釜中加入化合物（2）1.67kg（10mol）于10l無水四氫呋喃中，加入氯化銅67g（0.5mol），緩慢加入化合物（3）10.5l（1m四氫呋喃溶液），tlc監(jiān)控反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用氯化銨飽和溶液（20l）中和至ph為7.0左右，分液，水相用乙酸乙酯萃取（2次*10l）,合并有機(jī)相，減壓濃縮得化合物（4）粗品，該粗品直接用于下步反應(yīng)?；衔铮?）的制備在室溫條件下，將上述化合物（4）粗品（10mol）加入50l反應(yīng)釜中，再加入20l甲苯，加入芐胺1.18kg（11mol），升溫回流，tlc監(jiān)控反應(yīng)完成后，減壓濃縮得化合物（5）粗品，該粗品經(jīng)乙酸乙酯／石油醚重結(jié)晶得化合物（5）精制品2.88kg（8.91mol），收率為89.1%（2步）。hplc檢測(cè)純度：98.3%。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.63–7.10(m,10h),4.81(s,2h),4.66–4.44(m,1h),4.07–3.84(m,4h),3.80–3.49(m,2h),2.10(d,j=0.5hz,2h),1.88–1.71(m,2h),1.72–1.34(m,2h).esi+[m+h]+=324.化合物（7）的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在0℃條件下，在50l反應(yīng)釜中加入化合物（6）3.09kg（8.8mol）于10l無水四氫呋喃中，緩慢加入異丙基氯化鎂9l（1m四氫呋喃溶液），攪拌3小時(shí)后制得化合物（6）得格氏試劑。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在-20℃條件下，在50l反應(yīng)釜中加入化合物（5）2.58kg（8.0mol），催化劑cubr-sme217g（0.08mol）和配體125g（0.16mol）于10l無水四氫呋喃中，緩慢加入上述化合物（6）的格氏試劑，tlc監(jiān)控反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用氯化銨飽和溶液（15l）中和至ph為7.0左右，分液，水相用乙酸乙酯萃?。?次*10l）,合并有機(jī)相，減壓濃縮得化合物（7）粗品，粗品經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得化合物（7）4.23kg（7.1mol），收率為88.8%。hplc檢測(cè)純度：99.1%。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.85–7.74(s,1h),7.74–7.60(s,2h),7.54–7.13(m,10h),4.84–4.66(m,1h),4.64–4.42(m,2h),4.06–3.78(m,3h),3.78–3.36(m,4h),2.33–2.12(m,1h),2.02–1.84(m,1h),1.83–1.68(m,1h),1.66–1.53(m,3h),1.52(s,1h),1.45(d,j=5.7hz,3h),1.36–1.08(m,2h).esi+[m+h]+=596.化合物（1）的制備在室溫條件下，在50l反應(yīng)釜中加入化合物（7）4.17kg（7.0mol）于20l無水乙醇中，再加入對(duì)甲苯磺酸60g（0.35mol），加熱回流，tlc監(jiān)控反應(yīng)完成后，減壓濃縮之5l溶劑左右，緩慢加入20l水，攪拌析晶，過濾，濾餅用10l水洗滌，烘干得化合物（1）精制品3.32kg（6.4mol），收率為91.4%。hplc檢測(cè)純度：99.3%。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(s,1h),7.69(s,2h),7.62–7.46(m,2h),7.42–7.07(m,8h),5.95(d,j=10.8hz,1h),4.85–4.72(m,1h),4.70–4.57(m,1h),4.47–4.33(m,1h),4.21–4.12(m,1h),4.11(d,j=12.3hz,1h),3.91(d,j=12.3hz,1h),2.23–1.76(m,4h),1.58(d,j=5.6hz,3h).esi+[m+h]+=520.以上所述僅為本發(fā)明的實(shí)施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明說明書內(nèi)容所作的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運(yùn)用在其它相關(guān)的
技術(shù)領(lǐng)域：
，均同理包括在本發(fā)明的專利保護(hù)范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁12