本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體涉及一種氨基聚乙二醇羥基的制備方法。
背景技術(shù)：
聚乙二醇(polyethyleneglycol，peg)是由環(huán)氧乙烷與水或乙二醇逐步發(fā)生加成聚合而得到的一類分子量較低的水溶性聚醚。聚乙二醇(polyethyleneglycol,peg)近年來已廣泛用于修飾生物大分子及小分子藥物的結(jié)構(gòu)。peg修飾生物大分子或小分子藥物后，能顯著改善其水溶性和穩(wěn)定性，減少腎臟濾過效應，從而延長藥物在生物體內(nèi)的循環(huán)時間。
單分散長鏈聚乙二醇聚合度一定，分子量一定，結(jié)構(gòu)一定，在醫(yī)藥、材料和工程等領域具有很重要的應用前景。例如，在藥物制劑領域，聚乙二醇化的藥物、多肽以及蛋白質(zhì)等可以對藥物的穩(wěn)定性，免疫原性以及藥代動力學性質(zhì)產(chǎn)生顯著的影響。
單分散聚乙二醇是有精確，非連續(xù)分子量的聚乙二醇(即分子量為固定值，而不是一個范圍)，是有確切的分子構(gòu)型的純化合物,可以采用基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜(即maldi-tof-ms)的方法精密測定相關(guān)衍生產(chǎn)品的分子量。高純度單分散長鏈聚乙二醇的制備工藝更加具有挑戰(zhàn)性。這類產(chǎn)品的價格會隨著鏈長增長而急劇增加。故而開發(fā)系列簡便的聚乙二醇藥用材料的合成工藝，并將其實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，可以降低國內(nèi)從事相關(guān)的醫(yī)藥和材料研發(fā)與生產(chǎn)的企業(yè)和研究機構(gòu)的研發(fā)與生產(chǎn)成本，對于國內(nèi)生物醫(yī)藥、材料研發(fā)等領域的發(fā)展具有積極的促進作用。
聚乙二醇含兩個活性端基，用于化學修飾時容易引起不期望的交聯(lián)，因而如何高效合成單分散的小分子peg仍是當下一個難以攻克的難題。目前市面上的合成路線中普遍存在以下幾個難點：
1)原料用量大，合成步驟多，產(chǎn)率低；
2)生產(chǎn)成本高，難以實現(xiàn)放大及產(chǎn)業(yè)化；
3)后處理困難，產(chǎn)品純化難。
cubberley；iverson等人公開了一種氨基-peg-羥基的制備方法(journaloftheamericanchemicalsociety，2001，vol.123，p.7560–7563)，該方法以四甘醇為原料，經(jīng)過對甲基苯基磺?；B氮化，還原等步驟得到產(chǎn)品，該方法提純困難，產(chǎn)率較低，并且用到了危險的化學品疊氮化鈉，不利于生產(chǎn)，其反應路線如下：
zhang，hesheng；huo，aihong；li，zhenzhong等人公開了一種氨基-peg4-羥基的制備方法(patent:us2015/166595a1，2015)，該方法以四甘醇為原料，經(jīng)過三甲基氯甲烷單邊保護后，運用蓋布瑞爾法來氨基化，最后用鹽酸脫保護得到產(chǎn)品，該方法步驟繁瑣，產(chǎn)率較低，且不易純化。反應路線如下：
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種氨基聚乙二醇羥基的制備方法，該制備方法優(yōu)化了小分子peg的合成路線，減少了合成步驟，使得產(chǎn)品的提純變得更為簡單，降低了成本，提高了小分子peg的收率和純度。
一種氨基聚乙二醇羥基的制備方法，包括以下步驟：1)將單分散的小分子peg和堿溶于第一有機溶劑中，然后滴加rcl的溶液，反應得到中間體a:
進一步地，所述步驟1)中的第一有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環(huán)中的一種。
進一步地，所述步驟1)中的第一有機溶劑為二氯甲烷。
進一步地，所述步驟1)中的堿為三乙胺、氫氧化鈉、吡啶中的一種。
進一步地，所述步驟1)中的堿為三乙胺。
進一步地，所述步驟1)中peg、rcl和堿的摩爾比為1:0.7-1.3:1.3-1.5。
進一步地，所述步驟1)中由于磺?；磻艧?，為保持適當?shù)姆磻獪囟龋渭觬cl的溶液時采用反應體系在冰水浴下滴加。
進一步地，所述步驟1)中是于溫度為0℃-20℃，反應的時間為10-12h的條件下進行的。
進一步地，所述步驟2)中的第二有機溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇中的一種。
進一步地，所述步驟2)中由a制得b的過程是在溫度為20℃-50℃，反應的時間為12-24h的條件下進行反應的。
該制備方法的路線如下：
其中n為1-24的整數(shù)。
同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)為：
1、制備過程中，純化簡單，大大降低了純化難度，提升了效率；
2、制備過程中，綠色環(huán)保，不涉及劇毒試劑，對環(huán)境無污染；
3、設備要求低，操作簡單，步驟短，降低了成本，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施方式
實施例1
(1)將100g三甘醇，101g三乙胺加入到500ml二氯甲烷中，攪拌，稱取102g對甲苯磺酰氯溶于150ml二氯甲烷，在冰水浴條件下滴加至反應體系中，滴畢，室溫反應12h。tlc顯示反應結(jié)束，加400ml水洗，分液，無水硫酸鈉干燥有機相，旋干，得到約170g粗品，然后經(jīng)過柱層析分離純化得到110g中間體a，oh-peg-otos，產(chǎn)率：90％；
(2)將步驟(1)得到的110g中間體a加入到200ml二氯甲烷中，再加入100g氫氧化銨，10g四丁基溴化銨，升溫到50℃，攪拌24h。反應結(jié)束，冷卻至室溫，用氫氧化鈉溶液調(diào)ph＝11，然后旋干溶劑，并用二氯甲烷溶解，抽濾后，無水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干后得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過減壓蒸餾純化，最終得到48g純產(chǎn)品，產(chǎn)率：96％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.698(t，j＝4.0hz，2h)；3.640～3.570(m，6h)；3.524(t，j＝4.8hz，2h)；2.855(t，j＝4.8hz，2h)；2.834(s，2h)。
實施例2
(1)將100g三甘醇，35g氫氧化鈉溶液加入到500ml四氫呋喃中，攪拌，稱取102g甲基磺酰氯溶于150ml四氫呋喃，在冰水浴條件下滴加至反應體系中，滴畢，室溫反應12h。tlc顯示反應結(jié)束，加400ml水洗，分液，無水硫酸鈉干燥有機相，旋干，得到約140g粗品，然后經(jīng)過柱層析分離純化得到80g中間體a，oh-peg-otos，產(chǎn)率：90％；
(2)將步驟(1)得到的110g中間體a加入到200ml四氫呋喃中，再加入100g氫氧化銨，10g四丁基溴化銨，升溫到20℃，攪拌18h。反應結(jié)束，冷卻至室溫，用氫氧化鈉溶液調(diào)ph＝11，然后旋干溶劑，并用四氫呋喃溶解，抽濾后，無水硫酸鈉干燥四氫呋喃相，旋干后得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過減壓蒸餾純化，最終得到40g純產(chǎn)品，產(chǎn)率：97％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.698(t，j＝4.0hz，2h)；3.640～3.570(m，6h)；3.524(t，j＝4.8hz，2h)；2.855(t，j＝4.8hz，2h)；2.834(s，2h)。
實施例3
(1)將100g三甘醇，68g吡啶加入到500ml二氧六環(huán)中，攪拌，稱取102g對硝基苯磺酰氯溶于150ml二氧六環(huán)，在冰水浴條件下滴加至反應體系中，滴畢，室溫反應12h。tlc顯示反應結(jié)束，加400ml水洗，分液，無水硫酸鈉干燥有機相，旋干，得到約170g粗品，然后經(jīng)過柱層析分離純化得到77g中間體a，oh-peg-otos，產(chǎn)率：92％；
(2)將步驟(1)得到的110g中間體a加入到200ml二氯甲烷中，再加入100g氫氧化銨，10g四丁基溴化銨，升溫到35℃，攪拌20h。反應結(jié)束，冷卻至室溫，用氫氧化鈉溶液調(diào)ph＝11，然后旋干溶劑，并用二氯甲烷溶解，抽濾后，無水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干后得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過減壓蒸餾純化，最終得到38g純產(chǎn)品，產(chǎn)率：94％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.698(t，j＝4.0hz，2h)；3.640～3.570(m，6h)；3.524(t，j＝4.8hz，2h)；2.855(t，j＝4.8hz，2h)；2.834(s，2h)。
實施例4
(1)將50g六甘醇，26g三乙胺加入到500ml二氯甲烷中，攪拌，稱取27g對甲苯磺酰氯溶于100ml二氯甲烷，在冰水浴條件下滴加至反應體系中，滴畢，室溫反應12h。tlc顯示反應結(jié)束，加200ml水洗，分液，無水硫酸鈉干燥有機相，旋干，得到約75g粗產(chǎn)物，然后經(jīng)過柱層析分離純化得到45g中間體a，產(chǎn)率：93％；(2)將步驟(1)得到的45g中間體a加入到200ml甲醇中，再加入50g氫氧化銨，5g四丁基溴化銨，升溫到50℃，攪拌12h。反應結(jié)束，冷卻至室溫，用氫氧化鈉溶液調(diào)ph＝11，然后旋干溶劑，并用甲醇溶解，抽濾后，無水硫酸鈉干燥甲醇相，旋干后得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過減壓蒸餾純化，最終得到30g純產(chǎn)品，產(chǎn)率：98％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.670～3.553(m，20h)；3.491(t，j＝5.2hz，2h)；2.811(t，j＝4.8hz，2h)；2.214(s，2h)。
實施例5
(1)將20g十二甘醇，5.7g三乙胺加入到200ml二氯甲烷中，攪拌，稱取7.3g對甲苯磺酰氯溶于30ml二氯甲烷，在冰水浴條件下滴加至反應體系中，滴畢，室溫反應12h。tlc顯示反應結(jié)束，加100ml水洗，分液，無水硫酸鈉干燥有機相，旋干，得到約25g粗產(chǎn)物，然后經(jīng)過柱層析分離純化得到20g中間體a，產(chǎn)率：94％；(2)將步驟(1)得到的20g中間體a加入到200ml二氯甲烷中，再加入50g氫氧化銨，3g四丁基溴化銨，升溫到50℃，攪拌12h。反應結(jié)束，冷卻至室溫，用氫氧化鈉溶液調(diào)ph＝11，然后旋干溶劑，并用二氯甲烷溶解，抽濾后，無水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干后得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過重結(jié)晶，最終得到17g純產(chǎn)品，產(chǎn)率：95％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.668～3.559(m，44h)；3.490(t，j＝5.2hz，2h)；2.821(t，j＝4.8hz，2h)；2.056(s，2h)。
實施例6
(1)將10g二十甘醇，1.7g三乙胺加入到100ml二氯甲烷中，攪拌，稱取2.1g對甲苯磺酰氯溶于30ml二氯甲烷，在冰水浴條件下滴加至反應體系中，滴畢，室溫反應12h。tlc顯示反應結(jié)束，加100ml水洗，分液，無水硫酸鈉干燥有機相，旋干，得到約12g粗產(chǎn)物，然后經(jīng)過柱層析分離純化得到10g中間體a，產(chǎn)率：90％；(2)將步驟(1)得到的10g磺?；漠a(chǎn)物加入到100ml二氯甲烷中，再加入20g氫氧化銨，2g四丁基溴化銨，升溫到50℃，攪拌12h。反應結(jié)束，冷卻至室溫，用氫氧化鈉溶液調(diào)ph＝11，然后旋干溶劑，并用二氯甲烷溶解，抽濾后，無水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，旋干后得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)過重結(jié)晶，最終得到8.5g純產(chǎn)品，產(chǎn)率：98％。核磁數(shù)據(jù)如下：1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ：3.670～3.553(m，86h)；3.491(t，j＝5.2hz，2h)；2.811(t，j＝4.8hz，2h)；2.102(s，2h)。