本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及含吡唑骨架的二苯基脲類衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)：

近年來，隨著從細(xì)胞、分子水平對腫瘤發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識，一些在腫瘤產(chǎn)生及發(fā)展中發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵信號通路及膜受體、激酶等生物大分子得以揭示，使得針對這些腫瘤特異性分子靶標(biāo)設(shè)計低毒高效的抗腫瘤藥物成為可能。促分裂素原活化蛋白激酶(mapk)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是細(xì)胞內(nèi)最重要的信號通路之一，braf是通路mapk中的關(guān)鍵成員，大約8％的人類腫瘤被發(fā)現(xiàn)伴有v600e突變braf(braf^v600e)，從而導(dǎo)致下游mek-erk信號通路持續(xù)異常激活，對腫瘤的生長、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。因此，braf^v600e是當(dāng)今抗腫瘤藥物研發(fā)的熱門靶標(biāo)。

高通量虛擬篩選技術(shù)是經(jīng)常使用的篩選方法。高通量虛擬篩選技術(shù)是將靶蛋白的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)作為模板進(jìn)行的計算機(jī)篩選技術(shù)。首先，利用高通量虛擬篩選技術(shù)以braf^v600e蛋白為模板篩選出來骨架分子。然后，利用discoverystudio軟件將骨架分子和braf^v600e蛋白進(jìn)行分子對接，并對其進(jìn)行相應(yīng)的修飾改造，得到最好的骨架分子。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一類作為braf^v600e靶點(diǎn)抑制劑的含吡唑骨架的二苯基脲類衍生物及其制備方法。

技術(shù)方案：一類含吡唑骨架的吲哚類衍生物，其結(jié)構(gòu)如式所示，

其中，r1選自-ch3、-ch2ch3、r2選自h、-cf3、-cl；r3選自h、-cf3。

一種制備含吡唑骨架的二苯基脲類衍生物的方法，所述含吡唑骨架的二苯基脲類衍生物的結(jié)構(gòu)如式所示，

其中，r1選自-ch3、-ch2ch3、r2選自h、-cf3、-cl；r3選自h、-cf3。

制備方法包括如下步驟，

步驟1.在0℃，將吡唑(14g，205.64mmol)溶解于濃硫酸(50ml)中，然后將濃硝酸(9.2m1，226.20mmol)逐滴加入，加入結(jié)束后將整個反應(yīng)體系邊攪拌邊將溫度緩慢加熱到60℃。將整個反應(yīng)混合物攪拌加熱反應(yīng)1.5h。待反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物加入到冰水混合物(600g)中。靜置一段時間后，反應(yīng)混合物會有白色固體析出，然后將白色固體過濾分離，將分離出來的白色固體再水洗后烘干，得到一部分結(jié)構(gòu)式如a所示的化合物。將過濾之后的濾液用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，得到有機(jī)相。把有機(jī)相用1％的碳酸氫鈉溶液(100ml)、水(100ml)和飽和食鹽水(100ml)依次沖洗。最后，將處理過后的乙酸乙酯用無水硫酸鈉干燥并且真空減壓蒸發(fā)干燥得到另外一部分結(jié)構(gòu)式如a所示的化合物。

步驟2.將結(jié)構(gòu)式如a所示的化合物(7.14mmol)、結(jié)構(gòu)式如b所示的化合物(7.14mmol)、8-羥基喹啉(0.18g，1.23mmol)、碳酸鉀(1.8g，13.02mmol)溶解于無水二甲亞砜(9ml)中，然后將反應(yīng)混合物所在的容器沖入氬氣，再加入碘化亞銅(0.135g，0.69mmol)。將整個反應(yīng)體系加熱至130℃，然后攪拌加熱反應(yīng)20h。待反應(yīng)結(jié)束后將適量水加入到反應(yīng)體系中，會產(chǎn)生大量固體。將固體過濾分離干燥并利用硅膠柱層析對其進(jìn)行分離提純，得到結(jié)構(gòu)式如c所示的化合物。

步驟3.將結(jié)構(gòu)式如c所示的化合物(4mmol)溶解于無水乙醇(4ml)中，然后加入80％的水合肼溶液(2ml)、10％的鈀碳加氫催化劑(0.08g)。然后將反應(yīng)混合物的溫度加熱到80℃，將反應(yīng)體系邊加熱邊攪拌反應(yīng)10分鐘。待反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物過濾，收集濾液。最后，將濾液真空減壓蒸發(fā)干燥得到結(jié)構(gòu)式如d所示的化合物。

步驟4.將間氨基苯甲酸(2mmol)溶解在無水四氫呋喃溶液(15ml)中，然后將結(jié)構(gòu)式如e所示的化合物(2mmol)慢慢加入。將整個反應(yīng)體系置于常溫下攪拌反應(yīng)60小時。等反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)生成的白色沉淀過濾，并且用適量的無水二氯甲烷或者適量的無水乙醚洗滌，以得到純的結(jié)構(gòu)式如f所示的化合物。

步驟5.將結(jié)構(gòu)式如f所示的化合物(0.25mmol)、edc(0.25mmol)、hobt(0.25mmol)溶解于無水dmf(5ml)中，然后將反應(yīng)混合物放置于常溫下攪拌反應(yīng)30分鐘。30分鐘之后，將結(jié)構(gòu)式如d所示的化合物(0.25mmol)、dmap(0.25mmol)、三乙胺(1ml)加入到反應(yīng)混合物中，然后整個反應(yīng)在常溫下邊攪拌邊反應(yīng)過夜。待反應(yīng)結(jié)束后，得到的反應(yīng)混合物用飽和食鹽水和乙酸乙酯(100ml×3)萃取，最后，將有機(jī)相真空減壓蒸發(fā)干燥得到粗產(chǎn)品，并利用硅膠柱層析對其進(jìn)行分離提純，得到最終的結(jié)構(gòu)式如g所示的化合物。

其中，r1選自-ch3、-ch2ch3、r2選自h、-cf3、-cl；r3選自h、-cf3。

具體實(shí)施方式

在某個具體的實(shí)施例中，本發(fā)明的制備過程和相關(guān)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下所述：

一種制備上述含吡唑骨架的吲哚類衍生物的方法，它包括以下步驟：

步驟1.在0℃，將吡唑(14g，205.64mmol)溶解于濃硫酸(50ml)中，然后將濃硝酸(9.2ml，226.20mmol)逐滴加入，加入結(jié)束后將整個反應(yīng)體系邊攪拌邊將溫度緩慢加熱到60℃。將整個反應(yīng)混合物攪拌加熱反應(yīng)1.5h。待反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物加入到冰水混合物(600g)中。靜置一段時間后，反應(yīng)混合物會有白色固體析出，然后將白色固體過濾分離，將分離出來的白色固體再水洗后烘干，得到一部分結(jié)構(gòu)式如a所示的化合物。將過濾之后的濾液用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，得到有機(jī)相。把有機(jī)相用1％的碳酸氫鈉溶液(100ml)、水(100ml)和飽和食鹽水(100ml)依次沖洗。最后，將處理過后的乙酸乙酯用無水硫酸鈉干燥并且真空減壓蒸發(fā)干燥得到另外一部分結(jié)構(gòu)式如a所示的化合物。

步驟2.將結(jié)構(gòu)式如a所示的化合物(7.14mmol)、結(jié)構(gòu)式如b所示的化合物(7.14mmol)、8-羥基喹啉(0.18g，1.23mmol)、碳酸鉀(1.8g，13.02mmol)溶解于無水二甲亞砜(9ml)中，然后將反應(yīng)混合物所在的容器沖入氬氣，再加入碘化亞銅(0.135g，0.69mmol)。將整個反應(yīng)體系加熱至130℃，然后攪拌加熱反應(yīng)20h。待反應(yīng)結(jié)束后將適量水加入到反應(yīng)體系中，會產(chǎn)生大量固體。將固體過濾分離干燥并利用硅膠柱層析對其進(jìn)行分離提純，得到結(jié)構(gòu)式如c所示的化合物。

步驟3.將結(jié)構(gòu)式如c所示的化合物(4mmol)溶解于無水乙醇(4ml)中，然后加入80％的水合肼溶液(2ml)、10％的鈀碳加氫催化劑(0.08g)。然后將反應(yīng)混合物的溫度加熱到80℃，將反應(yīng)體系邊加熱邊攪拌反應(yīng)10分鐘。待反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物過濾，收集濾液。最后，將濾液真空減壓蒸發(fā)干燥得到結(jié)構(gòu)式如d所示的化合物。

步驟4.將間氨基苯甲酸(2mmol)溶解在無水四氫呋喃溶液(15ml)中，然后將結(jié)構(gòu)式如e所示的化合物(2mmol)慢慢加入。將整個反應(yīng)體系置于常溫下攪拌反應(yīng)60小時。等反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)生成的白色沉淀過濾，并且用適量的無水二氯甲烷或者適量的無水乙醚洗滌，以得到純的結(jié)構(gòu)式如f所示的化合物。

步驟5.將結(jié)構(gòu)式如f所示的化合物(0.25mmol)、edc(0.25mmol)、hobt(0.25mmol)溶解于無水dmf(5ml)中，然后將反應(yīng)混合物放置于常溫下攪拌反應(yīng)30分鐘。30分鐘之后，將結(jié)構(gòu)式如d所示的化合物(0.25mmol)、dmap(0.25mmol)、三乙胺(1ml)加入到反應(yīng)混合物中，然后整個反應(yīng)在常溫下邊攪拌邊反應(yīng)過夜。待反應(yīng)結(jié)束后，得到的反應(yīng)混合物用飽和食鹽水和乙酸乙酯(100ml×3)萃取，最后，將有機(jī)相真空減壓蒸發(fā)干燥得到粗產(chǎn)品，并利用硅膠柱層析對其進(jìn)行分離提純，得到最終的結(jié)構(gòu)式如g所示的化合物。

實(shí)施例一：n-(1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(3-苯基脲基)苯甲酰胺(5a)的制備

在0℃，將吡唑(14g，205.64mmol)溶解于濃硫酸(50ml)中，然后將濃硝酸(9.2ml，226.20mmol)逐滴加入，加入結(jié)束后將整個反應(yīng)體系邊攪拌邊將溫度緩慢加熱到60℃。將整個反應(yīng)混合物攪拌加熱反應(yīng)1.5h。待反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物加入到冰水混合物(600g)中。靜置一段時間后，反應(yīng)混合物會有白色固體析出，然后將白色固體過濾分離，將分離出來的白色固體再水洗后烘干，得到一部分產(chǎn)物。將過濾之后的濾液用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，得到有機(jī)相。把有機(jī)相用1％的碳酸氫鈉溶液(100ml)、水(100ml)和飽和食鹽水(100ml)依次沖洗。最后，將處理過后的乙酸乙酯用無水硫酸鈉干燥并且真空減壓蒸發(fā)干燥得到產(chǎn)物4-硝基吡唑。將4-硝基吡唑(7.14mmol)、碘苯(7.14mmol)、8-羥基喹啉(0.18g，1.23mmol)、碳酸鉀(1.8g，13.02mmol)溶解于無水二甲亞砜(9ml)中，然后將反應(yīng)混合物所在的容器沖入氬氣，再加入碘化亞銅(0.135g，0.69mmol)。將整個反應(yīng)體系加熱至130℃，然后攪拌加熱反應(yīng)20h。待反應(yīng)結(jié)束后將適量水加入到反應(yīng)體系中，會產(chǎn)生大量固體。將固體過濾分離干燥并利用硅膠柱層析對其進(jìn)行分離提純，得到產(chǎn)物1-苯基-4-硝基吡唑。將得到的產(chǎn)物1-苯基-4-硝基吡唑(4mmol)溶解于無水乙醇(4ml)中，然后加入80％的水合肼溶液(2ml)、10％的鈀碳加氫催化劑(0.08g)。然后將反應(yīng)混合物的溫度加熱到80℃，將反應(yīng)體系邊加熱邊攪拌反應(yīng)10分鐘。待反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物過濾，收集濾液。最后，將濾液真空減壓蒸發(fā)干燥得到化合物1-苯基-4-氨基吡唑。將間氨基苯甲酸(2mmol)溶解在無水四氫呋喃溶液(15ml)中，然后將化合物異氰酸苯酯(2mmol)慢慢加入。將整個反應(yīng)體系置于常溫下攪拌反應(yīng)60小時。等反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)生成的白色沉淀過濾，并且用適量的無水二氯甲烷或者適量的無水乙醚洗滌，以得到純的化合物3-(3-苯基脲基)苯甲酸。將化合物3-(3-苯基脲基)苯甲酸(0.25mmol)、edc(0.25mmol)、hobt(0.25mmol)溶解于無水dmf(5ml)中，然后將反應(yīng)混合物放置于常溫下攪拌反應(yīng)30分鐘。30分鐘之后，化合物1-苯基-4-氨基吡唑(0.25mmol)、dmap(0.25mmol)、三乙胺(1ml)加入到反應(yīng)混合物中，然后整個反應(yīng)在常溫下邊攪拌邊反應(yīng)過夜。待反應(yīng)結(jié)束后，得到的反應(yīng)混合物用飽和食鹽水和乙酸乙酯(100ml×3)萃取，最后，將有機(jī)相真空減壓蒸發(fā)干燥得到粗產(chǎn)品，并利用硅膠柱層析對其進(jìn)行分離提純，得到最終的化合物n-(1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(3-苯基脲基)苯甲酰胺。白色固體，產(chǎn)率84.1％，m.p.267.5～270.3℃。¹hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.64(s，1h，nh)，8.90(s，1h，nh)，8.74(s，1h，nh)，8.71(s，1h，arh)，8.06(s，1h，ch)，7.94(s，1h，arh)，7.83(d，j＝7.8hz，2h，arh)，7.67(d，j＝8.1hz，1h，ch)，7.60(d，j＝7.8hz，1h，arh)，7.49(td，j＝15.1，14.3，7.8hz，5h，arh)，7.30(t，j＝9.9hz，3h，arh)，6.99(t，j＝7.3hz，1h，arh).msei⁺：397.44(c23h19n5o2，[m]⁺).

實(shí)施例二：n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3-苯基脲基)苯甲酰胺(5b)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率84.6％，m.p.＞300℃。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.41(s，1h，nh)，8.87(s，1h，nh)，8.72(s，1h，nh)，8.04(s，1h，arh)，7.99(s，1h，ch)，7.65(d，j＝9.4hz，1h，arh)，7.58(s，1h，arh)，7.54(d，j＝7.7hz，1h，arh)，7.48(d，j＝7.7hz，2h，arh)，7.42(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.30(t，j＝7.9hz，2h，arh)，6.99(t，j＝7.3hz，1h，ch)，3.83(s，3h，ch3).msei+：335.37(c18h17n5o2，[m]+).

實(shí)施例三：n-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-3-(3-苯基脲基)苯甲酰胺(5c)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率81.7％，m.p.254.9～256.3℃。¹hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.41(s，1h，nh)，8.87(s，1h，nh)，8.72(s，1h，nh)，8.07(s，1h，arh)，7.99(s，1h，ch)，7.66(d，j＝6.9hz，1h，arh)，7.60(s，1h，arh)，7.55(d，j＝7.7hz，1h，arh)，7.49(d，j＝7.9hz，2h，arh)，7.43(t，j＝7.9hz，1h，ch)，7.30(t，j＝7.9hz，2h，arh)，7.01-6.97(m，1h，arh)，4.13(q，j＝7.3hz，2h，ch2)，1.37(t，j＝7.3hz，3h，ch3).msei⁺：349.39(c19h19n5o2，[m]⁺).

實(shí)施例四：n-(1-芐基-1h-吡唑-4-基)-3-(3-苯基脲基)苯甲酰胺(5d)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率85.4％，m.p.254.6～256.7℃。¹hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.45(s，1h，nh)，8.90(s，1h，nh)，8.75(s，1h，nh)，8.16(s，1h，arh)，7.98(s，1h，ch)，7.65(d，j＝15.3hz，2h，arh)，7.54(d，j＝7.8hz，1h，arh)，7.48(d，j＝7.7hz，2h，arh)，7.42(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.36(t，j＝7.4hz，2h，arh)，7.30(t，j＝7.9hz，3h，arh)，7.26(d，j＝7.2hz，2h，arh)，6.99(t，j＝7.3hz，1h，ch)，5.33(s，2h，ch2).msei⁺：411.47(c24h21n5o2，[m]⁺).

實(shí)施例五：3-(3-苯基脲基)-n-(1-(對甲苯基)-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(5e)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率86.3％，m.p.273.8～276.6℃。¹hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.63(s，1h，nh)，8.90(s，1h，nh)，8.74(s，1h，nh)，8.66(s，1h，arh)，8.05(s，1h，ch)，7.90(s，1h，arh)，7.69(dd，j＝14.9，8.2hz，3h，arh)，7.59(d，j＝7.8hz，1h，ch)，7.50-7.44(m，3h，arh)，7.32-7.29(m，4h，arh)，6.99(t，j＝7.3hz，1h，arh)，2.34(s，3h，ch3).msei⁺：411.47(c24h21n5o2，[m]⁺).

實(shí)施例六：n-(1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡唑-4-基)-3-(3-苯基脲基)苯甲酰胺(5f)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率80.8％，m.p.277.8～280.6℃。¹hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.61(s，1h，nh)，8.90(s，1h，nh)，8.74(s，1h，nh)，8.60(s，1h，arh)，8.05(s，1h，ch)，7.88(s，1h，arh)，7.73(d，j＝9.0hz，2h，arh)，7.67(d，j＝9.4hz，1h，ch)，7.59(d，j＝7.9hz，1h，arh)，7.49(d，j＝7.6hz，2h，arh)，7.45(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.32-7.28(m，2h，arh)，7.06(d，j＝9.1hz，2h，arh)，6.99(t，j＝7.3hz，1h，arh)，3.80(s，3h，ch3).msei⁺：427.46(c24h21n5o3，[m]⁺).

實(shí)施例七：n-(1-(3-甲氧基苯基)-1h-吡唑-4-基)-3-(3-苯基脲基)苯甲酰胺(5g)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率81.5％，m.p.220.6～223.1℃。¹hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.63(s，1h，nh)，8.90(s，1h，nh)，8.74(s，1h，nh)，8.72(s，1h，arh)，8.06(s，1h，ch)，7.93(s，1h，arh)，7.68(d，j＝8.0hz，1h，arh)，7.59(d，j＝7.8hz，1h，ch)，7.49(d，j＝7.8hz，2h，arh)，7.46(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.40(t，j＝5.3hz，3h，arh)，7.32-7.29(m，2h，arh)，6.99(t，j＝7.3hz，1h，arh)，6.88(dt，j＝6.1，2.7hz，1h，arh)，3.85(s，3h，ch3).msei⁺：427.46(c24h21n5o3，[m]⁺).

實(shí)施例八：n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯甲酰胺(5h)的制備

制備方法參考實(shí)施例一?；疑腆w，產(chǎn)率82.6％，m.p.271.3～273.5℃。¹hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.42(s，1h，nh)，9.16(s，1h，nh)，9.02(s，1h，nh)，8.04(s，1h，arh)，8.01(s，1h，ch)，7.70(d，j＝8.7hz，2h，arh)，7.68-7.64(m，3h，arh)，7.58(d，j＝8.7hz，2h，arh)，7.44(t，j＝7.9hz，1h，ch)，3.83(s，3h，ch3).msei⁺：403.37(c19h16f3n5o2，[m]⁺).

實(shí)施例九：n-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯甲酰胺(5i)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率82.3％，m.p.238.2～240.9℃。¹hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.42(s，1h，nh)，9.16(s，1h，nh)，9.01(s，1h，nh)，8.07(s，1h，arh)，8.01(s，1h，ch)，7.71-7.64(m，5h，arh)，7.58(d，j＝16.0hz，2h，arh)，7.45(t，j＝7.9hz，1h，arh)，4.13(q，j＝7.3hz，2h，ch2)，1.37(t，j＝7.3hz，3h，ch3).msei⁺：417.39(c20h18f3n5o2，[m]⁺).

實(shí)施例十：n-(1-芐基-1h-吡唑-4-基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯甲酰胺(5j)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。黃色固體，產(chǎn)率81.5％，m.p.258.8～261.3℃。¹hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.46(s，1h，nh)，9.17(s，1h，nh)，9.02(s，1h，nh)，8.16(s，1h，arh)，8.00(s，1h，ch)，7.70-7.64(m，6h，arh)，7.57(d，j＝7.7hz，1h，ch)，7.44(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.36(t，j＝7.4hz，2h，arh)，7.30(t，j＝7.3hz，1h，arh)，7.26(d，j＝7.4hz，2h，arh)，5.33(s，2h，ch2).msei⁺：479.46(c25h20f3n5o2，[m]⁺).

實(shí)施例十一：n-(1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯甲酰胺(5k)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率80.1％，m.p.276.8～279.6℃。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：10.65(s，1h，nh)，9.18(s，1h，nh)，9.04(s，1h，nh)，8.71(s，1h，arh)，8.08(s，1h，ch)，7.94(s，1h，arh)，7.83(d，j＝8.3hz，2h，arh)，7.67(dt，j＝19.9，9.6hz，6h，arh)，7.50(dt，j＝15.2，7.8hz，3h，arh)，7.31(t，j＝7.3hz，1h，arh).msei⁺：465.44(c24h18f3n5o2，[m]⁺).

實(shí)施例十二：n-(1-(對甲苯基)-1h-吡唑-4-基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯甲酰胺(5l)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率80.5％，m.p.270.7～273.0℃。¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δ：10.63(s，1h，nh)，9.17(s，1h，nh)，9.04(s，1h，nh)，8.66(s，1h，arh)，8.07(s，1h，ch)，7.91(s，1h，ch)，7.67(dt，j＝19.6，9.3hz，8h，arh)，7.48(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.30(d，j＝8.4hz，2h，arh)，2.34(s，3h，ch3).msei⁺：479.46(c25h20f3n5o2，[m]⁺).

實(shí)施例十三：n-(1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡唑-4-基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯甲酰胺(5m)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。黃色固體，產(chǎn)率83.4％，m.p.282.0～284.0℃。¹hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.62(s，1h，nh)，9.18(s，1h，nh)，9.04(s，1h，nh)，8.60(s，1h，arh)，8.07(s，1h，ch)，7.88(s，1h，arh)，7.74(s，1h，arh)，7.73(s，1h，ch)，7.70(d，j＝8.7hz，2h，arh)，7.66(t，j＝8.0hz，3h，arh)，7.62(d，j＝7.8hz，1h，arh)，7.47(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.06(d，j＝9.0hz，2h，arh)，3.81(s，3h，ch3).msei⁺：495.46(c25h20f3n5o3，[m]⁺).

實(shí)施例十四：n-(1-(3-甲氧基苯基)-1h-吡唑-4-基)-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)苯甲酰胺(5n)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率82.2％，m.p.223.0～225.7℃。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.65(s，1h，nh)，9.18(s，1h，nh)，9.04(s，1h，nh)，8.73(s，1h，arh)，8.09(s，1h，ch)，7.94(s，1h，arh)，7.70(t，j＝9.3hz，3h，arh)，7.66(d，j＝8.8hz，2h，arh)，7.63(d，j＝8.1hz，1h，ch)，7.48(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.42-7.38(m，3h，arh)，6.91-6.84(m，1h，arh)，3.85(s，3h，ch3).msei+：495.46(c25h20f3n5o3，[m]+).

實(shí)施例十五：n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(3-(4-苯氧基苯基)脲基)苯甲酰胺(5o)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。黃色固體，產(chǎn)率86.5％，m.p.243.8～247.6℃。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.41(s，1h，nh)，8.87(s，1h，nh)，8.75(s，1h，nh)，8.03(s，1h，arh)，7.98(s，1h，ch)，7.65(d，j＝8.1hz，1h，arh)，7.58(s，1h，arh)，7.54(d，j＝7.8hz，1h，arh)，7.50(d，j＝8.9hz，2h，arh)，7.42(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.39-7.35(m，2h，arh)，7.10(t，j＝7.4hz，1h，ch)，6.98(dd，j＝18.6，8.3hz，4h，arh)，3.83(s，3h，ch3).msei+：427.46(c24h21n5o3，[m]+).

實(shí)施例十六：n-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)-3-(3-(4-苯氧基苯基)脲基)苯甲酰胺(5p)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。黃色固體，產(chǎn)率84.4％，m.p.252.9～255.1℃。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.40(s，1h，nh)，8.90(s，1h，nh)，8.78(s，1h，nh)，8.06(s，1h，arh)，7.98(s，1h，ch)，7.66(d，j＝8.0hz，1h，arh)，7.59(s，1h，arh)，7.53(d，j＝7.8hz，1h，arh)，7.50(d，j＝8.9hz，2h，arh)，7.42(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.39-7.36(m，2h，arh)，7.10(t，j＝7.4hz，1h，ch)，6.98(dd，j＝18.2，8.3hz，4h，arh)，4.12(q，j＝7.3hz，2h，ch2)，1.36(t，j＝7.3hz，3h，ch3).msei+：441.49(c25h23n5o3，[m]+).

實(shí)施例十七：3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(5q)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率81.1％，m.p.251.5～254.3℃。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.41(s，1h，nh)，9.22(s，1h，nh)，9.06(s，1h，nh)，8.14(d，j＝2.5hz，1h，arh)，8.03(s，1h，ch)，8.01(s，1h，arh)，7.68-7.64(m，2h，arh)，7.63(d，j＝8.8hz，1h，arh)，7.57(d，j＝4.3hz，2h，arh)，7.44(t，j＝7.9hz，1h，ch)，3.83(s，3h，ch3).msei+：437.81(c19h15clf3n5o2，[m]+).

實(shí)施例十八：3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-n-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(5r)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率82.9％，m.p.236.5～239℃。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.41(s，1h，nh)，9.22(s，1h，nh)，9.06(s，1h，nh)，8.14(s，1h，arh)，8.06(s，1h，ch)，8.01(s，1h，arh)，7.64(dd，j＝17.4，7.9hz，3h，arh)，7.61-7.56(m，2h，arh)，7.44(t，j＝7.9hz，1h，ch)，4.12(q，j＝7.2hz，2h，ch2)，1.36(t，j＝7.2hz，3h，ch3).msei+：451.83(c20h17clf3n5o2，[m]+).

實(shí)施例十九：(1-芐基-1h-吡唑-4-基)-3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯甲酰胺(5s)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率85.5％，m.p.218.4～221.2℃。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.45(s，1h，nh)，9.22(s，1h，nh)，9.05(s，1h，nh)，8.15(s，1h，arh)，8.14(d，j＝2.4hz，1h，ch)，8.00(s，1h，arh)，7.66(q，j＝4.8，3.3hz，2h，arh)，7.63(d，j＝10.4hz，2h，arh)，7.57(d，j＝7.8hz，1h，arh)，7.44(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.36(t，j＝7.4hz，2h，arh)，7.30(t，j＝7.3hz，1h，ch)，7.26(d，j＝7.1hz，2h，arh)，5.33(s，2h，ch2).msei+：513.91(c25h19clf3n5o2，[m]+).

實(shí)施例二十：3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-n-(1-苯基-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(5t)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率82.8％，m.p.241.8～241.6℃。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.65(s，1h，nh)，9.24(s，1h，nh)，9.09(s，1h，nh)，8.71(s，1h，arh)，8.15(d，j＝2.5hz，1h，ch)，8.09(s，1h，arh)，7.94(s，1h，arh)，7.83(d，j＝7.6hz，2h，arh)，7.70-7.66(m，2h，arh)，7.63(d，j＝8.4hz，2h，arh)，7.49(dt，j＝19.2，7.7hz，3h，arh)，7.31(t，j＝7.4hz，1h，arh).msei+：499.88(c24h17clf3n5o2，[m]+).

實(shí)施例二十一：3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-n-(1-(對甲苯基)-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(5u)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率80.3％，m.p.287.7～290.2℃。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.63(s，1h，nh)，9.24(s，1h，nh)，9.08(s，1h，nh)，8.65(s，1h，arh)，8.16(s，1h，ch)，8.08(s，1h，arh)，7.90(s，1h，arh)，7.72-7.66(m，4h，arh)，7.63(d，j＝8.9hz，2h，arh)，7.47(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.30(d，j＝8.1hz，2h，arh)，2.34(s，3h，ch³).msei+：513.91(c25h19clf3n5o2，[m]+).

實(shí)施例二十二：3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-n-(1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(5v)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率81.7％，m.p.292.2～294.7℃。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.61(s，1h，nh)，9.24(s，1h，nh)，9.08(s，1h，nh)，8.60(s，1h，arh)，8.15(d，j＝2.5hz，1h，ch)，8.08(s，1h，arh)，7.88(s，1h，arh)，7.73(d，j＝9.0hz，2h，arh)，7.68(d，j＝8.5hz，2h，arh)，7.63(d，j＝8.6hz，2h，arh)，7.47(t，j＝7.9hz，1h，ch)，7.06(d，j＝9.1hz，2h，arh)，3.80(s，3h，ch3).msei+：529.90(c25h19clf3n5o3，[m]+).

實(shí)施例二十三：3-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)-n-(1-(3-甲氧基苯基)-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(5w)的制備

制備方法參考實(shí)施例一。白色固體，產(chǎn)率88.5％，m.p.236.6～239.3℃。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ：10.64(s，1h，nh)，9.24(s，1h，nh)，9.09(s，1h，nh)，8.71(s，1h，arh)，8.15(d，j＝2.5hz，1h，ch)，8.08(s，1h，arh)，7.92(s，1h，arh)，7.69-7.66(m，2h，arh)，7.63(d，j＝9.3hz，2h，arh)，7.47(t，j＝7.9hz，1h，ch)，7.40(t，j＝6.4hz，3h，arh)，6.89-6.87(m，1h，arh)，3.85(s，3h，ch3).msei+：529.90(c25h19clf3n5o3，[m]+).

以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種等同變換，這些等同變換均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。另外需要說明的是，在上述具體實(shí)施方式中所描述的各個具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進(jìn)行組合。為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。