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3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)2-莰醇的組合物的應(yīng)用的制作方法

文檔序號:11871542閱讀:417來源:國知局

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域,具體涉及一種治療燙傷的組合物,更具體地,本發(fā)明涉及主要有效成分包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)2-莰醇的組合物,其在治療燙傷中的應(yīng)用。



背景技術(shù):

燙傷是一種伴隨著局部和遠(yuǎn)隔組織器官強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)、組織損傷和感染的創(chuàng)傷后炎癥性疾病。多種原因會導(dǎo)致燙傷患者不能及時有效地進(jìn)行液體復(fù)蘇,而延遲復(fù)蘇將產(chǎn)生大量氧自由基,對機(jī)體細(xì)胞造成嚴(yán)重?fù)p害。

3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮,商品名:依達(dá)拉奉,其結(jié)構(gòu)式:

分子式:C10H10N2O;分子量:174.20

依達(dá)拉奉為自由基清除劑,可清除羥自由基、一氧化氮自由基及ONOO-離子,抑制TNF-α、IL-1β、COX-2及iNOS等炎癥相關(guān)蛋白表達(dá),抑制脂質(zhì)過氧化,從而抑制燙傷延遲復(fù)蘇后大量氧自由基產(chǎn)生所引起的氧化損傷。

(+)2-莰醇是一味常用的中藥,具有“回蘇開竅、芳香走簾、引藥上行”之功,常做“引藥”以增加其他藥物的治療效果。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

本發(fā)明涉及一種治療燙傷的復(fù)方藥物組合物。具體地,本發(fā)明提供了主要有效成分包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)2-莰醇的組合物,以及該組合物在治療燙傷中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供一種治療燙傷的組合物,包括有效量的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇。其中(+)-2-莰醇為市售的(+)-2-莰醇,純度一般在99%以上,其非主要成分的減少降低了毒副作用。

在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中,該組合物中3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇的重量比為16:1~1:16,進(jìn)一步優(yōu)選重量比為8:1~1:8,更進(jìn)一步優(yōu)選重量比為4:1~1:4。3-甲基 -1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇的重量比可選自16:1,8:1,4:1,2:1,1:1,1:2,1:4,1:8,1:16等。

在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中,該組合物可以為搽劑,可以含有溶劑,可以使3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇更好地混合。所述溶劑可以選用水溶性有機(jī)溶劑、或者水溶性有機(jī)溶劑與水的混合物。

優(yōu)選地,所述水溶性有機(jī)溶劑為醇類溶劑、醚類溶劑或酮類溶劑。

進(jìn)一步優(yōu)選地,所述醇類溶劑為乙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇;所述醚類溶劑為乙二醇單乙基醚或乙二醇單丁基醚;所述酮類溶劑為丙酮或N-甲基-2-吡咯烷酮。

更優(yōu)選地,所述水溶性有機(jī)溶劑為甘油。

另一方面,本發(fā)明提供了上述組合物及其搽劑在制備治療燙傷中的應(yīng)用,也涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮在制備與(+)-2-莰醇聯(lián)用藥品中的應(yīng)用。

優(yōu)選地,所述燙傷為嚴(yán)重燙傷后延遲復(fù)蘇損傷。

定義

“有效量”是指足以顯示其對于所施用對象益處的劑量。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明公開了一種包括3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇的組合物及其搽劑,及其在制備治療燙傷中的應(yīng)用。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容,適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是,所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的,它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的產(chǎn)品及應(yīng)用已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述,相關(guān)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合,來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。

為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案,下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。

本發(fā)明實(shí)施例中提及的依達(dá)拉奉是指3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(來源:南京先聲東元制藥有限公司)。(+)-2-莰醇(來源:吉安市林科天然冰片廠)純度在99%以上。

實(shí)施例1 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮搽劑的制備

取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮2g,加入200g的甘油溶液中,攪拌使之完全溶解,緩 緩加入注射用水使之溶劑并至500ml,即得。

實(shí)施例2 (+)-2-莰醇搽劑的制備

取(+)-2-莰醇2g,加入200g的甘油溶液中,攪拌使之完全溶解,緩緩加入注射用水使之溶劑并至500ml,即得。

實(shí)施例3 (+)-2-莰醇搽劑的制備

取(+)-2-莰醇1g,加入200g的甘油溶液中,攪拌使之完全溶解,緩緩加入注射用水使之溶劑并至500ml,即得。

實(shí)施例4 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(16:1)搽劑的制備

取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮8g,(+)-2-莰醇0.5g,加入200g的甘油溶液中,攪拌使之完全溶解,緩緩加入注射用水使之溶劑并至500ml,即得。

實(shí)施例5 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(8:1)搽劑的制備

取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮4g,(+)-2-莰醇0.5g,加入200g的甘油溶液中,攪拌使之完全溶解,緩緩加入注射用水使之溶劑并至500ml,即得。

實(shí)施例6 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(4:1)搽劑的制備

取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮2g,(+)-2-莰醇0.5g,加入200g的甘油溶液中,攪拌使之完全溶解,緩緩加入注射用水使之溶劑并至500ml,即得。

實(shí)施例7 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(2:1)搽劑的制備

取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮2g,(+)-2-莰醇1g,加入200g的甘油溶液中,攪拌使之完全溶解,緩緩加入注射用水使之溶劑并至500ml,即得。

實(shí)施例8 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(1:1)搽劑的制備

取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮1g,(+)-2-莰醇1g,加入200g的甘油溶液中,攪拌使之完全溶解,緩緩加入注射用水使之溶劑并至500ml,即得。

實(shí)施例9 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(1:2)搽劑的制備

取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮1g,(+)-2-莰醇2g,加入200g的甘油溶液中,攪拌使之完全溶解,緩緩加入注射用水使之溶劑并至500ml,即得。

實(shí)施例10 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(1:4)搽劑的制備

取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮0.5g,(+)-2-莰醇2g,加入200g的甘油溶液中,攪拌使之完全溶解,緩緩加入注射用水使之溶劑并至500ml,即得。

實(shí)施例11 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(1:8)搽劑的制備

取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮0.5g,(+)-2-莰醇4g,加入200g的甘油溶液中,攪拌使 之完全溶解,緩緩加入注射用水使之溶劑并至500ml,即得。

實(shí)施例12 3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和(+)-2-莰醇(1:16)搽劑的制備

取3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮0.5g,(+)-2-莰醇8g,加入200g的甘油溶液中,攪拌使之完全溶解,緩緩加入注射用水使之溶劑并至500ml,即得。

實(shí)施例13 對大鼠嚴(yán)重燙傷延遲復(fù)蘇模型的保護(hù)的作用

1、依達(dá)拉奉/(+)-2-莰醇(1:4,1:1,4:1)對大鼠嚴(yán)重燙傷延遲復(fù)蘇模型的保護(hù)作用

1.1材料與方法

1.1.1實(shí)驗(yàn)動物

Sprague-Dawley(SD)大鼠,雄性,清潔級,體重180-200g。

來源:上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動物有限責(zé)任公司,許可證號:SCXK(滬)2007-0005

1.1.2受試藥品

實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例6、實(shí)施例8、實(shí)施例10所配置處方。

1.1.3方法

1.1.3.1燙傷模型的制備

大鼠以戊巴比妥鈉40mg/kg腹腔注射麻醉,背部刮毛后浸入100℃沸水持續(xù)20s,造成30%TBSA Ⅲ度燙傷。大鼠傷后7h、9h、17h分別腹腔給于相當(dāng)于總補(bǔ)液量體積1/2、1/4、1/4體積的生理鹽水,補(bǔ)液總量按4ml*kg-1*%TBSA-1(Parkland公式)計(jì)算。

1.1.3.2動物分組與給藥

實(shí)驗(yàn)動物分為5個組方比例組(依達(dá)拉奉/(+)-2-莰醇重量比例分別為1:4、1:1、4:1,各組的給藥劑量均為3mg/kg),模型組及正常對照組,共7組。制備大鼠30%TBSA Ⅲ度燙傷后,將大鼠機(jī)率均等單盲分配至各組,每組12只。大鼠于燙傷后立即涂搽給藥1次,之后每間隔3h給藥1次,共給藥3次,模型組大鼠及正常對照組大鼠給于等體積的生理鹽水。于燙傷后24h取主要臟器(肝、腎、肺)進(jìn)行臟器水腫學(xué)檢測;腹主動脈取血測相關(guān)血生化學(xué)指標(biāo)(ALT、AST、BUN、CREA、MDA和SOD)。

1.1.3.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

定量資料表示為均值±標(biāo)準(zhǔn)差(X±SD)。采用Stutent t-test檢驗(yàn)測定兩組間的差異顯著性。將差異P<0.05定義為差異顯著。

1.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果

1.2.1對臟器水腫的影響

各主要臟器水腫情況見表1。與正常組大鼠相比,模型組大鼠燙傷后,臟器(肝、肺、 腎)均表現(xiàn)出明顯的水腫(p<0.001);與模型組、依達(dá)拉奉組和(+)-2-莰醇組相比,依達(dá)拉奉/(+)-2-莰醇的三種重量比例1:4、1:1、4:1均能顯著改善燙傷后大鼠主要臟器(肝、肺、腎)的水腫情況(p<0.01,p<0.001),復(fù)方組合物取得了協(xié)同作用。

表1.依達(dá)拉奉與(+)-2-莰醇復(fù)方用藥對燙傷動物臟器水腫情況的影響

X±SD,###p<0.001,##p<0.01與正常組相比;***p<0.001,**p<0.01,與模型組相比。

1.2.2對相關(guān)生化指標(biāo)的影響

對相關(guān)生化指標(biāo)的影響見表2,與正常組大鼠相比,模型組大鼠燙傷后,各主要生化指標(biāo)(ALT、AST、BUN、CREA)均表現(xiàn)出顯著性變化(p<0.001);與模型組、依達(dá)拉奉組和(+)-2-莰醇組相比,依達(dá)拉奉/(+)-2-莰醇的三種重量比例1:4、1:1、4:1均能顯著改善燙傷后大鼠各生化指標(biāo)的改變情況(p<0.01,p<0.001),復(fù)方組合物取得了協(xié)同作用。

表2.依達(dá)拉奉與(+)-2-莰醇復(fù)方用藥對相關(guān)生化指標(biāo)的影響

X±SD,###p<0.001,與正常組相比;***p<0.001,**p<0.01,與模型組相比。

2、依達(dá)拉奉/(+)-2-莰醇(4:1,8:1,16:1)對大鼠嚴(yán)重燙傷延遲復(fù)蘇模型的保護(hù)作用

2.1材料與方法

2.1.1實(shí)驗(yàn)動物

Sprague-Dawley(SD)大鼠,雄性,清潔級,體重180-200g。

來源:上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動物有限責(zé)任公司,許可證號:SCXK(滬)2007-0005

2.1.2受試藥品

實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例4、實(shí)施例5、實(shí)施例6所配置處方。

2.1.3方法

實(shí)驗(yàn)方法及分析評價方法同1.1.3。

2.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.2.1對臟器水腫的影響

各主要臟器水腫情況見表3。與正常組大鼠相比,模型組大鼠燙傷后,臟器(肝、肺、腎)均表現(xiàn)出明顯的水腫(p<0.001);與模型組、依達(dá)拉奉組和(+)-2-莰醇組相比,依達(dá)拉奉/(+)-2-莰醇的三種重量比例4:1、8:1、16:1均能顯著改善燙傷后大鼠主要臟器(肝、肺、腎)的水腫情況(p<0.01,p<0.001)。

表3.依達(dá)拉奉與(+)-2-莰醇復(fù)方用藥對燙傷動物臟器水腫情況的影響

X±SD,###p<0.001,與正常組相比;***p<0.001,**p<0.01,與模型組相比。

2.2.2對相關(guān)生化指標(biāo)的影響

對相關(guān)生化指標(biāo)的影響見表4,與正常組大鼠相比,模型組大鼠燙傷后,各主要生化指標(biāo)(ALT、AST、BUN、CREA)均表現(xiàn)出顯著性變化(p<0.001);與模型組、依達(dá)拉奉組和(+)-2-莰醇組相比,依達(dá)拉奉/(+)-2-莰醇的三種重量比例4:1、8:1、16:1均能顯著改善燙傷后大鼠各生化指標(biāo)的改變情況(p<0.01,p<0.001)。

表4.依達(dá)拉奉與(+)-2-莰醇復(fù)方用藥對相關(guān)生化指標(biāo)的影響

X±SD,###p<0.001,與正常組相比;***p<0.001,**p<0.01,與模型組相比。

3、依達(dá)拉奉/(+)-2-莰醇(1:4,1:8,1:16)對大鼠嚴(yán)重燙傷延遲復(fù)蘇模型的保護(hù)作用

3.1材料與方法

3.1.1實(shí)驗(yàn)動物

Sprague-Dawley(SD)大鼠,雄性,清潔級,體重180-200g。

來源:上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動物有限責(zé)任公司,許可證號:SCXK(滬)2007-0005

3.1.2受試藥品

實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例10、實(shí)施例11、實(shí)施例12所配置處方。

3.1.3方法

實(shí)驗(yàn)方法及分析評價方法同1.1.3。

3.2實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.2.1對臟器水腫的影響

各主要臟器水腫情況見表5。與正常組大鼠相比,模型組大鼠燙傷后,臟器(肝、肺、腎)均表現(xiàn)出明顯的水腫(p<0.001);與模型組、依達(dá)拉奉組和(+)-2-莰醇組相比,依達(dá)拉奉/(+)-2-莰醇的三種重量比例1:4、1:8、1:16均能顯著改善燙傷后大鼠主要臟器(肝、肺、腎)的水腫情況(p<0.01,p<0.05)。

表5.依達(dá)拉奉與(+)-2-莰醇復(fù)方用藥對燙傷動物臟器水腫情況的影響

X±SD,###p<0.01,與正常組相比;**p<0.01,*p<0.05,與模型組相比。

3.2.2對相關(guān)生化指標(biāo)的影響

對相關(guān)生化指標(biāo)的影響見表6,與正常組大鼠相比,模型組大鼠燙傷后,各主要生化指標(biāo)(ALT、AST、BUN、CREA)均表現(xiàn)出顯著性變化(p<0.001);與模型組、依達(dá)拉奉組和(+)-2-莰醇組相比,依達(dá)拉奉/(+)-2-莰醇的三種重量比例1:4、1:8、1:16均能顯著改善燙傷后大鼠各生化指標(biāo)的改變情況(p<0.01,p<0.05)。

表6.依達(dá)拉奉與(+)-2-莰醇復(fù)方用藥對相關(guān)生化指標(biāo)的影響

X±SD,###p<0.001,與正常組相比;**p<0.001,*p<0.05,與模型組相比。

結(jié)論:綜合以上試驗(yàn)結(jié)果,依達(dá)拉奉與(+)-2-莰醇組合物在16:1~1:16范圍內(nèi)可有效改善嚴(yán)重燙傷后延遲復(fù)蘇所造成的臟器損傷,并相對單方均取得了協(xié)同效果,并對相關(guān)生化指標(biāo)的改變具有改善作用。

盡管通過公開的實(shí)施方案描述了本發(fā)明,本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)容易理解,具體的實(shí)施例 和上文詳述的研究只是對本發(fā)明的舉例說明。應(yīng)當(dāng)理解在不脫離本發(fā)明精神的情況下,可作出各種修改。因此,本發(fā)明只受所附權(quán)利要求的限制。

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