本發(fā)明涉及用于治療阿爾茲海默癥的的藥物的制備領(lǐng)域，具體地，涉及鹽酸多奈哌齊的制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸多奈哌齊作為治療阿爾茲海默癥的重要藥物，其具有極高的市場(chǎng)價(jià)值。而在現(xiàn)有技術(shù)中，往往其合成是以茚酮為主要原料進(jìn)行合成，操作方法較為復(fù)雜，且茚酮具有催淚性氣味，因此，在實(shí)際使用時(shí)往往會(huì)給使用者帶來(lái)一定的不便。

因此，提供一種原料易得，反應(yīng)簡(jiǎn)單，操作安全的鹽酸多奈哌齊的制備方法是本發(fā)明亟需解決的問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中鹽酸多奈哌齊合成是以茚酮為主要原料進(jìn)行合成，操作方法較為復(fù)雜，且茚酮具有催淚性氣味，因此，在實(shí)際使用時(shí)往往會(huì)給使用者帶來(lái)一定的不便的問(wèn)題，從而提供一種原料易得，反應(yīng)簡(jiǎn)單，操作安全的鹽酸多奈哌齊的制備方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種用于治療阿爾茲海默癥的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其中，所述制備方法包括：

1)將3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯混合，制得含有如式(i)所示的化合物的混合物m1；

2)將步驟1)中制得的混合物m1在硼氫化鈉存在的條件下，冰浴條件下反應(yīng)，制得含有如式(ii)所示的化合物的混合物m2；

3)向步驟2)中制得的混合物m2中加入4-氯甲基吡啶，制得含有如式(iii)所示的化合物的混合物m3；

4)將步驟3)中制得的混合物m3進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，制得含有如式(iv)所示的化合物的混合物m4；

5)向步驟4)中制得的混合物m4中加入對(duì)甲苯磺酸和鹽酸，制得鹽酸多奈哌齊。

通過(guò)上述技術(shù)方案，本發(fā)明以3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯作為主要原料，而后先與硼氫化鈉氧化還原后，再與4-氯甲基吡啶進(jìn)行反應(yīng)，制得含有如式(iii)所示的化合物，再進(jìn)一步進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，最后加入對(duì)甲苯磺酸和鹽酸，制得鹽酸多奈哌齊。從而大大簡(jiǎn)化操作步驟，且原料安全易得，大大提高制備的安全性能。

本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的具體實(shí)施方式部分予以詳細(xì)說(shuō)明。

具體實(shí)施方式

以下對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體實(shí)施方式僅用于說(shuō)明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。

在本文中所披露的范圍的端點(diǎn)和任何值都不限于該精確的范圍或值，這些范圍或值應(yīng)當(dāng)理解為包含接近這些范圍或值的值。對(duì)于數(shù)值范圍來(lái)說(shuō)，各個(gè)范圍的端點(diǎn)值之間、各個(gè)范圍的端點(diǎn)值和單獨(dú)的點(diǎn)值之間，以及單獨(dú)的點(diǎn)值之間可以彼此組合而得到一個(gè)或多個(gè)新的數(shù)值范圍，這些數(shù)值范圍應(yīng)被視為在本文中具體公開(kāi)。

本發(fā)明提供了一種用于治療阿爾茲海默癥的鹽酸多奈哌齊的制備方法，其中，所述制備方法包括：

1)將3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯混合，制得含有如式(i)所示的化合物的混合物m1；

2)將步驟1)中制得的混合物m1在硼氫化鈉存在的條件下，冰浴條件下反應(yīng)，制得含有如式(ii)所示的化合物的混合物m2；

3)向步驟2)中制得的混合物m2中加入4-氯甲基吡啶，制得含有如式(iii)所示的化合物的混合物m3；

4)將步驟3)中制得的混合物m3進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，制得含有如式(iv)所示的化合物的混合物m4；

5)向步驟4)中制得的混合物m4中加入對(duì)甲苯磺酸和鹽酸，制得鹽酸多奈哌齊。

本發(fā)明以3,4-二甲氧基苯甲醛和丙二酸二乙酯作為主要原料，而后先與硼氫化鈉氧化還原后，再與4-氯甲基吡啶進(jìn)行反應(yīng)，制得含有如式(iii)所示的化合物，再進(jìn)一步進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，最后加入對(duì)甲苯磺酸和鹽酸，制得鹽酸多奈哌齊。從而大大簡(jiǎn)化操作步驟，且原料安全易得，大大提高制備的安全性能。

當(dāng)然，這里的各物質(zhì)的用量可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇，例如，在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，相對(duì)于1mol的所述3,4-二甲氧基苯甲醛，所述丙二酸二乙酯的用量為0.8-1.5mol，所述硼氫化鈉的用量為1.2-1.6mol，所述4-氯甲基吡啶的用量為1.1-1.5mol，所述對(duì)甲苯磺酸的用量為1.1-1.5mol，所述鹽酸的用量為1.1-1.3mol。

優(yōu)選的實(shí)施方式中，為了使得具有良好的反應(yīng)體系，步驟1)中還包括加入第一溶劑混合；所述第一溶劑選自甲苯、甲醇和乙醇中的至少一種。

進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，為了降低生產(chǎn)成本，且盡可能增加產(chǎn)率，步驟1)中反應(yīng)時(shí)間為6-12h，反應(yīng)溫度為120-160℃。

同樣地，更為優(yōu)選的實(shí)施方式中，為了進(jìn)一步提高混合物m1中如式(i)所示的化合物的含量，步驟1)中還可以包括向制得的混合物m1中加入水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，取有機(jī)層后進(jìn)行洗滌、干燥。

同樣地，另一優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟2)中還可以包括加入第二溶劑；所述第二溶劑可以為丙酮和/或乙醇。

進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟2)中還包括向制得的混合物m2中加入水和乙酸乙酯進(jìn)行萃取，取有機(jī)層后進(jìn)行洗滌、干燥。

更為優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟3)中還可以包括加入第三溶劑；所述第三溶劑可以選擇為丙酮和/或乙醇。

步驟4)中的關(guān)環(huán)反應(yīng)可以按照本領(lǐng)域常規(guī)方式進(jìn)行操作，當(dāng)然，在本發(fā)明的一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，為了進(jìn)一步提高產(chǎn)率，步驟4)中的關(guān)環(huán)反應(yīng)為：在ph值為9-11的條件下，向混合物m3中加入多聚磷酸進(jìn)行反應(yīng)，制得含有如式(iv)所示的化合物的混合物m4。

更為優(yōu)選的實(shí)施方式中，相對(duì)于1mol的所述3,4-二甲氧基苯甲醛，所述多聚磷酸的用量為1-1.2mol。

一種更為優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟4)中關(guān)環(huán)反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度可以進(jìn)一步限定為，反應(yīng)溫度為70-100℃，反應(yīng)時(shí)間為1-2h。

更為優(yōu)選地，步驟5)中還可以包括加入第四溶劑進(jìn)行混合；所述第四溶劑為甲醇和/或乙醇。

以下將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。以下實(shí)施例中，所使用的各原料為常規(guī)市售品。

實(shí)施例1

1)將0.1mol的3,4-二甲氧基苯甲醛、0.08mol丙二酸二乙酯和10ml的乙醇混合后置于溫度為120℃的條件下反應(yīng)6h，制得含有如式(i)所示的化合物的混合物m1；

2)將步驟1)中制得的混合物m1在0.12mol硼氫化鈉存在的條件下，加入10ml乙醇，在冰浴條件下反應(yīng)，制得含有如式(ii)所示的化合物的混合物m2；

3)向步驟2)中制得的混合物m2中加入0.11mol的4-氯甲基吡啶和10ml乙醇，制得含有如式(iii)所示的化合物的混合物m3；

4)在ph值為9的條件下，向步驟3)中制得的混合物m3中加入0.1mol多聚磷酸，置于溫度為70℃的條件下反應(yīng)1h，制得含有如式(iv)所示的化合物的混合物m4；

5)向步驟5)中制得的混合物m4中加入0.11mol的對(duì)甲苯磺酸、0.11mol鹽酸和10ml乙醇，制得鹽酸多奈哌齊a1。(鹽酸多奈哌齊的產(chǎn)率為62.34％)

實(shí)施例2

1)將0.1mol的3,4-二甲氧基苯甲醛、0.15mol丙二酸二乙酯和10ml的乙醇混合后置于溫度為160℃的條件下反應(yīng)12h，制得含有如式(i)所示的化合物的混合物m1；

2)將步驟1)中制得的混合物m1在0.16mol硼氫化鈉存在的條件下，加入10ml乙醇，在冰浴條件下反應(yīng)，制得含有如式(ii)所示的化合物的混合物m2；

3)向步驟2)中制得的混合物m2中加入0.15mol的4-氯甲基吡啶和10ml乙醇，制得含有如式(iii)所示的化合物的混合物m3；

4)在ph值為11的條件下，向步驟3)中制得的混合物m3中加入0.12mol多聚磷酸，置于溫度為100℃的條件下反應(yīng)2h，制得含有如式(iv)所示的化合物的混合物m4；

5)向步驟5)中制得的混合物m4中加入0.15mol的對(duì)甲苯磺酸、0.13mol鹽酸和10ml乙醇，制得鹽酸多奈哌齊a2。(鹽酸多奈哌齊的產(chǎn)率為58.96％)

實(shí)施例3

1)將0.1mol的3,4-二甲氧基苯甲醛、0.12mol丙二酸二乙酯和10ml的乙醇混合后置于溫度為140℃的條件下反應(yīng)9h，制得含有如式(i)所示的化合物的混合物m1；

2)將步驟1)中制得的混合物m1在0.14mol硼氫化鈉存在的條件下，加入10ml乙醇，在冰浴條件下反應(yīng)，制得含有如式(ii)所示的化合物的混合物m2；

3)向步驟2)中制得的混合物m2中加入0.13mol的4-氯甲基吡啶和10ml乙醇，制得含有如式(iii)所示的化合物的混合物m3；

4)在ph值為10的條件下，向步驟3)中制得的混合物m3中加入0.11mol多聚磷酸，置于溫度為85℃的條件下反應(yīng)1.5h，制得含有如式(iv)所示的化合物的混合物m4；

5)向步驟5)中制得的混合物m4中加入0.13mol的對(duì)甲苯磺酸、0.12mol鹽酸和10ml乙醇，制得鹽酸多奈哌齊a3。(鹽酸多奈哌齊的產(chǎn)率為65.35％)

實(shí)施例4

按照實(shí)施例1的制備方法進(jìn)行制備，不同的是，所述丙二酸二乙酯的用量為0.5mol，所述硼氫化鈉的用量為0.8mol，所述4-氯甲基吡啶的用量為0.8mol，所述對(duì)甲苯磺酸的用量為0.9mol，所述鹽酸的用量為0.8mol，制得鹽酸多奈哌齊a4。(鹽酸多奈哌齊的產(chǎn)率為49.69％)

實(shí)施例5

按照實(shí)施例2的制備方法進(jìn)行制備，不同的是，所述丙二酸二乙酯的用量為1.8mol，所述硼氫化鈉的用量為1.8mol，所述4-氯甲基吡啶的用量為1.8mol，所述對(duì)甲苯磺酸的用量為1.8mol，所述鹽酸的用量為1.5mol，制得鹽酸多奈哌齊a5。(鹽酸多奈哌齊的產(chǎn)率為46.12％)

實(shí)施例6

按照實(shí)施例3的制備方法進(jìn)行制備，不同的是，步驟1)中反應(yīng)時(shí)間為3h，反應(yīng)溫度為100℃，制得鹽酸多奈哌齊a6。(鹽酸多奈哌齊的產(chǎn)率為36.16％)

實(shí)施例7

按照實(shí)施例3的制備方法進(jìn)行制備，不同的是，關(guān)環(huán)反應(yīng)溫度為50℃，制得鹽酸多奈哌齊a7。(鹽酸多奈哌齊的產(chǎn)率為38.95％)

對(duì)比例1

按照實(shí)施例3的制備方法進(jìn)行制備，不同的是，不加入硼氫化鈉，未制得鹽酸多奈哌齊。

對(duì)比例2

按照實(shí)施例3的制備方法進(jìn)行制備，不同的是，不加入4-氯甲基吡啶，未制得鹽酸多奈哌齊。

對(duì)比例3

按照實(shí)施例3的制備方法進(jìn)行制備，不同的是，不加入對(duì)甲苯磺酸，未制得鹽酸多奈哌齊。

以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡(jiǎn)單變型，這些簡(jiǎn)單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

另外需要說(shuō)明的是，在上述具體實(shí)施方式中所描述的各個(gè)具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過(guò)任何合適的方式進(jìn)行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對(duì)各種可能的組合方式不再另行說(shuō)明。

此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開(kāi)的內(nèi)容。