Src蛋白抑制劑在制備預(yù)防和/治療阿爾茲海默病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及Src蛋白抑制劑在制備預(yù)防和/治療阿爾茲海默病藥物中的應(yīng)用，特 別是化合物N- (2-氯-6-甲基苯基）-2- {6- [4- (3-羥乙基）-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶 基氨基}_5_噻唑甲酰胺在制備預(yù)防和/或治療阿爾茲海默病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 老年癡呆（又稱為阿爾茨海默癥，AD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)一種常見的退行性疾病， 病人臨床上首先表現(xiàn)為近期記憶力障礙，繼而持續(xù)性智能衰退，判斷推理能力喪失，運(yùn)動 障礙等。早在1976年，Davies等就發(fā)現(xiàn)，AD病人中樞神經(jīng)元和神經(jīng)突觸特別是參與膽 堿能神經(jīng)通路的神經(jīng)元和神經(jīng)突觸存在功能異常和凋亡現(xiàn)象。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展， 先后發(fā)現(xiàn)與AD相關(guān)的基因有APP(amyloidprecursorprotein)、PSl(presenilin-1)、 PS2 (presenilin-2)、ApoE4和線粒體編碼的細(xì)胞色素氧化酶I和II等。AD的主要病理改 變是區(qū)域性神經(jīng)元喪失、腦組織萎縮，出現(xiàn)大量的淀粉樣斑塊（amyloidplaques)，亦稱老 年斑（SenilePlaque,SP)和神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibritarytangles)沉積，在老年斑周 圍圍繞著營養(yǎng)障礙性軸突、激活的膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞。AD病人癡呆的程度與淀粉樣斑 塊的發(fā)展呈正相關(guān)，老年斑的主要成分是P淀粉樣肽（0-amyloidpeptide,P-amyloid protein)-A13 42,其分子量約4. 2KD，由39~43個氨基酸殘基組成，A(642來自淀粉樣 前體蛋白（amyloidprecursorprotein,APP)，完整的APP是I型跨膜蛋白，APP進(jìn)行 蛋白水解首先是在a-secretase或P-secretase的作用下，其胞外區(qū)發(fā)生裂解，產(chǎn)生 sAPPa(solubleAPP)/sAPP0 和CTFa(C-terminalfragments)/CTF0，y-secretase剪 切CTFa/CTFP，生成分子量大小不等的一系列AP和CTFy，大部分PS突變是通過影響 丫-86(^6七386(?5可能是丫-86(^6七386的組成部分）而導(dǎo)致病因性的40 42生成增加。
[0003] 在進(jìn)行威脅健康的流行病學(xué)調(diào)查中，AD在老年性疾病中的關(guān)注程度已躍居前位， 成為僅次于心血管病、癌癥、腦卒中之后威脅老年人生命健康的高發(fā)病。盡管科學(xué)家們對 AD進(jìn)行了多年不懈的研究，但如今這一最常見的癡呆疾病仍舊不能被治愈。目前在市場上 銷售的AD治療藥僅能改善AD患者的癥狀，延緩疾病的發(fā)展，但是不能阻止或者逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn) 程。因此，針對AD疾病的發(fā)病原因，而不是癥狀的新作用機(jī)制的新藥開發(fā)仍是國內(nèi)外制藥 公司努力的重點(diǎn)方向。
[0004]A42在AD的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，當(dāng)前針對A42代謝和毒性的深入研究 為AD治療提供了廣泛的藥物潛在靶點(diǎn)。ZHONGYi在W02012/103282中報道了利用轉(zhuǎn)基因 果蠅和雙轉(zhuǎn)基因小鼠篩選出了一個治療阿爾茨海默病的優(yōu)選靶點(diǎn)一一表皮生長因子受體 (EGFR)。抑制EGFR可改善在轉(zhuǎn)基因果蠅和小鼠中AP42誘導(dǎo)的早期記憶喪失，藥理活性 篩選數(shù)據(jù)顯示，在研EGFR抑制劑（如EKB-569、CL-387785、HKI-272、BIBW2992、HKI-357、 ZD-6474、AEE788、XL647、BMS-599626、IPI-504、17-AAG、JKF-006、JKF-011、JKF-027、 GJ-06、GJ-06-1、GJ-12、GJ-12-1)在治療AP42表達(dá)的轉(zhuǎn)基因果蠅和雙轉(zhuǎn)基因小鼠的AP 誘導(dǎo)的記憶喪失中有效。專利中篩選出三個療效較優(yōu)的化合物JKF-006、JKF-011、JKF-027。
[0005]
[0006]N-(2-氯-6-甲基苯基）-2-{6-[4-(3_羥乙基）-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基 氨基}-5_噻唑甲酰胺，即達(dá)沙替尼，用于治療慢性髓性白血病，是第二代酪氨酸激酶抑制 劑，其以Abl，Src，c-Kit，ephrin受體以及其它絡(luò)氨酸激酶為靶點(diǎn)，但是并不針對EGFR或 Her2為靶點(diǎn)。
[0007] 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，Src蛋白抑制劑，特別是達(dá)沙替尼，可用于預(yù)防和/或治療阿爾茲海 默癥的藥物，并且體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，其在預(yù)防和/或治療阿爾茨海默病和抑制A治療阿細(xì) 胞毒性活性比現(xiàn)有報道的EGFR抑制劑有顯著提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供了Src蛋白抑制劑在制備治療和/或預(yù)防老年癡呆癥（AD)疾病的藥 物中的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明還提供了Src蛋白抑制劑在制備治療治療和/或預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病 的藥物中的應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明還提供了Src蛋白抑制劑在制備和/或改善認(rèn)知功能障礙或?qū)W習(xí)記憶能力 減退的藥物中的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明還提供了Src蛋白抑制劑在制備抑制A制備制細(xì)胞毒性的藥物中的應(yīng)用。
[0012] 本發(fā)明還提供了Src蛋白抑制劑在制備和/或血管性癡呆或血管性認(rèn)知障礙的藥 物中的應(yīng)用。
[0013] 本發(fā)明還提供了Src蛋白抑制劑在制備和/或膽堿能神經(jīng)元退行性病變的藥物中 的應(yīng)用。
[0014] 優(yōu)選的，本發(fā)明所述的Src蛋白抑制劑為Src/Abl雙效抑制劑。更優(yōu)選的，本發(fā) 明所述的Src蛋白抑制劑選自達(dá)沙替尼（dasatinib)或其藥學(xué)上可接受的鹽、伯舒替尼 (bosutinib)或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0015] 在一個【具體實(shí)施方式】中，本發(fā)明提供了N- (2-氯-6-甲基苯基）-2- {6- [4- (3-羥 乙基）-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基氨基}-5-噻唑甲酰胺（如式I所示）或其藥學(xué)上 可接受的鹽、溶劑化物或鹽的溶劑化物、酯或醚、前體或代謝物在制備治療和/或預(yù)防老年 癡呆癥（AD)疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0016]
[0017] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或鹽 的溶劑化物、酯或醚、前體或代謝物在制備治療和/或神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的藥物中的應(yīng) 用。
[0018] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或鹽 的溶劑化物、酯或醚、前體或代謝物在制備治療和/或預(yù)防改善認(rèn)知功能障礙或?qū)W習(xí)記憶 能力減退的藥物中的應(yīng)用。
[0019] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或鹽 的溶劑化物、酯或醚、前體或代謝物在制備抑制A制或醚細(xì)胞毒性的藥物中的應(yīng)用。
[0020] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或鹽 的溶劑化物、酯或醚、前體或代謝物在制備和/或血管性癡呆或血管性認(rèn)知障礙的藥物中 的應(yīng)用。
[0021] 進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或鹽 的溶劑化物、酯或醚、前體或代謝物在制備治療和/或預(yù)防膽堿能神經(jīng)元退行性病變的藥 物中的應(yīng)用。
[0022] 本發(fā)明驚奇的發(fā)現(xiàn)，式I所示化合物與W02012/103282中報道的JKF-027進(jìn)行抗 AP42蛋白小鼠大腦皮層神經(jīng)元毒性藥效比較試驗(yàn)，利用原代分離的懷孕17天昆明鼠胎鼠 大腦皮層神經(jīng)元，A(642寡聚體（IOiimol/L)和不同濃度的受試藥品作用24h，檢測不同濃 度式I化合物和JKF-027的體外抗AP42寡聚體毒性藥效。結(jié)果顯示，JKF-027的有效濃 度范圍僅為〇?I-IOymol/L;而式I化合物的有效濃度為0.01-1000ymol/L，劑量跨度比 較大，是JKF-027的IO4倍，并且這些濃度的細(xì)胞存活率均接近和超過JKF-027的最有效濃 度，總體效果更好。
[0023] 本發(fā)明所述的式I化合物應(yīng)理解為包括式I化合物的無定型物和任意晶型，例如 US6596