本發(fā)明涉及一種大環(huán)內(nèi)酯類衍生物制備方法及其應(yīng)用，并具體涉及大環(huán)內(nèi)酯類衍生物及其藥物組合物作為藥物，尤其是作為抗結(jié)核、抗寄生蟲病藥物的用途。
背景技術(shù)：
：：由結(jié)核桿菌引起的感染性疾病是臨床最常見的疾病之一，因此抗結(jié)核桿菌藥物也就成為臨床應(yīng)用最廣泛的藥物之一。然而，隨著細(xì)菌耐藥性的日趨嚴(yán)重，耐藥菌株特別是多耐藥菌株不斷出現(xiàn)，以及免疫缺陷病人的增加，結(jié)核桿菌感染率持續(xù)上升。因此，研發(fā)新的抗結(jié)核藥物成為臨床上十分迫切的重要課題。狹義的熱帶病即指寄生蟲病，是寄生蟲侵入人體而引起的疾病。瘧疾(malaria)是由瘧原蟲所致的蟲媒傳染病。瘧疾現(xiàn)流行于100多個國家和地區(qū)，據(jù)世界衛(wèi)生組織(who)報道，在2015年有2.12億的新病例發(fā)生，42.9萬人死于該病。特別是在非洲、東南亞和中、南美洲的一些國家，惡性瘧原蟲(plasmodiumfalciparum)導(dǎo)致死亡率極高，目前基于青蒿素的一線抗瘧藥物均出現(xiàn)了耐藥性。利什曼原蟲病是由利什曼屬的各種原蟲所致人獸共患的一種以慢性經(jīng)過為主的寄生蟲疾病。寄生于內(nèi)臟巨噬細(xì)胞內(nèi)引起內(nèi)臟病變的稱為內(nèi)臟利什曼原蟲病(visceralleishmaniosis)，或稱黑死病(kalaazar)。寄生于皮膚的巨噬細(xì)胞內(nèi)引起皮膚病變的稱為皮膚利什曼原蟲病(cutaneousleishmaniosis)，或稱東方癤（orientalsore）。據(jù)世界衛(wèi)生組織(who)最新報道，該病現(xiàn)流行于98個國家，每年有70-100萬的新病例發(fā)生，2-3萬人死于該病。臨床上的抗利什曼原蟲病的藥物如葡萄糖酸銻鈉，兩性霉素b脂質(zhì)體，但是存在治療周期長，耐藥性，價格昂貴的缺點(diǎn)。錐蟲病是由枯氏錐蟲(trypanosomacruzi)感染所致的原蟲感染性疾病。錐蟲病流行于拉丁美洲，南、北緯42°之間的熱帶地區(qū)，有每年有570萬的新病例發(fā)生，0.7萬人死于該病。臨床上治療藥物主要為硝呋替莫、苯并乙唑，但是存在副作用。因此，尋找新的抗瘧疾、抗利什曼原蟲、抗錐蟲病藥物已成為亟待解決的課題。(worldmalariareport2016;worldhealthorganization:2016.dondorp,a.m.etal.artemisininresistance:currentstatusandscenariosforcontainment.nat.rev.microbiol.8,272?280(2010).who|leishmaniasis.availablefrom:http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs375/en/.minodier,p.,retornaz,k.,horelt,a.&garnier,j.m.liposomalamphotericinbinthetreatmentofvisceralleishmaniasisinimmunocompetentpatients.fundam.clin.pharmacol.17,183?188(2003).whoweeklyepidemiologicalrecord(wer)6february2015,no.6,2015,90(pp.33–44).thirdwhoreportonntds,who,2015.文獻(xiàn)isakam.etal.aigialomycinsa-e,newresorcylicmacrolidesfromthemarinemangrovefungusaigialusparvus.j.org.chem.67,1561–1566(2002).公開了如下所示化合物具有抗瘧活性，同時文獻(xiàn)中指出如下化合物有細(xì)胞毒性，抗瘧活性可能與毒性相關(guān)。文獻(xiàn)isakam.etal.aigialomycinsandrelatedpolyketidemetabolitesfromthemangrovefungusaigialusparvusbcc5311.tetrahedron65,4396–4403(2009).公開了如下所示化合物具有抗瘧活性，如下化合物亦具有細(xì)胞毒性。文獻(xiàn)xul.x.etal.β-resorcylicacidlactonesfromapaecilomycesfungus.j.nat.prod.73,885–889(2010).xul.x.,etal.correctiontoβ-resorcylicacidlactonesfromapaecilomycesfungus.j.nat.prod.75,1006–1006(2012).公開了如下所示化合物具有抗瘧活性，文獻(xiàn)中指出化合物微小的結(jié)構(gòu)差異，對活性有很大的影響。文獻(xiàn)tanaka,y.etal.antimalarialactivityofradicicol,heptelidicacidandotherfungalmetabolites.journalofantibiotics,51(2),153–160(1998).公開了如下所示化合物具有抗瘧活性。文獻(xiàn)liu,q.a.;shao,c.l.;gu,y.c.etal.antifoulingandfungicidalresorcylicacidlactonesfromtheseaanemone-derivedfunguscochlioboluslunatus.j.agric.foodchem.2014,62,3183?3191.公開了如下所示的化合物cochliomycinsd-f,ll-z1640-2,paecilomycinf,aigilomycinb具有防污損活性。本發(fā)明主要涉及大環(huán)內(nèi)酯類化合物在制備抗結(jié)核、抗寄生蟲方面的應(yīng)用。已公開的化合物雖與本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)相似，但同時具有明顯的不同，如本發(fā)明化合物中含有的丙酮叉、乙酰氧基等活性基團(tuán)。本發(fā)明的大環(huán)內(nèi)酯類化合物可以因?yàn)槲⑿〉娜〈淖?，?dǎo)致化合物的藥理活性和毒性產(chǎn)生了難以想象的變化，不僅大大提高了其抗結(jié)核活性和抗寄生蟲活性，而且均未表現(xiàn)出文獻(xiàn)報道的細(xì)胞毒性，其安全系數(shù)很高。大環(huán)內(nèi)酯類化合物由于含有柔性很大的大環(huán)體系，微小的結(jié)構(gòu)變化會使其構(gòu)象變化難以預(yù)測，而構(gòu)象的變化往往會影響藥物分子的活性與毒性，因此，該類化合物的活性改變以及毒性的降低并不是通過相關(guān)文獻(xiàn)輕易能夠推測的。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種來源于海洋真菌的zeaenol衍生物的制備方法與作為抗結(jié)核、抗寄生蟲的應(yīng)用，它能滿足現(xiàn)有技術(shù)的上述需求。菌種保藏信息：保藏單位名稱：中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心；保藏單位地址：北京市朝陽區(qū)北辰西路1號院3號中國科學(xué)院微生物研究所；保藏日期：2014年1月9日；保藏編號：cgmccno.8698；分類命名：cochlioboluslunatus。本發(fā)明提供一種式i和式ii結(jié)構(gòu)的大環(huán)內(nèi)酯類衍生物,其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體的非等量混合物、幾何異構(gòu)體、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或其鹽的溶劑化物,其特征在于化合物具有如下結(jié)構(gòu):,其中t1,t2,t3,t4各自獨(dú)立的為n或cr1,且至多有三個可以為n;y為o、nr6或s;m為0-15;n為0-15;“”表示單鍵或不存在,a,b或c,d間可以形成;r2,r3或r3,r4同時為oh時,相鄰碳間可以形成;r1,r2,r3,r4,r5,r6,r7,r8的定義如下所示:各r1,r2,r3,r4可以相同或不同,各自獨(dú)立的為氫,鹵素,羥基,氨基,硝基,氰基,羧基,烷基,鹵代烷基,烷氧基,烷氨基,烷基?；?羥基烷氧基,羥基烷氨基,羥基烷酰基,鹵代烷氧基,鹵代烷氨基,鹵代烷?；?氨基烷氧基,環(huán)烷基,環(huán)烷基氧基,環(huán)烷基氨基,環(huán)烷基酰基,烯基,烯基烷氧基,烯基烷氨基,烯基烷?；?炔基,炔基烷氧基,炔基烷氨基,炔基烷?；?芳基,芳氧基,芳?；?芳氨基,芳基烷氧基,芳基烷氨基,雜芳基,雜芳氧基,雜芳?；?雜芳氨基,雜芳基烷氧基,雜芳基烷氨基,雜環(huán)基烷?；?雜環(huán)烷基,雜環(huán)基氧基,雜環(huán)基氨基,雜環(huán)基?；?雜環(huán)基烷氧基,雜環(huán)基烷氨基,雜環(huán)基烷酰基,疊氮基烷氧基,稠合雙環(huán)基,稠合雜雙環(huán)基,稠合雙環(huán)基脂肪族,稠合雜雙環(huán)基脂肪族,稠合雙環(huán)基氧基,稠合雜雙環(huán)基氧基,稠合雙環(huán)基氨基,稠合雜雙環(huán)基氨基,稠合雙環(huán)基烷氧基,稠合雜雙環(huán)基烷氧基,稠合雙環(huán)基烷氨基,稠合雜雙環(huán)基烷氨基,稠合雙環(huán)基氧基烷氧基,稠合雜雙環(huán)基氧基烷氧基,稠合雙環(huán)基氨基烷氧基,稠合雜雙環(huán)基氨基烷氧基,稠合雙環(huán)基-c(=o)-,稠合雙環(huán)基-c(=o)o-,稠合雜雙環(huán)基-c(=o)-,稠合雜雙環(huán)基-c(=o)o-,稠合雙環(huán)基氨基-c(=o)-,稠合雜雙環(huán)基氨基-c(=o)-,稠合雙環(huán)基-c(=o)n(r9)-,稠合雜雙環(huán)基-c(=o)n(r9)-,螺雙環(huán)基,螺雜雙環(huán)基,螺雙環(huán)基脂肪族,螺雜雙環(huán)基脂肪族,螺雙環(huán)基氧基,螺雜雙環(huán)基氧基,螺雙環(huán)基氨基,螺雜雙環(huán)基氨基,螺雙環(huán)基烷氧基,螺雜雙環(huán)基烷氧基,螺雙環(huán)基烷氨基,螺雜雙環(huán)基烷氨基,螺雙環(huán)基氧基烷氧基,螺雜雙環(huán)基氧基烷氧基,螺雙環(huán)基氨基烷氧基,螺雜雙環(huán)基氨基烷氧基,螺雙環(huán)基-c(=o)-,螺雙環(huán)基-c(=o)o-,螺雜雙環(huán)基-c(=o)-,螺雜雙環(huán)基-c(=o)o-,螺雙環(huán)基氨基-c(=o)-,螺雜雙環(huán)基氨基-c(=o)-,螺雙環(huán)基-c(=o)n(r9)-,螺雜雙環(huán)基-c(=o)n(r9)-,r10r9n-,-c(=o)nr9r10,-oc(=o)nr9r10,-oc(=o)or9,-n(r9)c(=o)nr9r10,-n(r9)c(=o)or10,-n(r9)c(=o)-r10,r9r10n-s(=o)t-,r9s(=o)t-,r9s(=o)tn(r10)-,r10r9n-烷基,r9s(=o)t-烷基,r9r10n-c(=o)-烷基,r10r9n-烷氧基,r9s(=o)t-烷氧基,r9r10n-c(=o)-烷氧基,芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,雜芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,雜環(huán)基-(ch2)p-g-(ch2)m-,或環(huán)烷基-(ch2)p-g-(ch2)m-,其中g(shù)是o,s,nr11,s(=o),s(=o)2,c(=o),-c(=o)n(r9)-,-oc(=o)n(r9)-,-oc(=o)-,-n(r9)c(=o)n(r9)-,-(r9)n-s(=o)t-,-os(=o)t-,或-os(=o)tn(r9)-;t是l或2;p和m各自獨(dú)立地為0,l,2,3或4;或者其中芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,雜芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,雜環(huán)基-(ch2)p-g-(ch2)m-,或環(huán)烷基-(ch2)p-g-(ch2)m-可以被一個或多個選自f,cl,br,i,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代;各r5,r6可以相同或不同,各自獨(dú)立的為氫,烷基,鹵代烷基,烷基?；?羥基烷酰基,鹵代烷?；?環(huán)烷基,環(huán)烷基?；?烯基,烯基烷酰基,炔基,炔基烷?；?芳基,芳酰基,雜芳基,雜芳?；?雜環(huán)基烷?；?雜環(huán)烷基,雜環(huán)基?；?雜環(huán)基烷?；?疊氮基烷基,稠合雙環(huán)基,稠合雜雙環(huán)基,稠合雙環(huán)基-c(=o)-,稠合雜雙環(huán)基-c(=o)-,稠合雙環(huán)基氨基-c(=o)-,稠合雜雙環(huán)基氨基-c(=o)-,螺雙環(huán)基,螺雜雙環(huán)基,螺雙環(huán)基脂肪族,螺雜雙環(huán)基脂肪族,螺雙環(huán)基-c(=o)-,螺雜雙環(huán)基-c(=o)-,螺雙環(huán)基氨基-c(=o)-,螺雜雙環(huán)基氨基-c(=o)-,-c(=o)nr9r10,r9r10n-s(=o)t-,r9s(=o)t-,r10r9n-烷基,r9s(=o)t-烷基,r9r10n-c(=o)-烷基,芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,雜芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,雜環(huán)基-(ch2)p-g-(ch2)m-,或環(huán)烷基-(ch2)p-g-(ch2)m-,其中g(shù)是o,s,nr11,s(=o),s(=o)2,c(=o),-c(=o)n(r9)-,-oc(=o)n(r9)-,-oc(=o)-,-n(r9)c(=o)n(r9)-,-(r9)n-s(=o)t-,-os(=o)t-,或-os(=o)tn(r9)-;t是l或2;p和m各自獨(dú)立地為0,l,2,3或4;或者其中的芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,雜芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,雜環(huán)基-(ch2)p-g-(ch2)m-,或環(huán)烷基-(ch2)p-g-(ch2)m-可以被一個或多個選自f,cl,br,i,氰基,烷基,烯基,炔基,烷氧基,芳基,雜芳基,碳環(huán)基,雜環(huán)基的取代基取代;各r7,r8可以相同或不同,各自獨(dú)立的為氫,烷基,鹵代烷基,環(huán)烷基,烯基,炔基,芳基;r11可以相同或不同,各自獨(dú)立的為氫,r9r10nc(=o)-,r9oc(=o)-,r9c(=o)-,r9r10ns(=o)-,r9os(=o)-,r9s(=o)-,r9r10ns(=o)2-,r9os(=o)2-,r10s(=o)2-,脂肪族,鹵代脂肪族,羥基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,雜芳基脂肪族,雜環(huán)基脂肪族,環(huán)烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,雜環(huán)基氧基脂肪族,環(huán)烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,雜環(huán)基氨基脂肪族,環(huán)烷基氨基脂肪族,芳基,雜芳基,雜環(huán)基或碳環(huán)基;各r9和r10獨(dú)立的為氫,脂肪族,鹵代脂肪族,羥基脂肪族,氨基脂肪族,烷氧基脂肪族,烷氨基脂肪族,烷硫基脂肪族,芳基脂肪族,雜芳基脂肪族,雜環(huán)基脂肪族,環(huán)烷基脂肪族,芳氧基脂肪族,雜環(huán)基氧基脂肪族,環(huán)烷基氧基脂肪族,芳氨基脂肪族,雜環(huán)基氨基脂肪族,環(huán)烷基氨基脂肪族,芳基,雜芳基,雜環(huán)基或環(huán)烷基;當(dāng)r9和r10連在同一個氮原子上,r9,r10和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元環(huán),稠合雙環(huán)或螺雙環(huán);上述基團(tuán)中涉及的雜環(huán)基、雜芳基、稠合雜雙環(huán)基、螺雜雙環(huán)基中的雜原子為獨(dú)立地選自n、o、s、se中的1-5個雜原子;上述r1,r2,r3,r4,r5,r6,r7,r8,r9,r10,r11基團(tuán)可任被氘,鹵素,羥基,羥甲基,羧基,乙酰氨基,烷基（如甲基、乙基、丙基）,烷氧基（如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基）,烷氨基,環(huán)烷基,烯基,炔基,三氟甲基,三氟乙?；?巰基,鹵素,硝基,氨基,疊氮基(-n3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-boc),羰基(-c=o),氧代(=o),硫代(=s),磺?；?芳基,雜芳基,雜環(huán)基中的一個或多個取代。本發(fā)明所述化合物,其為通式iii-xii所示的化合物,或通式iii-xii所示化合物的立體異構(gòu)體幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、消旋體、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或其鹽的溶劑化物:,其中y為o、nr6或s;m為0-5;n為0-5;“”表示單鍵或不存在,a,b或c,d間可以形成;r2,r3或r3,r4同時為oh時,相鄰碳間可以形成;r1,r2,r3,r4,r5,r6,r7,r8的定義如下所示:各r1,r2,r3,r4可以相同或不同,各自獨(dú)立的為h,f,cl,br,i,羥基,氨基,硝基,氰基,羧基,c1-c20烷基,c1-c20鹵代烷基,c1-c20烷氧基,c1-c20烷氨基,c1-c20烷基酰基,羥基c1-c20烷氧基,羥基c1-c20烷氨基,羥基c1-c20烷?；?c1-c20鹵代烷氧基,c1-c20鹵代烷氨基,c1-c20鹵代烷?；?c1-c20氨基烷氧基,c3-c10環(huán)烷基,c3-c10環(huán)烷基氧基,c3-c10環(huán)烷基氨基,c3-c10環(huán)烷基酰基,c2-c8烯基,c2-c8炔基,c6-c10芳基,c6-c10芳氧基,c6-c10芳?；?c6-c10芳氨基,c6-c10芳基c1-c6烷氧基,c6-c10芳基烷氨基,c5-c12雜芳基,c5-c12雜芳氧基,c5-c12雜芳?；?c5-c12雜芳氨基,c5-c12雜芳基c1-c6烷氧基,c5-c12雜芳基c1-c6烷氨基,c4-c12雜環(huán)基c1-c6烷?；?c4-c12雜環(huán)烷基,c4-c12雜環(huán)基氧基,c4-c12雜環(huán)基氨基,c4-c12雜環(huán)基?；?c4-c12雜環(huán)基c1-c6烷氧基,c4-c12雜環(huán)基c1-c6烷氨基,c4-c12雜環(huán)基c1-c6烷酰基,r10r9n-,-c(=o)nr9r10,-oc(=o)nr9r10,-oc(=o)or9,-n(r9)c(=o)nr9r10,-n(r9)c(=o)or10,-n(r9)c(=o)-r10,r9r10n-s(=o)t-,r9s(=o)t-,r9s(=o)tn(r10)-,r10r9n-c1-c6烷基,r9s(=o)t-c1-c6烷基,r9r10n-c(=o)-c1-c6烷基,r10r9n-c1-c6烷氧基,r9s(=o)t-c1-c6烷氧基,r9r10n-c(=o)-c1-c6烷氧基,c6-c10芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,c5-c12雜芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,c4-c12雜環(huán)基-(ch2)p-g-(ch2)m-,或c3-c10環(huán)烷基-(ch2)p-g-(ch2)m-,其中g(shù)是o,s,nr11,s(=o),s(=o)2,c(=o),-c(=o)n(r9)-,-oc(=o)n(r9)-,-oc(=o)-,-n(r9)c(=o)n(r9)-,-(r9)n-s(=o)t-,-os(=o)t-,或-os(=o)tn(r9)-;t是l或2;p和m各自獨(dú)立地為0,l,2,3或4;或者其中c6-c10芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,c5-c12雜芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,c4-c12雜環(huán)基-(ch2)p-g-(ch2)m-,或c3-c1環(huán)烷基-(ch2)p-g-(ch2)m-可以被一個或多個選自f,cl,br,i,烷基,烯基,炔基,烷氧基或氰基的取代基取代;各r5,r6各自獨(dú)立的為h,c1-c20烷基,c1-c20鹵代烷基,c1-c20烷基?；?c1-c20羥基烷酰基,c1-c20鹵代烷?；?c3-c10環(huán)烷基,c3-c10環(huán)烷基酰基,c2-c8烯基,c2-c8烯基烷?；?c2-c8炔基,c2-c8炔基烷?；?c6-c10芳基,c6-c10芳?；?c5-c12雜芳基,c5-c12雜芳?；?c4-c12雜環(huán)基烷?；?c4-c12雜環(huán)烷基,c4-c12雜環(huán)基?；?c4-c12雜環(huán)基c1-c6烷?；?c5-c12稠合雙環(huán)基,c5-c12稠合雜雙環(huán)基,-c(=o)nr9r10,r9r10n-s(=o)t-,r9s(=o)t-,r10r9n-c1-c6烷基,r9s(=o)t-c1-c6烷基,r9r10n-c(=o)-c1-c6烷基,c6-c10芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,c5-c12雜芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,c4-c12雜環(huán)基-(ch2)p-g-(ch2)m-,或c3-c10環(huán)烷基-(ch2)p-g-(ch2)m-,其中g(shù)是o,s,nr11,s(=o),s(=o)2,c(=o),-c(=o)n(r9)-,-oc(=o)n(r9)-,-oc(=o)-,-(r9)n-s(=o)t-,-os(=o)t-,或-os(=o)tn(r9)-;t是l或2;p和m各自獨(dú)立地為0,l,2,3或4;或者其中c6-c10芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,c5-c12雜芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-,c4-c12雜環(huán)基-(ch2)p-g-(ch2)m-,或c3-c10環(huán)烷基-(ch2)p-g-(ch2)m-可以被一個或多個選自f,cl,br,i,氰基,烷基,烯基,炔基,烷氧基,芳基,雜芳基,碳環(huán)基,雜環(huán)基的取代基取代;各r7,r8可以相同或不同,各自獨(dú)立的為氫,c1-c20烷基,c1-c20鹵代烷基,c3-c10環(huán)烷基,c2-c8烯基,c2-c8炔基,c6-c10芳基;其中r11可以相同或不同,各自獨(dú)立的為h,r9r10nc(=o)-,r9oc(=o)-,r9c(=o)-,r9r10ns(=o)-,r9os(=o)-,r9s(=o)-,r9r10ns(=o)2-,r9os(=o)2-,r9s(=o)2-,c1-c3脂肪族,c1-c3鹵代脂肪族,c1-c3羥基脂肪族,c1-c3氨基脂肪族,c1-c3烷氧基c1-c3脂肪族,c1-c3烷氨基c1-c3脂肪族,c1-c3烷硫基c1-c3脂肪族,c6-c10芳基c1-c3脂肪族,c5-c9雜芳基c1-c3脂肪族,c4-c10雜環(huán)基c1-c3脂肪族,c3-c10環(huán)烷基c1-c3脂肪族,c6-c10芳氧基c1-c3脂肪族,c4-c10雜環(huán)基氧基c1-c3脂肪族,c3-c10環(huán)烷基氧基c1-c3脂肪族,c6-c10芳氨基c1-c3脂肪族,c4-c10雜環(huán)基氨基c1-c3脂肪族,c3-c10環(huán)烷基氨基c1-c3脂肪族,c6-c10芳基,c5-c10雜芳基,c4-c10雜環(huán)基或c3-c10環(huán)烷基;其中各r9和r10獨(dú)立地為h,d,c1-c3脂肪族,c1-c3鹵代脂肪族,c1-c3羥基脂肪族,c1-c3氨基脂肪族,c1-c3烷氧基c1-c3脂肪族,c1-c3烷氨基c1-c3脂肪族,c1-c3烷硫基c1-c3脂肪族,c6-c10芳基c1-c3脂肪族,c5-c9雜芳基c1-c3脂肪族,c4-c10雜環(huán)基c1-c3脂肪族,c3-c10環(huán)烷基c1-c3脂肪族,c6-c10芳氧基c1-c3脂肪族,c4-c10雜環(huán)基氧基c1-c3脂肪族,c3-c10環(huán)烷基氧基c1-c3脂肪族,c6-c10芳氨基c1-c3脂肪族,c4-c10雜環(huán)基氨基c1-c3脂肪族,c3-c10環(huán)烷基氨基c1-c3脂肪族,c6-c10芳基,c5-c10雜芳基,c4-c10雜環(huán)基或c3-c10環(huán)烷基;當(dāng)r9和r10連在同一個氮原子上,r9,r10和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3-8元環(huán);上述r1,r2,r3,r4,r5,r6,r7,r8,r9,r10,r11基團(tuán)可任被氘,鹵素,羥基,羥甲基,羧基,乙酰氨基,烷基（如甲基、乙基、丙基）,烷氧基（如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基）,烷氨基,環(huán)烷基,烯基,炔基,三氟甲基,三氟乙?；?巰基,鹵素,硝基,氨基,疊氮基(-n3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-boc),羰基(-c=o),氧代(=o),硫代(=s),磺?；?芳基,雜芳基,雜環(huán)基中的一個或多個取代。本發(fā)明所述化合物,其中各r1,r2,r3,r4可以相同或不同,各自獨(dú)立的為h,d,f,cl,br,i,羥基,氨基,硝基,氰基,甲基,乙基,丙基,異丙基,丁基,叔丁基,c5h11,c6h13,c8h17,三氟甲基,羥基甲基,氨基甲基,甲氧基,乙氧基,叔丁氧基,甲氨基,乙氨基,異丙氨基,3-羥基-丙基,乙?；?三氟乙?；?氰基乙?；?甲基氨基乙酰基,丙?；?異丙?；?2-羥基丙酰基,2-氨基丙?；?2-氯丙?；?2-溴丙?；?戊酰基,己?；?庚?；?異丁烯酰基,苯基,苯甲?；?對硝基苯基,對甲基苯甲?；?間氟苯甲?；?對氨基苯甲?；?對甲氧基苯甲?；?2,4-二甲基苯甲酰基,間疊氮基苯甲?；?芐基,對氯芐基,乙烯基,丙烯基,烯丙基,正丁烯基,異丁烯基,正戊烯基,異戊烯基,環(huán)丙基,環(huán)丙?；?環(huán)戊酰基,環(huán)己?；?3-吡啶甲?；?萘基,苯乙基咪唑基,吡啶基,吡咯基,惡唑基,異惡唑基,三氮唑基,四氮唑基,呋喃基,噻吩基,噻唑基,哌啶基,哌嗪基,吲哚基,咔唑基,苯并呋喃基四氫呋喃基,四氫吡喃基,嘧啶堿基,嘌呤堿基,-n(ch3)2,-c(c=o)nh-c1-c4烷基,-oc(c=o)-nh-c1-c4烷基,-oc(o=o)o-c1-c4烷基,-nhc(=o)nh-c1-c4烷基,-nhc(=o)o-c1-c4烷基,-nhc(=o)-c1-c4烷基,c1-c4烷基-nh-s(=o)2-,c1-c4烷基s(=o)2-,c1-c4烷基s(=o)2nh-,苯基-(ch2)p-g-(ch2)m-,氟代苯基-(ch2)p-g-(ch2)m-,噻唑基-(ch2)p-g-(ch2)m-,吡啶基-(ch2)p-g-(ch2)m-,苯基乙基,環(huán)己基-(ch2)p-g-(ch2)m-,其中g(shù)是o,s,s(=o),s(=o)2,c(=o);p和m各自獨(dú)立地為0,1,2或3;或者其中c6-c10芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-可以被一個或多個選自f,cl,br,i,甲基,乙基,丙基,乙炔基,丙炔基,丁炔基,甲氧基,乙氧基或者氰基的取代基取代;或上述r1,r2,r3,r4可任意的被d,f,cl,br,i,羥基,羥甲基,羧基,乙酰氨基,烷基（如甲基、乙基、丙基）,烷氧基（如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基）,烷氨基,環(huán)烷基,烯基,炔基,三氟甲基,三氟乙?；?巰基,鹵素,硝基,氨基,疊氮基(-n3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-boc),羰基(-c=o),氧代(=o),硫代(=s),磺?；?芳基,雜芳基,雜環(huán)基中的一個或多個取代;其中各r5,r6可以相同或不同,各自獨(dú)立的為h,甲基,乙基,丙基,異丙基,丁基,叔丁基,c5h11,c6h13,c8h17,三氟甲基,羥基甲基,氨基甲基,3-羥基-丙基,乙?；?三氟乙?；?氰基乙酰基,甲基氨基乙?；?丙?；?異丙酰基,2-羥基丙?；?2-氨基丙酰基,2-氯丙?；?2-溴丙?；?戊?；?己酰基,庚?；?異丁烯?；?苯基,苯甲?；?對硝基苯基,對甲基苯甲?；?間氟苯甲?；?對氨基苯甲?；?對甲氧基苯甲?；?2,4-二甲基苯甲酰基,間疊氮基苯甲?；?芐基,對氯芐基,乙烯基,丙烯基,烯丙基,正丁烯基,異丁烯基,正戊烯基,異戊烯基,環(huán)丙基,環(huán)丙?；?環(huán)戊酰基,環(huán)己?；?3-吡啶甲酰基,萘基,苯乙基咪唑基,吡啶基,吡咯基,噁唑基,異惡唑基,三氮唑基,四氮唑基,呋喃基,吡喃基,噻吩基,噻唑基,哌啶基,哌嗪基,吲哚基,咔唑基,苯并呋喃基四氫呋喃基,四氫吡喃基,嘧啶堿基,嘌呤堿基,五碳糖基,六碳糖基,-(c=o)nh-c1-c4烷基,c1-c4烷基-nh-s(=o)2-,c1-c4烷基s(=o)2-,苯基-(ch2)p-g-(ch2)m-,氟代苯基-(ch2)p-g-(ch2)m-,噻唑基-(ch2)p-g-(ch2)m-,吡啶基-(ch2)p-g-(ch2)m-,苯基乙基,環(huán)己基-(ch2)p-g-(ch2)m-,其中g(shù)是o,s,s(=o),s(=o)2,c(=o);p和m各自獨(dú)立地為0,1,2或3;或者其中c6-c10芳基-(ch2)p-g-(ch2)m-可以被一個或多個選自f,cl,br,i,甲基,乙基,丙基,乙炔基,丙炔基,丁炔基,甲氧基,乙氧基或者氰基的取代基取代;或上述r5,r6可任意的被d,f,cl,br,i,羥基,羥基,羥甲基,羧基,乙酰氨基,c1-c6烷基（如甲基、乙基、丙基）,c1-c6烷氧基,c1-c6烷氨基,三氟甲基,三氟乙酰基,巰基,硝基,氨基,疊氮基(-n3),胍基,氰基,叔丁氧羰基(-boc),羰基(-c=o),氧代(=o),硫代(=s),磺?；?苯基中的一個或多個取代。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明所述化合物包含但不限于以下之一的結(jié)構(gòu)或以下之一結(jié)構(gòu)的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、外消旋體、對映異構(gòu)體的非等量混合物、幾何異構(gòu)體、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或其鹽的溶劑化物,或前藥:。本發(fā)明包含所述的大環(huán)內(nèi)酯類衍生物的制備方法,其特征在于對真菌cochlioboluslunatus(ta26-46)的代謝產(chǎn)物zeaenol經(jīng)一步或多步地半合成制備反應(yīng)，反應(yīng)后得到式i和式ii結(jié)構(gòu)的大環(huán)內(nèi)酯類化合物;涉及到的半合成反應(yīng)包括?；?、烴基化、鹵代、氫化還原、金屬還原、環(huán)氧化、去甲基化、肼解、丙酮叉反應(yīng)。本發(fā)明包含所述的大環(huán)內(nèi)酯類衍生物的半合成制備方法,其具體特征在于:酰化反應(yīng):在氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下發(fā)生?；蛘哌x擇性酰化反應(yīng);?；磻?yīng)條件為本領(lǐng)域常規(guī)條件:有機(jī)溶劑中,在堿和?；噭┳饔孟路磻?yīng),其中?；噭﹥?yōu)選酰鹵和酸酐,其中鹵素優(yōu)選氯,溴,碘;堿優(yōu)選堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫),堿金屬醇化物(優(yōu)選甲醇鈉,乙醇鈉,叔丁醇鉀等),三乙胺,吡啶,醋酸鈉,喹啉,咪唑,二甲基苯胺,dmap,2,6-二甲基吡啶等;上述有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷,乙腈,苯,甲苯,四氫呋喃,乙醚,dmf,二氧六環(huán)，在溫度20-90°c下反應(yīng);烴基化反應(yīng):在氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下發(fā)生烴基化或選擇性烴基化反應(yīng);烴基化反應(yīng)條件為本領(lǐng)域常規(guī)反應(yīng)條件:有機(jī)溶劑中,在堿、烴化試劑作用下反應(yīng),其中烴化試劑優(yōu)選于r’x,其中x為鹵素,優(yōu)選氯,溴,碘,r’的定義同本發(fā)明上述任一處對r5的定義;堿優(yōu)選堿金屬碳酸鹽(優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫),堿金屬氫氧化物(優(yōu)選lioh,naoh,koh),堿金屬氫化物(優(yōu)選nah,lih,kh),堿金屬醇化物(優(yōu)選甲醇鈉,乙醇鈉,叔丁醇鉀等);上述有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷,乙腈,苯,甲苯,四氫呋喃,乙醚,dmf,二氧六環(huán)，在溫度20-90°c下反應(yīng);鹵代反應(yīng)條件:在有機(jī)溶劑中,低溫下與br2、i2或磺酰氯反應(yīng),上述有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷,乙腈,苯,甲苯,四氫呋喃,乙醚,dmf,二氧六環(huán);氫化還原條件:在有機(jī)溶劑中,h2作用下與pd/c還原雙鍵,上述有機(jī)溶劑優(yōu)選甲醇,乙醇,苯,甲苯,四氫呋喃,乙醚,dmf,二氧六環(huán);金屬還原條件:在有機(jī)溶劑中,二異丁基氫化鋁(dibal)為還原劑，低溫下發(fā)生反應(yīng)，上述有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷,苯,甲苯,四氫呋喃,乙醚,dmf,二氧六環(huán);環(huán)氧化條件:在有機(jī)溶劑中,在氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下選用間氯過氧化苯甲酸進(jìn)行反應(yīng),上述有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷,苯,甲苯,四氫呋喃,乙醚,dmf,二氧六環(huán)，在溫度20-90°c下反應(yīng);去甲基化反應(yīng):在有機(jī)溶劑中,在氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下選用bbr3進(jìn)行反應(yīng),上述有機(jī)溶劑優(yōu)選二氯甲烷，三氯甲烷,苯,甲苯,四氫呋喃,乙醚,dmf,二氧六環(huán)，在溫度0-30°c下反應(yīng);肼解反應(yīng):在有機(jī)溶劑中,在氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下與肼進(jìn)行反應(yīng),上述有機(jī)溶劑優(yōu)選甲醇,乙醇,甲苯,四氫呋喃,乙醚,dmf,二氧六環(huán)，在溫度20-90°c下反應(yīng);丙酮叉反應(yīng):在有機(jī)溶劑中,在氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下與2,2-二甲氧基丙烷進(jìn)行反應(yīng),上述有機(jī)溶劑優(yōu)選丙酮,二氯甲烷,甲苯,四氫呋喃,乙醚,dmf,二氧六環(huán)，在溫度20-90°c下反應(yīng)。本發(fā)明包含本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的應(yīng)用,用于生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品治療患者由結(jié)核桿菌、寄生蟲等引起的疾病,包括那些本發(fā)明所描述的疾病,本發(fā)明包含藥物組合物,該藥物組合物包括通式i-xii所代表的化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體,賦形劑,稀釋劑,輔劑,媒介物的結(jié)合所需的有效治療量。另一方面,本發(fā)明涉及一種使用本發(fā)明化合物或其藥物組合物在阻止或治療動物或人體由結(jié)核桿菌、寄生蟲等引起的各種疾病的方法用途,該用途包含使用本發(fā)明的化合物或其藥物組合物的藥學(xué)上可接受的有效治療量對人體或動物進(jìn)行給藥。其中一些實(shí)施例是,本發(fā)明所述的由結(jié)核桿菌、寄生蟲等引起的疾病。所述疾病由結(jié)核桿菌（tuberclebacillus）、或海分枝桿菌（mycobacteriummarinum）引起的疾病,包括肺結(jié)核、腎結(jié)核、骨結(jié)核等疾病。本發(fā)明所述的由間日瘧原蟲（plasmodiumvivax）、三日瘧原蟲（plasmodiummalariae）、惡性瘧原蟲（plasmodiumfalciparum）和卵形瘧原蟲（plasmodiumovale）、利什曼原蟲（leishmaniadonovani）引起的疾病,包括瘧疾或利什曼病等。本發(fā)明同樣包含治療或減輕患者由結(jié)核桿菌、寄生蟲等引起的疾病,或?qū)Υ瞬“Y敏感的方法,該方法包含使用通式i-xii所代表化合物的治療有效量對患者進(jìn)行治療。前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面,但并不限于這些方面。這些方面及其他的方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。定義和一般術(shù)語本發(fā)明將會把確定的具體化的內(nèi)容所對應(yīng)的文獻(xiàn)詳細(xì)列出,實(shí)施例都伴隨有結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式的解釋說明。本發(fā)明有預(yù)期地涵蓋所有的選擇余地、變體和同等物,這些可能像權(quán)利要求所定義的那樣包含在現(xiàn)有發(fā)明領(lǐng)域。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將識別許多類似或等同于在此所描述的方法和物質(zhì),這些可以應(yīng)用于本發(fā)明的實(shí)踐中去。本發(fā)明絕非限于方法和物質(zhì)的描述。有很多文獻(xiàn)和相似的物質(zhì)與本發(fā)明申請相區(qū)別或抵觸,其中包括但絕不限于術(shù)語的定義,術(shù)語的用法,描述的技術(shù),或像本發(fā)明申請所控制的范圍。本發(fā)明將應(yīng)用以下定義除非其他方面表明。根據(jù)本發(fā)明的目的,化學(xué)元素根據(jù)元素周期表,cas版本和化學(xué)藥品手冊,75,thed,1994來定義。另外,有機(jī)化學(xué)一般原理見“organicchemistry,”thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,and“march'sadvancedorganicchemistry,”bymichaelb.smithandjerrymarch,john.wiley&sons,newyork:2007,因此所有的內(nèi)容都融合了參考文獻(xiàn)。像本發(fā)明所描述的,本發(fā)明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代,如上面的通式化合物,或者像實(shí)施例里面特殊的例子,子類,和本發(fā)明所包含的一類化合物。應(yīng)了解“任選取代的”這個術(shù)語與“取代或非取代的”這個術(shù)語可以交換使用。一般而言,術(shù)語“任選地”不論是否位于術(shù)語“取代的”之前,表示所給結(jié)構(gòu)中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明,一個任選的取代基團(tuán)可以有一個取代基在基團(tuán)各個可取代的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不只一個位置能被為具體基團(tuán)的一個或多個取代基所取代,那么取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是,但并不限于,鹵代烷基,羥基,氨基,鹵素,氰基,芳基,雜芳基,烷氧基,烷氨基,烷硫基,烷基,烯基,炔基,雜環(huán)基,巰基,硝基,芳氧基,雜芳氧基,氧代(=o),羧基,羥基取代的烷氧基,羥基取代的烷基-c(=o)-,烷基-c(=o)-,烷基-s(=o)-,烷基-s(=o)2-,羥基取代的烷基-s(=o)-,羥基取代的烷基-s(=o)2-,羧基烷氧基等等。本發(fā)明使用的術(shù)語“脂肪族”或“脂肪族基團(tuán)”,表示直鏈（即非支鏈）或支鏈,取代或非取代的完全飽和或含有一個或多個不飽和度的烴鏈。除非另外詳細(xì)說明,脂肪族基團(tuán)含有1-20個碳原子,其中一些實(shí)施例是,脂肪族基團(tuán)含有1-10個碳原子,另外一些實(shí)施例是,脂肪族基團(tuán)含有1-8個碳原子,另外一些實(shí)施例是,脂肪族基團(tuán)含有1-6個碳原子,另外一些實(shí)施例是,脂肪族基團(tuán)含有1-4個碳原子,另外一些實(shí)施例是,脂肪族基團(tuán)含有1-3個碳原子。合適的脂肪族基團(tuán)包括,但并不限于,直鏈或支鏈,取代或非取代的烷基,烯基或炔基,如甲基,乙基,丙基,異丙基,丁基,叔丁基,己基,異丁基,仲丁基,乙烯基等。本發(fā)明使用的術(shù)語“鹵代脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個相同或不同的鹵原子所取代,其中脂肪族基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,鹵原子即氟、氯、溴或碘,這樣的實(shí)例包括,但并不限于三氟甲基,三氟乙基,氯甲基,2-氯乙烯基等。本發(fā)明使用的術(shù)語“羥基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個羥基基團(tuán)所取代,其中脂肪族基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于羥乙基,2-羥基丙基,羥甲基等。本發(fā)明使用的術(shù)語“氨基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個氨基基團(tuán)所取代,其中脂肪族基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于氨基甲基,2-氨基乙基,2-氨基異丙基等。本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”包括1-20個碳原子,或1-10個碳原子,或1-6個碳原子,或1-4個碳原子,或1-3個碳原子飽和直鏈或支鏈的單價烴基,其中烷基可以獨(dú)立任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。烷基更進(jìn)一歲的實(shí)例包括,但并不限于,甲基(me,-ch3),乙基(et,-ch2ch3),正丙基(n-pr,-ch2ch2ch3),異丙基(i-pr,-ch(ch3)2),正丁基(n-bu,-ch2ch2ch2ch3),異丁基(i-bu,-ch2ch(ch3)2),仲丁基(s-bu,-ch(ch3)ch2ch3),叔丁基(t-bu,-c(ch3)3),正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3),2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3),3-戊基(-ch(ch2ch3)2),2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3),3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2),3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2),2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3),正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3),2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3),3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3)),2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3),3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3),4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2),3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2),2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2),2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2),3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3),正庚基,正辛基,等等。術(shù)語“烷基”和其前綴“烷”在此處使用,都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。術(shù)語“烯基”表示2-12個碳原子,或2-8個碳原子,或2-6個碳原子,或2-4個碳原子直鏈或支鏈的一價烴基,其中至少一個位置為不飽和狀態(tài),即一個c-c為sp2雙鍵,其中鏈烯基的基團(tuán)可以獨(dú)立任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代,包括基團(tuán)有“反”“正”或”e∥z”的定位,其中具體的實(shí)例包括,但并不限于,乙烯基(-ch=ch2),烯丙基(-ch2ch=ch2),等等。術(shù)語“炔基”表示2-12個碳原子,或2-8個碳原子,或2-6個碳原子,或2-4個碳原子直鏈或支鏈的一價烴基,其中至少一個位置為不飽和狀態(tài),即一個c-c為sp三鍵,其中炔基基團(tuán)可以獨(dú)立任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代,具體的實(shí)例包括,但并不限于,乙炔基(-c三ch),炔丙基(-ch2c三ch),等等。術(shù)語“羥基取代的烷基”表示烷基基團(tuán)被一個或多個羥基基團(tuán)所取代,其中烷基基團(tuán)具有本發(fā)明所述的含義。這樣的實(shí)例包含,但并不限于羥甲基,羥乙基,l,2-二羥基乙基等。術(shù)語“碳環(huán)”、“碳環(huán)基”、“環(huán)烷基”是指一價或多價,非芳香族,飽和或部分不飽和環(huán),且不包含雜原子,其中包括3-12個碳原子的單環(huán)或7-12個碳原子的二環(huán)或三環(huán)。具有7-12個原子的雙碳環(huán)可以是二環(huán)[4.5],[5.5],[5.6]或[6.6]體系,同時具有9或10個原子的雙碳環(huán)可以是二環(huán)[5.6]或[6.6]體系。合適的環(huán)狀脂肪族基團(tuán)包括,但并不限于,環(huán)烷基,環(huán)烯基和環(huán)炔基。環(huán)狀脂肪族基團(tuán)的實(shí)例進(jìn)一步包括,但絕不限于,環(huán)丙基,環(huán)丁基,環(huán)戊基,1-環(huán)戊基-1-烯基,1-環(huán)戊基-2-烯基,1-環(huán)戊基-3-烯基,環(huán)己基,1-環(huán)己基-1-烯基,1-環(huán)己基-2-烯基,1-環(huán)己基-3-烯基,環(huán)己二烯基,環(huán)庚基,環(huán)辛基,環(huán)壬基,環(huán)癸基,環(huán)十一烷基,環(huán)十二烷基,金剛烷基等等。并且所述“碳環(huán)”、“碳環(huán)基”、“環(huán)烷基”可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,鹵代烷基,羥基,氨基,鹵素,氰基,芳基,雜芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,雜環(huán)基,巰基,硝基,芳氧基,羥基取代的烷氧基,羥基取代的烷基-c(=o)-,烷基-c(=o)-,烷基-s(=o)-,烷基-s(=o)2-,羥基取代的烷基-s(=o)-,羥基取代的烷基-s(=o)2-,羧基烷氧基等等。術(shù)語“環(huán)烷基氧基”或“碳環(huán)基氧基”包括任選取代的環(huán)烷基或碳環(huán)基,如本發(fā)明所定義的,連接到氧原子上,并且由氧原子與其余分子相連,這樣的實(shí)例包括,但并不限于環(huán)丙基氧基,環(huán)戊基氧基,環(huán)己基氧基,羥基取代的環(huán)丙基氧基等。術(shù)語“環(huán)烷基氨基”表示氨基基團(tuán)被一個或兩個環(huán)烷基基團(tuán)所取代,其中環(huán)烷基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于環(huán)丙基氨基,環(huán)戊基氨基,環(huán)己基氨基,羥基取代的環(huán)丙基氨基,二環(huán)己基氨基,二環(huán)丙基氨基等。術(shù)語“環(huán)烷基氧基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個環(huán)烷基氧基基團(tuán)所取代,其中脂肪族基團(tuán)和環(huán)烷基氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于環(huán)丙基氧基甲基,環(huán)丙基氧基乙基,環(huán)戊基氧基甲基,環(huán)戊基氧基乙基,環(huán)己基氧基乙基,鹵代環(huán)丙基氧基乙基等。術(shù)語“環(huán)烷基氨基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個環(huán)烷基氨基基團(tuán)所取代,其中脂肪族基團(tuán)和環(huán)烷基氨基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于環(huán)丙基氨基甲基,環(huán)丙基氨基己基,環(huán)戊基氨基甲基,環(huán)戊基氨基乙基,環(huán)己基氨基乙基,鹵代環(huán)丙基氨基乙基等。術(shù)語“環(huán)烷基脂肪族”或“碳環(huán)基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)可被一個或多個環(huán)烷基基團(tuán)或碳環(huán)基基團(tuán)所取代,其中環(huán)烷基,或碳環(huán)基和脂肪族基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于環(huán)丙基甲基,環(huán)丙基乙基,環(huán)丙基丙基,環(huán)戊基甲基,環(huán)己基乙基等。術(shù)語“雜環(huán)”,“雜環(huán)基”,“雜脂環(huán)族”或“雜環(huán)的”在此處可交換使用,都是指單環(huán),雙環(huán),或三環(huán)體系,萁中環(huán)上一個或多個原子獨(dú)立任選地被雜原子所取代,環(huán)可以是完全飽和的或包含一個或多個不飽和度,但絕不是芳香族類,只有一個連接點(diǎn)連接到其他分子上去。一個或多個環(huán)上的氫原子獨(dú)立任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。其中一些實(shí)施例是,“雜環(huán)”“雜環(huán)基”“雜脂環(huán)族”或“雜環(huán)的”基團(tuán)是3-7元環(huán)的單環(huán)（1-6個碳原子和為n,o,p,s的1-3個雜原子,在此s或p任選地被一個或多個氧原子所取代得到像so,so2,po,po2的基團(tuán),當(dāng)所述的環(huán)為三元環(huán)時,其中只有一個雜原子),或7-10元的雙環(huán)（4-9個碳原子和為n,o,p,s的1-3個雜原子,在此s或p任選地被一個或多個氧原子所取代得到像so,so2,po,po2的基團(tuán)）。雜環(huán)基可以是碳基或雜原子基?！半s環(huán)基”同樣也包括雜環(huán)基團(tuán)與飽和或部分不飽和環(huán)或雜環(huán)并合所形成的基團(tuán)。雜環(huán)的實(shí)例包括,但并不限于,吡咯烷基,四氫呋喃基,二氫呋喃基,四氫噻吩基,四氫吡喃基,二氫吡喃基,四氫噻喃基,哌啶基,嗎啉基,硫代嗎啉基,噻噁烷基,哌嗪基,高哌嗪基,氮雜環(huán)丁基,氧雜環(huán)丁基,硫雜環(huán)丁基,哌啶基,高哌啶基,環(huán)氧丙基,氮雜環(huán)庚基,氧雜環(huán)庚基,硫雜環(huán)庚基,4-甲氧基-哌啶-1-基,l,2,3,6-四氫吡啶-1-基,氧氮雜卓基,二氮雜卓基,硫氮雜卓基,吡咯啉-1-基,2-吡咯啉基,3-吡咯啉基,二氫吲哚基,二氫吡喃基,四氫吡喃基,二氧雜環(huán)己基,l,3-二氧戊基,吡唑啉基,二噻烷基,二噻茂烷基,二氫噻吩基,吡唑烷基咪唑啉基,咪唑烷基,l,2,3,4-四氫異喹啉基,l,2,6-噻二嗪烷l,1-二氧-2-基,4-羥基-l,4-氮雜磷烷4-氧化物-1-基,2-羥基-1-（哌嗪-1-基）乙酮-4-基,2-羥基-1-(5,6-二氫-l,2,4-三嗪-l(4h)-基）乙酮-4-基,5,6-二氫-4h-1,2,4-噁二嗪-4-基,2-羥基-1-(5,6-二氫吡啶-l(2h)-基）乙酮-4-基,3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己基,3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚基,氮雜雙環(huán)[2.2.2]己基,2-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-6-基,4,5,6,7一四氫異噁唑[4,3-c]吡啶-5-基,3h-吲哚基2-氧-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基,2-氧-5-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-5-基,喹嗪基和n-吡啶基尿素。雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例還包括,l,1-二氧硫代嗎啉基,和其中環(huán)上兩個碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述雜環(huán)基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,鹵代烷基,氧代(=o),羥基,氨基,鹵素,氰基,雜芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,雜環(huán)基,巰基,硝基,芳氧基,羥基取代的烷氧基,羥基取代的烷基-c(=o)-,烷基-c(=o)-,烷基-s(=o)-,烷基-s(=o)2-羥基取代的烷基-s(=o)-,羥基取代的烷基-s(=o)2-,羧基烷氧基等等。術(shù)語“雜環(huán)基脂肪族”表示雜環(huán)基取代的脂肪族基團(tuán),其中雜環(huán)基和脂肪族基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于吡咯-2-甲基,哌啶-2-乙基,哌嗪-2-乙基,哌啶-2-甲基等。術(shù)語“雜環(huán)基氧基”包括任選取代的雜環(huán)基,如本發(fā)明所定義的,連接到氧原子上,其中氧原子與分子的其余部分相連,這樣的實(shí)例包括,但并不限于吡咯-2-氧基,吡咯-3-氧基,哌啶-2-氧基,哌啶-3-氧基,哌嗪-2-氧基,哌啶-4-氧基等。術(shù)語“雜環(huán)基氨基”表示氨基基團(tuán)被一個或兩個雜環(huán)基基團(tuán)所取代,其中氮原子與分子的其余部分相連,并且雜環(huán)基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于吡咯-2-氨基,吡咯-3-氨基,哌啶-2-氨基,哌啶-3-氨基,哌啶-4-氨基,哌嗪-2-氨基,二吡咯-2-氨基等。術(shù)語“雜環(huán)基氧基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個雜環(huán)基氧基基團(tuán)所取代,其中脂肪族基團(tuán)和雜環(huán)基氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于吡咯-2-氧基甲基,哌嗪-3-氧基乙基,哌嗪-2-氧基乙基,嗎啉-2-氧基甲基,哌啶-2-氧基乙基等。術(shù)語“雜環(huán)基氨基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個雜環(huán)基氨基基團(tuán)所取代,其中脂肪族基團(tuán)和雜環(huán)基氨基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于吡咯-2-氨基甲基,哌嗪-3-氨基乙基,哌嗪-2-氨基乙基,哌啶-2-氨基乙基,嗎啉-2-氨基甲基等。術(shù)語“雜原子”表示一個或多個o,s,n,p和se,包括n,s和p任何氧化態(tài)的形式;伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式;或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式,例如,n(像3,4-二氫-2h-吡咯基中的n),nh(像吡咯烷基中的nh)或nr(像n-取代的吡咯烷基中的nr)。術(shù)語“鹵素”是指f,cl,br或i。在本發(fā)明中所使用的術(shù)語“不飽和的”表示部分含有一個或多個不飽和度。本發(fā)明中所使用的術(shù)語“烷氧基”,涉及到烷基,像本發(fā)明所定義的,通過氧原子（“烷氧基”）連接到主要的碳鏈上,這樣的實(shí)例包括,但并不限于甲氧基,乙氧基,丙氧基,丁氧基等。并且所述烷氧基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,羥基,氨基,鹵素,氰基,烷氧基,烷基,烯基,炔基,巰基,硝基等等。術(shù)語“羥基取代的烷氧基”或“羥基烷氧基”表示烷氧基基團(tuán)被一個或多個羥基基團(tuán)所取代,其中烷氧基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于羥甲氧基,2-羥基乙氧基,2-羥基丙氧基,2-羥基異丙氧等。術(shù)語“氨基烷氧基”表示烷氧基基團(tuán)被一個或多個氨基基團(tuán)所取代,其中烷氧基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于氨甲氧基,2-氨基乙氧基,2-氨基丙氧基,2-氨基異丙氧基等。術(shù)語“鹵代烷基”“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”表示烷基,烯基或烷氧基可以被一個或多個鹵素原子所取代的情況,這樣的實(shí)例包括,但并不限于三氟甲基,2-氯-乙烯基,三氟甲氧基等。術(shù)語“芳基”表示共含有6-14元環(huán)的單環(huán),雙環(huán),和三環(huán)的碳環(huán)體系,其中,至少一個環(huán)體系是芳香族的,其中每一個環(huán)體系包含3-7元環(huán),且只有一個附著點(diǎn)與分子的其余部分相連。術(shù)語“芳基”可以和術(shù)語“芳香環(huán)”交換使用,如芳香環(huán)可以包括苯基,萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,鹵代烷基,羥基,氨基,鹵素,氰基,芳基,雜芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,雜環(huán)基,巰基,硝基,芳氧基,羥基取代的烷氧基,羥基取代的烷基-c(=o)-,烷基-c(=o)-,烷基-s(=o)-,烷基-s(=o)2-,羥基取代的烷基-s(=o)-,羥基取代的烷基-s(=o)2-,羧基烷氧基等等。術(shù)語“氟代苯基”表示苯基基團(tuán)被一個或多個氟原子所取代。術(shù)語“芳基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個芳基基團(tuán)所取代,其中脂肪族基團(tuán)和芳基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于苯乙基,苯甲基,對甲苯乙基,苯乙烯基等。術(shù)語“芳氧基”或“芳基氧基”包括任選取代的芳基,如本發(fā)明所定義的,連接到氧原子上,并且由氧原子與分子其余部分相連,其中芳基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于苯氧基,甲苯氧基,乙苯氧基等。術(shù)語“芳氨基”表示氨基基團(tuán)被一個或兩個芳基基團(tuán)所取代,其中芳基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于苯基氨基,對氟苯基氨基,二苯基氨基,二甲苯基氨基,二對甲苯基氨基等。術(shù)語“芳氧基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個芳氧基基團(tuán)所取代,其中芳氧基和脂肪族基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于苯氧基甲基,苯氧基乙基,甲苯氧基乙基,苯氧基丙基等。術(shù)語“雜芳氧基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個雜芳氧基基團(tuán)所取代,其中雜芳氧基和脂肪族基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于呋喃氧基甲基,嘧啶氧基乙基等。術(shù)語“芳氨基脂肪族”表示表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個芳氨基基團(tuán)所取代,其中芳氨基和脂肪族基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于苯氨基甲基,苯氨基乙基,甲苯氨基乙基,苯氨基丙基,苯氨基烯丙基等。術(shù)語“芳基烷氧基”表示烷氧基基團(tuán)被一個或多個芳基所取代,其中芳基和烷氧基具有本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于苯基甲氧基,苯基乙氧基,對甲苯基甲氧基,苯基丙氧基等。并且所述芳基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,鹵代烷基,羥基,氨基,鹵素,氰基,芳基,雜芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,雜環(huán)基,巰基,硝基,芳氧基,羥基取代的烷氧基,羥基取代的烷基-c(=o)-,烷基-c(=o)-,烷基-s(=o)-,烷基-s(=o)2-,羥基取代的烷基-s(=o)-,羥基取代的烷基-s(=o)2-,羧基烷氧基等等。術(shù)語“芳基烷氨基”表示烷氨基基團(tuán)被一個或多個芳基基團(tuán)所取代,其中芳基和烷氧基具有本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于苯基甲氨基,苯基乙氨基,苯基丙氨基,對甲苯基甲氨基等。術(shù)語“雜芳基”可以單獨(dú)使用或作為“雜芳基烷基”或“雜芳基烷氧基”的一大部分,表示共含有5-14元環(huán)的單環(huán),雙環(huán),和三環(huán)體系,其中至少一個環(huán)體系是芳香族的,且至少一個環(huán)體系包含一個或多個雜原子,其中每一個環(huán)體系包合3-7元環(huán),且只有一個附著點(diǎn)與分子其余部分相連。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“芳雜環(huán)”或“雜芳族化合物”交換使用。并且所述雜芳基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,鹵代烷基,羥基,氨基,鹵素,氰基,芳基,雜芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,雜環(huán)基,巰基,硝基,芳氧基,羥基取代的烷氧基,羥基取代的烷基-c(=o)-,烷基-c(=o)-,烷基-s(=o)-,烷基-s(=o)2-,羥基取代的烷基-s(=o)-,羥基取代的烷基-s(=o)2-,羧基烷氧基等等。另外一些實(shí)施例是,芳雜環(huán)包括以下的單環(huán),但并不限于這些單環(huán)：2-呋喃基,3-呋喃基,n-咪唑基,2-咪唑基,4-咪唑基,5-咪唑基,3-異噁唑基,4-異噁唑基,5-異噁唑基,2-噁唑基,4-噁唑基,5-噁唑基,4-甲基異噁唑-5-基,n-吡咯基,2-吡咯基,3-吡咯基,2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基,2-嘧啶基,4-嘧啶基,嘧啶-5-基,噠嗪基（如3-噠嗪基）,2-噻唑基,4-噻唑基,5-噻唑基,四唑基（如5-四唑基）,三唑基（如2-三唑基和5-三唑基）,2-噻吩基,3-噻吩基,吡唑基（如2-吡唑基）,異噻唑基,l,2,3-噁二唑基,l,2,5-噁二唑基,l,2,4-噁二唑基,l,2,3-三唑基,l,2,3-硫代二唑基,l,3,4-硫代二唑基,l,2,5-硫代二唑基,l,3,4-噻二唑-2-基,吡嗪基,吡嗪-2-基,l,3,5-三嗪基,苯并噻唑-2-基,咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基;也包括以下的雙環(huán),但絕不限于這些雙環(huán)：苯并咪唑基,苯并呋喃基,苯并噻吩基,苯并噻唑基,吲哚基（如2-吲哚基）,嘌呤基,喹啉基（如2-喹啉基,3-喹啉基,4-喹啉基）,和異喹啉基（如1-異喹啉基,3-異喹啉基或4-異喹啉基）。術(shù)語“雜芳基氧基”包括任選取代的雜芳基,如本發(fā)明所定義的,連接到氧原子上,并且由氧原子與分子其余部分相連,其中雜芳基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于吡啶-2-氧基,噻唑-2-氧基,咪唑-2-氧基,嘧啶-2-氧基等。術(shù)語“羧基烷氧基”表示烷氧基基團(tuán)被一個或多個羧基基團(tuán)所取代,其中烷氧基和羧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于羧基甲氧基,羧基乙氧基等。術(shù)語“烷硫基”包括cl-c10直鏈或支鏈的烷基連接到二價的硫原子上。其中一些實(shí)施例是,烷硫基是較低級的c1-c3烷硫基,這樣的實(shí)例包括,但并不限于甲硫基（ch3s-）。術(shù)語“鹵代烷硫基”包括cl-c10的鹵代烷基連接到二價硫原子上。其中一些實(shí)施例是,鹵代烷硫基是較低級的c1-c3鹵代烷硫基,這樣的實(shí)例包括,但并不限于三氟甲硫基。術(shù)語“烷基氨基”,或“烷氨基”,包括“n-烷基氨基”和“n,n-二烷基氨基”,其中氨基團(tuán)分別獨(dú)立地被一個或兩個烷基基團(tuán)所馭代。其中一些實(shí)施例是,烷基氨基是一個或兩個c1-c6烷基連接到氮原子上的較低級的烷基氨基基團(tuán)。另外一些實(shí)施例是,烷基氨基是c1-c3的較低級的烷基氨基基團(tuán)。合適的烷基氨基基團(tuán)可以是單烷基氨基或二烷基氨基,這樣的實(shí)例包括,但并不限于,n-甲氨基,n-乙氨基,n,n-二甲氨基,n,n-二乙氨基等等。術(shù)語“雜芳基氨基”表示氨基團(tuán)被一個或兩個雜芳基所取代,其中雜芳基具有本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于n-噻吩基氨基等。其中一些實(shí)施例是,雜芳基氨基上的雜芳環(huán)可以進(jìn)一步被取代。術(shù)語“雜芳基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個雜芳基所取代,其中雜芳基和脂肪族基團(tuán)具有本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于噻吩-2-丙烯基,吡啶-4-乙基,咪唑-2-甲基,呋喃-2-乙基,吲哚-3-甲基等。術(shù)語“雜芳基烷基”表示烷基基團(tuán)被一個或多個雜芳基所取代,其中雜芳基和烷基基團(tuán)具有本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括．但并不限于咪唑-2-甲基,呋喃-2-乙基,吲哚-3-甲基等。術(shù)語“雜芳基烷氨基”包括含有氮原子的雜芳基烷基基團(tuán)通過氮原子連接到其他基團(tuán)上,其中雜芳基烷基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于吡啶-2-基甲氨基,噻唑-2-基乙氨基,咪唑-2-基乙氨基,嘧啶-2-基丙氨基,嘧啶-2-基甲氨基等。術(shù)語“雜芳基烷氧基”包括含有氧原子的雜芳基烷基基團(tuán)通過氧原子連接到其他基團(tuán)上,其中雜芳基烷基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于吡啶-2-基甲氧基,噻唑-2-基乙氧基,咪唑-2-基乙氧基,嘧啶-2-基丙氧基,嘧啶-2-基甲氨基。術(shù)語“稠合雙環(huán)”,“稠環(huán)”,“稠合雙環(huán)基”,“稠環(huán)基”表示飽和或不飽和的稠環(huán)體系,涉及到非芳香族的雙環(huán)體系。這樣的體系可以包含獨(dú)立的或共軛的不飽和狀態(tài),但其核心結(jié)構(gòu)不包含芳香環(huán)或芳雜環(huán)（但是芳香族可以作為其上的取代基）。稠合雙環(huán)中的每一個環(huán)要么是碳環(huán)要么是雜脂環(huán)族,這樣的實(shí)例包括,但并不限于,六氫呋喃并[3,2-b]呋喃,2,3,3a,4,7,6-六氫-1h-茚,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷,稠合雙環(huán)[3.3.0]辛烷,稠合雙環(huán)[3.1.0]己烷,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘,這些都包含在稠合雙環(huán)的體系之內(nèi)。并且所述稠合雙環(huán)基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,鹵代烷基,氧代(=o),羥基,氨基,鹵素,氰基,芳基,雜芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,雜環(huán)基,巰基,硝基,芳氧基,羥基取代的烷氧基,羥基取代的烷基-c(=o)-,烷基-c(=o)-,烷基-s(=o)-,烷基-s(=o)2-,羥基取代的烷基-s(=o)-,羥基取代的烷基-s(=o)2-,羧基烷氧基等等。術(shù)語“稠合雜雙環(huán)基”表示飽和或不飽和的稠環(huán)體系,涉及到非芳香族的雙環(huán)體系。這樣的體系可以包含獨(dú)立的或共軛的不飽和狀態(tài),但其核心結(jié)構(gòu)不包含芳香環(huán)或芳雜環(huán)（但是芳香族可以作為其上的取代基）。且至少一個環(huán)體系包含一個或多個雜原子,其中每一個環(huán)體系包含3-7元環(huán),即包含1-6個碳原子和為n,o,p,s的1-3個雜原子,在此s或p任選地被一個或多個氧原子所取代得到像so,so2,po,po2的基團(tuán),這樣的實(shí)例包括,但并不限于六氫呋喃并[3,2-b]呋喃,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷等。并且所述稠合雜雙環(huán)基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,鹵代烷基,氧代(=o),羥基,氨基,鹵素,氰基,芳基,雜芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,雜環(huán)基,巰基,硝基,芳氧基,羥基取代的烷氧基,羥基取代的烷基-c(=o)-,烷基-c(=o)-,烷基-s(=o)-,烷基-s(=o)2-,羥基取代的烷基-s(=o)-,羥基取代的烷基-s(=o)2-,羧基烷氧基等等。術(shù)語“稠合雙環(huán)基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個稠合雙環(huán)基基團(tuán)所取代,其中脂肪族基團(tuán)和稠合雙環(huán)基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基乙基,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基甲基,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基丙基,稠合雙環(huán)[3.3.0]辛烷基甲基,稠合雙環(huán)[3.1.0]己烷基乙基等。術(shù)語“稠合雜雙環(huán)基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個稠合雜雙環(huán)基基團(tuán)所取代,其中脂肪族基團(tuán)和稠合雜雙環(huán)基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基乙基,六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基甲基,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷-2-基甲基,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷-2-基乙基,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷-4-基甲基等。術(shù)語“稠合雙環(huán)基氧基”包括任選取代的稠合雙環(huán)基,像本發(fā)明所定義的,連接到氧原子上,并且由氧原子與分子其余部分相連,這樣的實(shí)例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基氧基,稠合雙環(huán)[3.3.0]辛烷-2-氧基,稠合雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-氧基等。術(shù)語“稠合雜雙環(huán)基氧基”包括任選取代的稠合雜雙環(huán)基,像本發(fā)明所定義的,連接到氧原子上,并且由氧原子與分子其余部分相連,這樣的實(shí)例包括,但并不限于六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氧基,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷-2-基氧基,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷-4-基氧基等。術(shù)語“稠合雙環(huán)基氨基”表示氨基基團(tuán)被一個或兩個稠合雙環(huán)基所取代,其中稠合雙環(huán)基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基氨基,二（1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基）氨基,稠合雙環(huán)[3.3.0]辛烷基氨基,稠合雙環(huán)[3.1.0]己烷基氨基等。術(shù)語“稠合雜雙環(huán)基氨基”表示氨基基團(tuán)被一個或兩個稠合雜雙環(huán)基所取代,其中稠合雜雙環(huán)基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氨基,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷-2基氨基,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷-4-基氨基等。術(shù)語“稠合雙環(huán)基烷氨基”表示烷氨基基團(tuán)被一個或多個稠合雙環(huán)基所取代,其中稠合雙環(huán)基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基甲氨基,二（1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基）甲氨基,稠合雙環(huán)[3.3.0]辛烷基甲氨基,稠合雙環(huán)[3.1.0]己烷基甲氨基等。術(shù)語“稠合雜雙環(huán)基烷氨基”表示烷氨基基團(tuán)被一個或多個稠合雜雙環(huán)基所取代,其中稠合雜雙環(huán)基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基甲氨基,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷-2-基甲氨基,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷-4-基甲氨基等。術(shù)語“稠合雙環(huán)基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個稠合雙環(huán)基基團(tuán)所取代,其中烷氧基和稠合雙環(huán)基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基甲氧基,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基乙氧基,稠合雙環(huán)[3.3.0]辛烷乙氧基,稠合雙環(huán)[3.1.0]己烷-丙氧基等。術(shù)語“稠合雜雙環(huán)基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個稠合雜雙環(huán)基基團(tuán)所取代,其中烷氧基和稠合雜雙環(huán)基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例色括,但并不限于六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基丙氧基,7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基乙氧基,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷-4-基丙氧基,六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基乙氧基,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷-2-基丙氧基,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷-4-基乙氧基等。術(shù)語“稠合雙環(huán)基氧基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個稠合雙環(huán)基氧基基團(tuán)所取代,其中烷氧基和稠合雙環(huán)基氧基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基氧基甲氧基,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基氧基乙氧基,稠合雙環(huán)[3.3.0]辛烷-2-氧基乙氧基,稠合雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-氧基丙氧基等。術(shù)語“稠合雜雙環(huán)基氧基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個稠合雜雙環(huán)基氧基基團(tuán)所取代,其中烷氧基和稠合雜雙環(huán)基氧基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氧基丙氧基,7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基氧基乙氧基,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷-4-基氧基丙氧基,六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氧基乙氧基,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷-2-基氧基丙氧基,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷-4-基氧基乙氧基等。術(shù)語“稠合雙環(huán)基氨基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個稠合雙環(huán)基氨基所取代,其中烷氧基和稠合雙環(huán)基氨基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基氨基乙氧基,l,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基氨基丙氧基,二（1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氫萘基）氨基丙氧基,稠合雙環(huán)[3.3.0]辛烷-2-氨基乙氧基,稠合雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-氨基丙氧基等。術(shù)語“稠合雜雙環(huán)基氨基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個稠合雜雙環(huán)基氨基所取代,其中烷氧基和稠合雜雙環(huán)基氨基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基氨基乙氧基,7-氮雜雙環(huán)[2.3.0]庚烷-4-基氨基丙氧基,六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氨基乙氧基,六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氨基丙氧基,六氫-呋喃并[3,2-b]呋喃-2-基氨基甲氧基等。術(shù)語“螺環(huán)基”,“螺環(huán)”,“螺雙環(huán)基”,“螺雙環(huán)”表示一個環(huán)起源于另一個環(huán)上特殊的環(huán)狀碳。例如,像下面所描述的,一個飽和的橋環(huán)體系（環(huán)b和b’）被稱為“稠合雙環(huán)”,反之環(huán)a和環(huán)b在兩個飽和的環(huán)體系中共享一個碳原子,則被稱為“螺環(huán)”。螺環(huán)里面的每一個環(huán)要么是碳環(huán)要么是雜脂環(huán)族。這樣的實(shí)例包括,但并不限于2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-基,7-氧-2-氮雜螺[4.5]癸烷-2-基,4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基,4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基,5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基,螺[2.4]庚烷基,螺[4.4]壬烷基,7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺雙環(huán)基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,鹵代烷基,氧代(=o),羥基,氨基,鹵素,氰基,芳基,雜芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,雜環(huán)基,巰基,硝基,芳氧基,羥基取代的烷氧基,羥基取代的烷基-c(=o)-,烷基-c(=o)-,烷基-s(=o)-,烷基-s(=o)2-,羥基取代的烷基-s(=o)-,羥基取代的烷基-s(=o)2-,羧基烷氧基等等。術(shù)語“螺雜雙環(huán)基”表示一個環(huán)起源于另一個環(huán)上特殊的環(huán)狀碳。例如,像上面所描述的,一個飽和的橋環(huán)體系（環(huán)b和b’）被稱為“稠合雙環(huán)”,反之環(huán)a和環(huán)b在兩個飽和的環(huán)體系中共享一個碳原子,則被稱為“螺環(huán)”。且至少一個環(huán)體系包含一個或多個雜原子,其中每一個環(huán)體系包含3-7元環(huán),即包含1-6個碳原子和為n,o,p,s的1-3個雜原子,在此s或p任選地被一個或多個氧原子所取代得到像so,so2,po,po2,的基團(tuán),這樣的實(shí)例包括,但并不限于4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基,4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基,5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基,7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺雜雙環(huán)基可以是取代或非取代的,其中取代基可以是,但并不限于,鹵代烷基,氧代(=o),羥基,氨基,鹵素,氰基,芳基,雜芳基,烷氧基,烷氨基,烷基,烯基,炔基,雜環(huán)基,巰基,硝基,芳氧基,羥基取代的烷氧基,羥基取代的烷基-c(=o)-,烷基-c(=o)-,烷基-s(=o)-,烷基-s(=o)2-,羥基取代的烷基-s(=o)-,羥基取代的烷基-s(=o)2-,羧基烷氧基等等。術(shù)語“螺雙環(huán)基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個螺雙環(huán)基基團(tuán)所取代,其中脂肪族基團(tuán)和螺雙環(huán)基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷基甲基,螺[2.4]庚烷基乙基,螺[2.4]庚烷基丙基,螺[4.4]壬烷基甲基,螺4.4]壬烷基乙基,4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基甲基,4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基乙基,4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基乙基,5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基丙基,7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基丙基等。術(shù)語“螺雜雙環(huán)基脂肪族”表示脂肪族基團(tuán)被一個或多個螺雜雙環(huán)基基團(tuán)所取代,其中脂肪族基團(tuán)和螺雜雙環(huán)基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基甲基,4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基乙基,4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基乙基,5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基丙基,7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基丙基等。術(shù)語“螺雙環(huán)基氧基”包括任選取代的螺雙環(huán)基,像本發(fā)明所定義的,連接到氧原子上,并且由氧原子與分子其余部分相連,這樣的實(shí)例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氧基,螺[2.4]庚烷-3-氧基,螺[2.4]庚烷-4-氧基,螺[4.4]壬烷-2-氧基,螺[4.4]壬烷-4-氧基,4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-氧基等。術(shù)語“螺雜雙環(huán)基氧基”包括任選取代的螺雜雙環(huán)基,像本發(fā)明所定義的,連接到氧原子上,并且由氧原子與分子其余部分相連,這樣的實(shí)例包括,但并不限于4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基氧基,4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基氧基,5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基氧基等。術(shù)語“螺雙環(huán)基氨基”表示氨基基團(tuán)被一個或兩個螺雙環(huán)基基團(tuán)所取代,其中螺雙環(huán)基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氨基,螺[2.4]庚烷-3-氨基,螺[2.4]庚烷-4-氨基,螺[4.4]壬烷-2-氨基,螺[4.4]壬烷-4-氨基,4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-氨基等。術(shù)語“螺雜雙環(huán)基氨基”表示氨基基團(tuán)被一個或兩個螺雜雙環(huán)基基團(tuán)所取代,其中螺雜雙環(huán)基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基氨基,4-氮雜螺[2.4]庚烷-2-基氨基,4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基氨基,5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基氨基等。術(shù)語“螺雙環(huán)基烷氧基”表示烷氧基基團(tuán)被一個或多個螺雙環(huán)基所取代,其中螺雙環(huán)基和烷氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-甲氧基,螺[2.4]庚烷-3-乙氧基,螺[2.4]庚烷-4-乙氧基,螺[4.4]壬烷-2-甲氧基,螺[4.4]壬烷-4-丙氧基,4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲氧基等。術(shù)語“螺雜雙環(huán)基烷氧基”表示烷氧基基團(tuán)被一個或多個螺雜雙環(huán)基所取代,其中螺雜雙環(huán)基和烷氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基甲氧基,4-氮雜螺[2.4]庚烷-2-基乙氧基,4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基乙氧基,5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基丙氧基等。術(shù)語“螺雙環(huán)基烷氨基”表示烷氨基基團(tuán)被一個或多個螺雙環(huán)基所取代,其中螺雙環(huán)基和烷氨基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-甲氨基,螺[2.4]庚烷-3-乙氨基,螺[2.4]庚烷-4-乙氨基,螺[4.4]壬烷-2-甲氨基,螺[4.4]壬烷-4-丙氨基,4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲氨基等。術(shù)語“螺雜雙環(huán)基烷氨基”烷氨基基團(tuán)被一個或多個螺雜雙環(huán)基所取代,其中螺雜雙環(huán)基和烷氨基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基甲氨基,4-氮雜螺[2.4]庚烷-2-基乙氨基,4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基乙氨基,5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基丙氨基等。術(shù)語“螺雙環(huán)基氧基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個螺雙環(huán)基氧基基團(tuán)所取代,其中螺雙環(huán)基氧基和烷氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氧基乙氧基,螺[2.4]庚烷-3-氧基丙氧基,螺[2.4]庚烷-4-氧基丙氧基,螺[4.4]壬烷-2-氧基乙氧基,螺[4.4]壬烷-4-氧基丙氧基,4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-氧基丙氧基等。術(shù)語“螺雜雙環(huán)基氧基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個螺雜雙環(huán)基氧基基團(tuán)所取代,其中螺雜雙環(huán)基氧基和烷氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基,4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基,5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基氧基乙氧基,4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基,4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基,5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基氧基丙氧基等等。術(shù)語“螺雙環(huán)基氨基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個螺雙環(huán)基氨基所取代,其中烷氧基和螺雙環(huán)基氨基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于螺[2.4]庚烷-2-氨基乙氧基,螺[2.4]庚烷-3-氨基丙氧基,螺[2.4]庚烷-4-氨基乙氧基,螺[4.4]壬烷-2-氨基乙氧基,螺[4.4]壬烷-4-氨基丙氧基,4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-氨基丙氧基等。術(shù)語“螺雜雙環(huán)基氨基烷氧基”表示烷氧基被一個或多個螺雜雙環(huán)基氨基所取代,其中烷氧基和螺雜雙環(huán)基氨基具有如本發(fā)明所述的含義,這樣的實(shí)例包括,但并不限于4-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基氨基乙氧基,4-氮雜螺[2.4]庚烷-2-基氨基兩氧基,4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-基氨基乙氧基,5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基氨基丙氧基等。除非其他方面表明,本發(fā)明所描述的結(jié)構(gòu)式包括所有的同分異構(gòu)形式（如對映異構(gòu),非對映異構(gòu),和幾何異構(gòu)（或構(gòu)象異構(gòu)））：例如含有不對稱中心的r、s構(gòu)型,雙鍵的(z)、(e)異構(gòu)體,和(z)、(e)的構(gòu)象異構(gòu)體。因此,本發(fā)明的化合物的單個立體化學(xué)異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體,非對映異構(gòu)體,或幾何異構(gòu)體（或構(gòu)象異構(gòu)體）的混合物都屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明所使用的術(shù)語“前藥”,代表一個化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式i-xii所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯,在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類,脂肪族(c1-c24)酯類,酰氧基甲基酯類,碳酸酯,氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個化合物包含羥基,即可以將其酰化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯,如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻(xiàn)：t.higuchiandv．stella,pro-drugsasnoveldeliverysystems,vol.14ofthea.c.s.symposiumseries,edwardb.roche,ed.,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987,j.rautioetal,prodrugs:designandclinicalapplications,naturereviewdrugdiscovery,2008,7,255-270,ands.j.heckeretal,prodrugsofphosphatesandphosphonates,j.med.chem.,2008,51,2328-2345.除非其他方面表明,本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)形式都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外,除非其他方面表明,本發(fā)明所描述的化合物的結(jié)構(gòu)式包括一個或多個不同的原子的富集同位素?！按x產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來進(jìn)行鑒定,其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗(yàn)的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化,還原,水解,酰氨化,脫酰氨作用,酯化,脫脂作用,酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地,本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物,包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明的化合物可以包含不對稱中心或手性中心,因此存在不同的立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物所有的立體異構(gòu)形式,包括但絕不限于,非對映體,對映異構(gòu)體,阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體,和它們的混合物,如外消旋混合物,組成了本發(fā)明的一部分。很多有機(jī)化合物都以光學(xué)活性形式存在,即它們有能力旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面。在描述光學(xué)活性化合物時,前綴d、l或r、s用來表示分子手性中心的絕對構(gòu)型。前綴d、l或（+）、（-）用來命名化合物平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號,（-）或l是指化合物是左旋的,前綴（+）或d是指化合物是右旋的。這些立體異構(gòu)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)是相同的,但是它們的立體結(jié)構(gòu)不一樣。特定的立體異構(gòu)體可以是對映體,異構(gòu)體的混合物通常稱為對映異構(gòu)體混合物。50:50的對映體混合物被稱為外消旋混合物或外消旋體,這可能導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)過程中沒有立體選擇性或立體定向性。術(shù)語“外消旋混合物”和“外消旋體”是指等摩爾的兩個對映異構(gòu)體的混合物,缺乏光學(xué)活性。術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)的形式”是指不同能量的結(jié)構(gòu)的同分異構(gòu)體可以通過低能壘互相轉(zhuǎn)化。例如質(zhì)子互變異構(gòu)體（即質(zhì)子移變的互變異構(gòu)體）包括通過質(zhì)子遷移的互變,如酮式-烯醇式和亞胺-烯胺的同分異構(gòu)化作用。原子價（化合價）互變異構(gòu)體包括重組成鍵電子的互變。本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的,如文獻(xiàn)：s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,66:1-19,1977.所記載的。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括,但并不限于,與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無機(jī)酸鹽有鹽酸鹽,氫溴酸鹽,磷酸鹽,硫酸鹽,高氯酸鹽,和有機(jī)酸鹽,如乙酸鹽,草酸鹽,馬來酸鹽,酒石酸鹽,檸檬酸鹽,琥珀酸鹽,丙二酸鹽,或通過書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括:己二酸鹽,藻酸鹽,抗壞血酸鹽,天冬氨酸鹽,苯磺酸鹽,苯甲酸鹽,重硫酸鹽,硼酸鹽,丁酸鹽,樟腦酸鹽,樟腦磺酸鹽,環(huán)戊基丙酸鹽,二葡萄糖酸鹽,十二烷基硫酸鹽,乙磺酸鹽,甲酸鹽,反丁烯二酸鹽,葡庚糖酸鹽,甘油磷酸鹽,葡萄糖酸鹽,半硫酸鹽,庚酸鹽,己酸鹽,氫碘酸鹽,2-羥基-乙磺酸鹽,乳糖醛酸鹽,乳酸鹽,月桂酸鹽,月桂基硫酸鹽,蘋果酸鹽,丙二酸鹽,甲磺酸鹽,2-萘磺酸鹽,煙酸鹽,硝酸鹽,油酸鹽,棕櫚酸鹽,撲酸鹽,果膠酸鹽,過硫酸鹽,3-苯基丙酸鹽,苦味酸鹽,特戊酸鹽,丙酸鹽,硬脂酸鹽,硫氰酸鹽,對甲苯磺酸鹽,十一酸鹽,戊酸鹽,等等。通過適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬,堿土金屬,銨和n+(c1-c4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含n的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉,鋰,鉀,鈣,鎂,等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無毒的銨,季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子,如鹵化物,氫氧化物,羧化物,硫酸化物,磷酸化物,硝酸化物,c1-c8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發(fā)明所述的的部分化合物的鹽可以如下所示的具體化合物的鹽來說明,但并不限定本發(fā)明。本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括,但并不限于,水,異丙醇,乙醇,甲醇,二甲亞砜,乙酸乙酯,乙酸,氨基乙醇。術(shù)語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。本發(fā)明的部分化合物的溶劑化物或其鹽的溶劑化物可以用如下列出的具體化合物的鹽來說明，但不限定于本發(fā)明：本發(fā)明的化合物的鹽還包括用于制備或純化通式i-xii所示化合物的中間體或通式i-xii所示化合物分離的對映異構(gòu)體的鹽,但不一定是藥學(xué)上可接受的鹽。如果本發(fā)明的化合物是堿性的,則想得到的鹽可以通過文獻(xiàn)上提供的任何合適的方法制備得到,例如,使用無機(jī)酸,如鹽酸,氫溴酸,硫酸,硝酸和磷酸等等?；蛘呤褂糜袡C(jī)酸,如乙酸,馬來酸,琥珀酸,扁桃酸,富馬酸,丙二酸,丙酮酸,草酸,羥乙酸和水楊酸;吡喃糖酸,如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸;α-羥酸,如檸檬酸和酒石酸;氨基酸,如天門冬氨酸和谷氨酸;芳香族酸,如苯甲酸和肉桂酸;磺酸,如對甲苯磺酸,乙磺酸,等等。如果本發(fā)明的化合物是酸性的,則想得到的鹽可以通過合適的方法制備得到,如,使用無機(jī)堿或有機(jī)堿,如氨（伯氨,仲氨,叔氨）,堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物,等等。合適的鹽包括但并不限于,從氨基酸得到的有機(jī)鹽,如甘氨酸和精氨酸,氨,如伯氨、仲氨和叔氨,和環(huán)狀氨,如哌啶,嗎啉和哌嗪等,和從鈉,鈣,鉀,鎂,錳,鐵,銅,鋅,鋁和鋰得到無機(jī)鹽。根據(jù)另一方面,本發(fā)明的藥物組合物的特點(diǎn)包括通式i-xii的化合物,本發(fā)明所列出的化合物,或?qū)嵤├镜幕衔?和藥學(xué)上可接受的載體,輔劑,或賦形劑。本發(fā)明的組合物中化合物的量能有效地可探測地治療或減輕患者由結(jié)核桿菌、寄生蟲等引起的疾病。本發(fā)明的化合物存在自由形態(tài),或合適的、作為藥學(xué)上可接受的衍生物。根據(jù)本發(fā)明,藥學(xué)上可接受的衍生物包括但并不限于,藥學(xué)上可接受的前藥,鹽,酯,酯類的鹽,或能直接或間接地根據(jù)患者的需要給藥的其他任何加合物或衍生物,本發(fā)明其他方面所描述的化合物,其代謝產(chǎn)物或他的殘留物。像本發(fā)明所描述的,本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體,輔劑,或賦形劑,這些像本發(fā)明所應(yīng)用的,包括任何溶劑,稀釋劑,或其他液體賦形劑,分散劑或懸浮劑,表面活性劑,等滲劑,增稠劑,乳化劑,防腐劑,固體粘合劑或潤滑劑等等,適合于特有的目標(biāo)劑型。如以下文獻(xiàn)所描述的：inremington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,2005,ed.d.b.troy,lippincottwilliamswilkins,philadelphia,andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988-1999,marceldekker,newyork,綜合此處文獻(xiàn)的內(nèi)容,表明不同的載體可應(yīng)用于藥學(xué)上可接受的組合物的制劑和它們公知的制備方法。除了任何常規(guī)的載體媒介與本發(fā)明的化合物不相容的范圍,例如所產(chǎn)生的任何不良的生物效應(yīng)或與藥學(xué)上可接受的組合物的任何其他組分以有害的方式產(chǎn)生的相互作用,它們的用途也是本發(fā)明所考慮的范圍?？勺鳛樗帉W(xué)上可接受載體的物質(zhì)包括但并不限于,離子交換劑,鋁,硬脂酸鋁,卵磷脂,血清蛋白,如人血清蛋白,緩沖物質(zhì)如磷酸鹽,甘氨酸,山梨酸,山梨酸鉀,飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物,水,鹽或電解質(zhì),如硫酸魚精蛋白,磷酸氫二鈉,磷酸氫鉀,氯化鈉,鋅鹽,膠體硅,三硅酸鎂,聚乙烯吡咯烷酮,聚丙烯酸脂,蠟,聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體,羊毛脂,糖,如乳糖,葡萄糖和蔗糖;淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉;纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉,乙基纖維素和乙酸纖維素;樹膠粉;麥芽;明膠;滑石粉;輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物;油如花生油,棉子油,紅花油,麻油,橄欖油,玉米油和豆油;二醇類化合物,如丙二醇和聚乙二醇;酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯;瓊脂;緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁;海藻酸;無熱原的水;等滲鹽;林格（氏）溶液;乙醇,磷酸緩沖溶液,和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂,著色劑,釋放劑,包衣衣料,甜味劑,調(diào)味劑和香料,防腐劑和抗氧化劑。本發(fā)明的藥物組合物可以是口服給藥,注射給藥,噴霧吸入法,局部給藥,經(jīng)直腸給藥,經(jīng)鼻給藥,含服給藥,陰道給藥或通過植入性藥盒給藥。可以是膠囊,片劑,丸劑,粉劑、粒劑和水制懸浮液或溶液?？诜o藥可以用如下形式：片劑、丸劑、膠囊、可分散的粉末、顆?；驊腋∫?、糖漿、和酏劑,或以外用方式給藥：軟膏劑、凝膠、含藥膠布等,或者以無菌可注射溶液或懸浮液形式進(jìn)行非腸胃給藥。本發(fā)明化合物也可腸胃外或腹腔內(nèi)給藥。也可在適當(dāng)混合有表面活性劑（如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮）的水中制備這些活性化合物（作為游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽）的溶液或懸浮液。還可在甘油、液體、聚乙二醇及其在油中的混合物中制備分散液。在常規(guī)儲存和使用條件下,這些制劑中含有防腐劑以防止微生物生長。適于注射的藥物形式包括：無菌水溶液或分散液和無菌粉（用于臨時制備無菌注射溶液或分散液）。在所有情況下,這些形式必須是無菌的且必須是流體以易于注射器排出流體。在制造和儲存條件下必須是穩(wěn)定的,且必須能防止微生物（如細(xì)菌和真菌）的污染影響。載體可以是溶劑或分散介質(zhì),其中含有如水、醇（如甘油、丙二醇和液態(tài)聚乙二醇）、它們的適當(dāng)混合物和植物油?；衔锟梢砸跃植糠绞绞┯?而不以系統(tǒng)方式施用。例如通常以稀釋制劑或持續(xù)釋放制劑的形式將化合物直接注射至器官內(nèi)。此外,含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可以在靶向藥物傳遞系統(tǒng)中使用,例如在用器官特異性抗體包衣的脂質(zhì)體中遞送。所述脂質(zhì)體將靶向所述器官并被該器官選擇性攝取。此外,含有本發(fā)明化合物的組合物可以以快速釋放制劑、延時釋放制劑或即時釋放制劑的形式提供。對于吸入施用,本發(fā)明的化合物可以是氣溶膠、氣霧劑或粉末形式。本發(fā)明化合物的藥物組合物可以方便地以氣溶膠噴霧劑形式遞送,所述氣溶膠噴霧劑可以裝在壓力容器或霧化器中,使用合適的拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。在壓力氣溶膠的情況下,劑量單位可以通過閥門進(jìn)行確定以遞送計量量。例如,以膠囊劑和藥筒為例,用于吸入器或吹藥器的明膠可以制備為含有所述化合物與適當(dāng)粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。本發(fā)明化合物還可以制備為直腸組合物例如灌腸劑、直腸凝膠劑、直腸泡沫劑、直腸氣溶膠、栓劑、凝膠栓劑(gelsuppository)或保留灌腸劑(retentionenema),其中含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)例如可可脂或其他甘油酯以及合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、peg等。在組合物的栓劑形式中,低熔點(diǎn)蠟例如但不限于脂肪酸甘油酯任選與可可脂的混合物首先被熔化。此外,本發(fā)明化合物還可與其他抗結(jié)核、抗寄生蟲藥物聯(lián)用。具體包括但不限于,氟喹諾酮類藥、異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、氨基糖苷類抗生素、利福霉素類抗生素、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、青蒿素、乙胺嘧啶、伯氨喹、阿苯達(dá)唑、奎寧、氯喹、甲苯咪唑等?？梢愿鶕?jù)常規(guī)方式用一種或多種生理學(xué)可接受的載體制備藥物組合物,其中包括可幫助將活性化合物加工為可藥用制劑的賦形劑和輔劑。所選擇的施用途徑?jīng)Q定適當(dāng)?shù)膭┬?。任何熟知的技術(shù)、載體和賦形劑都可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中的理解適當(dāng)?shù)氖褂谩：斜景l(fā)明化合物的藥物組合物可以根據(jù)常規(guī)方法制備,例如通過常規(guī)的混合、溶解、制粒、制錠、研磨、乳化、包囊、包封或壓制過程制備。藥物組合物將包含至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑和游離酸、游離堿或可藥用鹽形式的本發(fā)明的化合物作為活性成分。此外,藥物組合物還可包括其它醫(yī)學(xué)或藥學(xué)活性劑、載體、輔劑、例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽或緩沖劑。此外,藥物組合物還可含有其它有治療價值的物質(zhì)。含有本文所述化合物的組合物的制備方法包括將化合物與一種或多種惰性的可藥用賦形劑或載體一起制備為固體、半固體或液體形式。固體組合物包括但不限于散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。液體組合物包括其中溶解有化合物的溶液劑、含有化合物的乳劑、含有包含本文公開化合物的脂質(zhì)體、膠團(tuán)或納米粒子的溶液劑。半固體組合物包括但不限于凝膠劑、混懸劑和乳膏劑。組合物可以是液體溶液劑或混懸劑形式、適合于在使用前溶解或懸浮在液體中的固體形式或乳劑形式。這些組合物還可以含有少量無毒的輔劑,例如濕潤劑或乳化劑、ph緩沖劑等。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地按制劑配方制備成劑量單位型以減輕給藥量和劑量的均勻性。術(shù)語“劑量單位型”在此處是指患者得到適當(dāng)治療所需藥物的物理分散單位。然而,應(yīng)了解本發(fā)明的化合物或組合物每日總的用法將通過主治醫(yī)生根據(jù)可靠的醫(yī)學(xué)范圍判斷來確定。具體的有效劑量水平對于任何一個特殊的患者或有機(jī)體將取決于許多因素包括被治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性,具體化合物的活性,所用的具體組合物,患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食習(xí)慣,給藥時間,給藥途徑和所用具體化合物的排泄速率,治療的持續(xù)時間,藥物應(yīng)用于聯(lián)合用藥或與有特效的化合物聯(lián)用,以及其他一些藥學(xué)領(lǐng)域公知的因素?？梢詫⒈景l(fā)明化合物通過附加適宜的官能團(tuán)進(jìn)行修飾以提高選擇性生物特性。這樣的修飾是本領(lǐng)域己知的并且包括向生物腔隙（例如血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)）滲透、提高口服有效性、提高溶解性以便可以通過注射給藥、改變代謝和改變排泄的修飾。可以將本發(fā)明化合物通過附加適宜的官能團(tuán)進(jìn)行修飾以提高選擇性生物特性。這樣的修飾是本領(lǐng)域己知的并且包括向生物腔隙（例如血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)）滲透、提高口服有效性、提高溶解性以便可以通過注射給藥、改變代謝和改變排泄的修飾。本發(fā)明所述的由結(jié)核桿菌、海分枝結(jié)核桿菌等引起的疾病,包括肺結(jié)核、腸結(jié)核、腎結(jié)核、骨結(jié)核、喉結(jié)核、甲狀腺結(jié)核、脊柱結(jié)核等。本發(fā)明所述的由寄生蟲引起的疾病,包括瘧疾,利什曼病等。一般的,本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到,除非有進(jìn)一步的說明,其中取代基的定義如通式i-xii所示,下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例用將進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來合適的制備本發(fā)明的其他化合物,且用于制備本發(fā)明的化合物的其他方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如,根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功的被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過修飾方法完成,如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán),通過利用其它已知的試劑除了本發(fā)明所描述的,或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外,本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)的適用于本發(fā)明其他化合物的制備。本發(fā)明所用溶劑,如無水四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、乙醚等是經(jīng)過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、n,n-二甲基乙酰胺和n,n-二甲基甲酰胺是經(jīng)過無水硫酸鈉事先干燥使用。甲醇、乙醇等質(zhì)子性溶劑是經(jīng)過多次減壓蒸餾后再用無水硫酸鈉干燥后使用。以下反應(yīng)一般是在氮?dú)饣驓鍤庹龎合禄蛟跓o水溶劑上套一干燥管（除非其他方面表明）,反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮筋,底物通過注射器打入。玻璃器皿均是經(jīng)過干燥的。本發(fā)明化合物的制備方法，參考但不限于以下文獻(xiàn):shao,c.l.;wu,h.x.;wang,c.y.,etal.potentantifoulingresorcylicacidlactonesfromthegorgonian-derivedfunguscochlioboluslunatus.j.nat.prod.,2011,74,629–633.本發(fā)明所選化學(xué)反應(yīng)為本領(lǐng)域常規(guī)化學(xué)反應(yīng)或組合，參考以上文獻(xiàn)但又與文獻(xiàn)涉及的方法和策略是完全不同的，制備了系列大環(huán)內(nèi)酯類新衍生物。實(shí)施例1步驟1:稱取zeaenol（50.0mg,0.14mmol）溶于丙酮中，加入微量的對甲苯磺酸,2,2-二甲氧基丙烷5ml,室溫反應(yīng)1h,減壓濃縮得到反應(yīng)中間體i（52.1mg，93%）。步驟2:中間體i（52.1mg）溶于丙酮中，加入足量干燥的k2co3粉末，乙酸酐4ml,加熱至40℃反應(yīng)12h，加入水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取濃縮得到有機(jī)相，經(jīng)硅膠柱層析（石油醚:乙酸乙酯=3:1）得到中間體ii（49.6mg，79%）。步驟3:中間體ii（49.6mg,0.10mmol）溶于二氯甲烷溶液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于低溫-78℃下滴加還原劑i-bu2alh(0.20mmol),反應(yīng)結(jié)束后加入酒石酸鉀鈉溶液低溫攪拌1h，用乙酸乙酯萃取濃縮得到有機(jī)相，經(jīng)硅膠柱層析（石油醚:乙酸乙酯=1:1）得到白色固體化合物3（38.9mg,79%）,esi-ms:491.22[m+h]+。實(shí)施例2反應(yīng)步驟：化合物3（25mg,0.05mmol）溶于干燥二氯甲烷中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，0℃下滴加so2cl210μl，反應(yīng)1h，加入飽和nh4cl溶液終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取濃縮得到有機(jī)相，經(jīng)硅膠柱層析（石油醚:乙酸乙酯=3:1）得到白色固體化合物75（17.8mg,84%）,esi-ms:424.99[m+h]+。實(shí)施例3步驟1:中間體ii（30mg,0.06mmol）溶于二氯甲烷中，在氮?dú)庾饔孟拢渭觔br3溶液12μl,反應(yīng)1h，加入冰水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取濃縮得到有機(jī)相，經(jīng)hplc制備獲得化合物18（23.1mg,81%）,esi-ms:475.19[m+h]+。步驟2:化合物18（23.1mg）溶于丙酮中，加入過量的無水碳酸鉀粉末和n-（2-氯乙基）吡咯烷鹽酸鹽20mg，加熱至60℃回流，反應(yīng)12h，加水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取濃縮得到有機(jī)相，經(jīng)硅膠柱層析（石油醚:乙酸乙酯=1:3）得到白色固體化合物80（20.5mg,76%）,esi-ms:572.28[m+h]+。實(shí)施例4步驟1：同實(shí)施例1中獲得的中間體ii為原料，稱取中間體ii（30mg,0.06mmol）溶于甲醇中，在h2作用下，加入3mg的pd/c，待原料反應(yīng)完全，過濾濃縮，經(jīng)硅膠柱層析（石油醚:乙酸乙酯=4:1）得到白色固體化合物19(25.4mg,86%),esi-ms:493.24[m+h]+。步驟2：化合物19（25.4mg,0.05mmol）溶于二氯甲烷中，在氮?dú)庾饔孟拢渭觔br3溶液10μl,反應(yīng)1h，加入冰水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取濃縮得到有機(jī)相，經(jīng)hplc制備獲得化合物20（21.2mg,88%）,esi-ms:479.22[m+h]+。實(shí)施例5步驟1:稱取zeaenol（60.0mg,0.16mmol）溶于丙酮中，加入微量的對甲苯磺酸，2,2-二甲氧基丙烷5ml,室溫反應(yīng)1h，減壓濃縮得到反應(yīng)中間體iii（32.1mg,49.6%）。步驟2:中間體iii（32.1mg）溶于丙酮中，加入足量干燥的k2co3粉末，乙酸酐3.5ml,加熱至40℃反應(yīng)12h，加入水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取濃縮得到有機(jī)相，經(jīng)硅膠柱層析（石油醚:乙酸乙酯=3:1）得到化合物87（33.0mg,85%）,esi-ms:489.21[m+h]+。步驟3:中間體v（33.0mg,0.07mmol）溶于二氯甲烷中，在冰鹽浴下，加入過氧化苯甲酸15μl,反應(yīng)12h，反應(yīng)結(jié)束后加入飽和硫代硫酸鈉溶液繼續(xù)攪拌半小時，用乙酸乙酯萃取濃縮得到有機(jī)相，經(jīng)硅膠柱層析（石油醚:乙酸乙酯=4:1）得到化合物58（27.3mg,80%）,esi-ms:505.20[m+h]+。實(shí)施例6步驟1:zeaenol（50.0mg）溶于丙酮中，加入足量干燥的k2co3粉末，乙酸酐3ml,加熱至40℃反應(yīng)8h，加入水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取濃縮得到有機(jī)相，經(jīng)硅膠柱層析（石油醚:乙酸乙酯=5:1）得到化合物82（36.6mg,65%）,esi-ms:407.17[m+h]+。步驟2:將化合物82（36.6mg）溶于甲醇中，加入7μl的肼，加熱至60℃反應(yīng)8h，濃縮經(jīng)硅膠柱層析（石油醚:乙酸乙酯=2:1）得到化合物25（30.3mg,80%）,esi-ms:421.19[m+h]+。實(shí)施例7抗結(jié)核桿菌活性測試方法參考文獻(xiàn)palomino,j.c.;martin,a.;camacho,m.;guerra,h.;swings,j.;portaels,f.resazurinmicrotiterassayplate:simpleandinexpensivemethodfordetectionofdrugresistanceinmycobacteriumtuberculosis.antimicrob.agentschemother.(2002),46,2720–2722.以異煙肼為陽性對照。抗海分枝桿菌活性測試方法參考文獻(xiàn)cechinel-filhov.2012.plantbioactivesanddrugdiscovery:principles,practice,andperspectives.johnwiley&sons,inc.,hoboken,newjersey.以慶大霉素為陽性對照。活性測試數(shù)據(jù)表中“+++”表示mic在0.001-1μg/ml之間，“++”表示mic在1-20μg/ml之間，“+”表示mic在20-100μg/ml之間。活性測試表明：本發(fā)明化合物抗結(jié)核桿菌及抗海分枝桿菌活性強(qiáng)于陽性藥或與陽性藥相當(dāng)，顯示出較好的應(yīng)用價值。實(shí)施例8抗瘧、抗利什曼原蟲、抗錐蟲病活性測試方法下列參考文獻(xiàn)cross,r.m.;monastyrskyi,a.;mutka,t.s.;burrows,j.n.;kyle,d.e.;manetsch,r.j.med.chem.2010,53,7076?7094.bettiol,e.;samanovic,m.;murkin,a.s.;raper,j.;buckner,f.;rodriguez,a.plosneglectedtrop.dis.2009,3,e384.活性測試數(shù)據(jù)表中“++++”表示ic50在10-5000nm之間，“+++”表示ic50在5000-10000nm之間，“++”表示ic50在10000-100000nm之間,“+”表示ic50在100000-1000000nm之間?；钚詼y試表明：本發(fā)明化合物抗瘧、抗利什曼原蟲或抗錐蟲病活性強(qiáng)于陽性藥或與陽性藥相當(dāng)，且化合物均無細(xì)胞毒性，安全系數(shù)高，顯示出較好的應(yīng)用前景。文獻(xiàn)報道的同類化合物，雖同樣具有抗寄生蟲活性，但毒性很強(qiáng)，難以應(yīng)用。此外，對文獻(xiàn)已報道的兩個具有抗瘧活性的大環(huán)內(nèi)酯類化合物paecilomycinf和aigilomycinb，本發(fā)明也通過半制備方法獲得，而在本發(fā)明的活性評價中僅僅顯示了弱的抗瘧活性，但同時顯示毒性，安全系數(shù)較低。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12