本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到一種(-)-(s)-3-甲基-10-氟-2,3-二氫-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7h-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸的合成方法。

背景技術(shù)：

氟喹諾酮類藥物以其廣譜、高效、低毒的抗菌特性，在臨床抗感染治療上取得了巨大的成功。其中以氧氟沙星、左氧氟沙星、鹽酸左氧氟沙星為其中優(yōu)秀的代表。

日本第一三共制藥有限公司開發(fā)的左氧氟沙星為市場占有率較廣的優(yōu)秀品種，化學(xué)名為：(-)-(s)-3-甲基-9-氟-2,3-二氫-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7h-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸)，為半水合物，結(jié)構(gòu)如下：

左氧氟沙星的合成工藝已很成熟，報道文獻很多，其中最后一步以縮哌反應(yīng)合成左氧氟沙星，如專利ep368410、us4777253、wo2006009374、wo2006070275、cn1594320,wo2006070275等，合成路線如下：

專利cn102775424指出上述制備工藝中可能會產(chǎn)生位置異構(gòu)的雜質(zhì)(1)，

雜質(zhì)(1)化學(xué)名：(s)-(-)-10-氟-2,3-二氫-3-甲基-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7h-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸。該專利提供了一種從母液中回收該雜質(zhì)的制備方法。但是母液中該雜質(zhì)含量較少，利用此方法無法滿足該雜質(zhì)作為對照品大量制備的要求。同時該專利指出通過化學(xué)的方法制備該物質(zhì)比較困難，成本較高。

為了解決上述的技術(shù)瓶頸，本發(fā)明提供了一種工藝簡單，起始物料易得的合成方法，以滿足對該異構(gòu)體的制備。迄今為止，未見有文獻報道該化合物的化學(xué)合成方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種化學(xué)合成的方法制備左氧氟沙星的異構(gòu)體(-)-(s)-3-甲基-10-氟-2,3-二氫-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7h-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸)。本發(fā)明合成制備的得到的左氧氟沙星異構(gòu)體可為左氧氟沙星的質(zhì)量分析研究提供對照品，從而提升左氧氟沙星的質(zhì)量標準。

本發(fā)明所說的左氧氟沙星異構(gòu)體簡稱9-哌嗪左氧氟沙星，結(jié)構(gòu)如下式(i)所示：

本發(fā)明所說的左氧氟沙星的異構(gòu)體的鹽指的(i)與酸所成的鹽。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種左氧氟沙星異構(gòu)體的合成方法，所述的合成方法包括如下步驟：

a)制備化合物m1：以左氧氟環(huán)合酯為原料，在濃硫酸、硝酸或者硝酸鹽條件下進行硝化反應(yīng)；

b)制備化合物m2：向化合物m1中加入n-甲基哌嗪進行縮哌反應(yīng)；

c)制備化合物m3：用還原劑將化合物m2中的硝基還原為氨基；

d)制備化合物m4：將化合物m3中的氨基轉(zhuǎn)換為氫原子；

e)制備左氧氟沙星異構(gòu)體：將化合物m4在酸性或者堿性條件下進行酯水解；

反應(yīng)路線如下：

其中，r1為me或et。

所述的步驟a)中，硝酸鹽為硝酸鉀或硝酸鈉。

所述的步驟b)中，還加有溶劑，所述的溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、n-甲基吡咯烷酮、水、乙醇或乙腈。優(yōu)選溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺，n-甲基吡咯烷酮或水。

所述的步驟c)中，還原劑為fe/nh4cl、zn/nh4cl、fe/乙酸、zn/乙酸或保險粉。優(yōu)選還原劑為zn/乙酸。

所述的步驟d)中，使用亞硝酸鹽、硫酸和還原劑將氨基轉(zhuǎn)換為氫原子；亞硝酸鹽為亞硝酸鉀或亞硝酸鈉；還原劑為乙醇或亞磷酸，優(yōu)選還原劑為乙醇。

所述的步驟e)中，酸為硫酸或鹽酸；堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉。

可將所述的步驟e)制備的左氧氟沙星異構(gòu)體繼續(xù)制備成鹽，所述的鹽為乙酸鹽、鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。

所述的步驟a)中，左氧氟環(huán)合酯與硝酸鹽的摩爾比為1:1.5；

所述的步驟b)中，m1與n-甲基哌嗪的摩爾比為1:3。

其中，參與反應(yīng)的各化合物的化學(xué)命名為：

左氧氟環(huán)合脂：(-)-(s)-3-甲基-9,10-二氟-2,3-二氫-8-硝基-7-氧-7h-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并惡嗪-6-羧酸乙(甲)酯

化合物m1：(-)-(s)-3-甲基-10-氟-2,3-二氫-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-8-硝基-7-氧-7h-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并惡嗪-6-羧酸乙(甲)酯

化合物m2：(-)-(s)-3-甲基-10-氟-2,3-二氫-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-8-硝基-7-氧-7h-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并惡嗪-6-羧酸乙(甲)酯

化合物m3：(-)-(s)-3-甲基-10-氟-2,3-二氫-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-8-氨基-7-氧-7h-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并惡嗪-6-羧酸乙(甲)酯

化合物m4：(-)-(s)-3-甲基-10-氟-2,3-二氫-9-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7h-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙(甲)酯。

本發(fā)明具有如下技術(shù)效果：本發(fā)明提供了一種工藝簡單，起始物料易得的合成方法，可以滿足對該異構(gòu)體的制備。本發(fā)明合成制備的得到的左氧氟沙星異構(gòu)體可為左氧氟沙星的質(zhì)量分析研究提供對照品，從而提升左氧氟沙星的質(zhì)量標準。

附圖說明

圖1是左氧氟沙星異構(gòu)體式(i)化合物的hplc圖。

圖2是左氧氟沙星異構(gòu)體式(i)化合物的¹hnmr圖。

具體實施方式

下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步闡述，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明，但是這些實例不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。

實施例1化合物m1制備

向250ml三口瓶中加入(-)-(s)-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7h-吡啶并[1,2,3-de〕-1,4-苯并惡嗪-6-羧酸乙酯4.5g(14.5mmol)、濃硫酸10ml，控制反應(yīng)溫度不超過0℃，緩慢加入硝酸鉀2.21g(21.8mmol)。保持溫度在0～25℃反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)液中加入100ml水，固體析出并過濾，干燥后得產(chǎn)物4.8g，淡黃色固體，收率93％。

實施例2化合物m1的制備

向250ml三口瓶中加入(-)-(s)-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7h-吡啶并[1,2,3-de〕-1,4-苯并惡嗪-6-羧酸甲酯4.0g(14.5mmol)、濃硫酸10ml，控制反應(yīng)溫度不超過0℃下，緩慢加入硝酸鈉1.68g(21.8mmol)。保持溫度在0～25℃反應(yīng)1小時，lcms監(jiān)控反應(yīng)完畢后，向反應(yīng)液中加入100ml水，固體析出并過濾，干燥后得產(chǎn)物4.5g，淡黃色固體，收率87％。

實施例3化合物m2的制備

向250ml三口瓶中加入3.4g化合物m1(9.6mmol)，dmf20ml，n-甲基哌嗪2.88g(28.80mmol)。加熱至30℃并在此溫度下保持12小時，反應(yīng)完成后向反應(yīng)液中倒入水100ml,過濾并用水洗滌濾餅，真空干燥后得到產(chǎn)物3.6g，淡黃色固體，收率86％.

實施例4化合物m3的制備

向250ml三口瓶中加入1.6g化合物m2(3.68ml)，無水乙醇50ml，水50ml。然后加入鐵粉0.82g(14.73mmol),氯化銨0.78g(14.73mmol).加熱升溫至85℃反應(yīng)兩小時，tlc(二氯甲烷/甲醇＝10:1)顯示反應(yīng)完成，過濾催化劑，濾餅用二氯甲烷洗滌，合并濾餅，濃縮至干，快速制備液相色譜分離得到產(chǎn)物，黃色固體0.6g，收率40％。

實施例5化合物m3的制備

向250ml三口瓶中加入1.6g化合物m2(3.68mmol)，無水乙酸50ml，乙醇50ml。然后加入鋅粉0.93g(14.73mmol),.加熱升溫至60℃反應(yīng)兩小時，tlc(二氯甲烷/甲醇＝10:1)顯示反應(yīng)完成，過濾催化劑，濾餅用二氯甲烷洗滌，合并濾餅，濃縮至干，快速制備液相色譜分離得到產(chǎn)物，黃色固體1.3g，收率86％。

實施例6化合物m4的制備

在0℃下，向100ml三口瓶中加入1.2g化合物m3(2.96mmol)，硫酸12ml，亞硝酸鉀0.5g。保持0℃下反應(yīng)1小時，然后加入乙醇15.8g(684mmol),升溫至70℃攪拌反應(yīng)2小時，反應(yīng)完畢后，減壓蒸除乙醇，粗品作為黃色油狀物2.5g，不純化直接投入下步使用。

實施例7左氧氟沙星異構(gòu)體的制備

在100ml三口瓶中加入2.0g化合物m4，硫酸5ml，水50ml,加熱至80℃攪拌12小時，反應(yīng)完畢后用1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph至6.5～7.5，二氯甲烷萃取3次，合并有機相，柱層析(二氯甲烷/甲醇)得到產(chǎn)品1.2g，類白色固體，收率55％。檢測結(jié)果如圖1、圖2。

圖1是左氧氟沙星異構(gòu)體式(i)化合物的hplc圖。

圖2是左氧氟沙星異構(gòu)體式(i)化合物的¹hnmr圖(d6-dmso，400mhz)。

從圖1，圖2可以看出，制備的左氧氟沙星異構(gòu)體化合物純度較高(>99％),可以滿足其作為對照品及其藥理毒理研究的純度要求

實施例8左氧氟沙星異構(gòu)體乙酸鹽的制備

在100ml三口瓶中加入左氧氟沙星異構(gòu)體1.0g，水10ml,加入乙酸1.0g，攪拌0.5小時后加入乙醇20ml，過濾，得左氧氟沙星異構(gòu)體的乙酸鹽0.9g。

實施例9左氧氟沙星異構(gòu)體鹽酸鹽的制備

在100ml三口瓶中加入左氧氟沙星異構(gòu)體1.0g，水10ml,加入鹽酸3ml，攪拌0.5小時后加入乙醇20ml，過濾，得左氧氟沙星異構(gòu)體的鹽酸鹽0.8g。