本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種制備光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的方法。

背景技術(shù)：

鄰氯扁桃酸，又名α-羥基鄰氯苯乙酸，相對分子質(zhì)量為186.5，具有r型和s型兩種對映體構(gòu)型，在醫(yī)藥生產(chǎn)、化工中間體等多個領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。而其中(r)-鄰氯扁桃酸可以合成新型安全高效的抗血小板聚集藥物氯吡格雷，因此具有廣闊的市場。臨床上用于預(yù)防心肌梗塞、中風(fēng)或有外周動脈疾病史患者的動脈粥狀樣硬化，效果良好。隨著氯吡格雷的成功以及光學(xué)純鄰氯扁桃酸用途的進(jìn)一步開發(fā)，手性鄰氯扁桃酸的消費(fèi)量日益增加，市場需求日益擴(kuò)大?，F(xiàn)有技術(shù)中在制備鄰氯扁桃酸的過程中，反應(yīng)步較長、反應(yīng)條件苛刻，因此，加大了原材料成本，且收率為29.4％，所得產(chǎn)品光學(xué)純度僅為81.1％。為此，我們提出了一種制備光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提出了一種制備光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的方法，以解決上述背景技術(shù)中提出的問題。

本發(fā)明提出了一種制備光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的方法，包括如下步驟：

s1、選取鄰氯苯甲醛、催化劑與手性拆分劑為原料，且鄰氯苯甲醛、催化劑與手性拆分劑的摩爾比為2：0.5：0.5，并對原料進(jìn)行密封保存，以防止其先前發(fā)生不必要的反應(yīng)；

s2、將上述的鄰氯苯甲醛置于反應(yīng)器內(nèi)，并在15-20攝氏度的環(huán)境下放置6-9min，然后向其中緩慢添加催化劑，并將溫度升至35-50攝氏度，直到發(fā)生反應(yīng)；

s3、完成后，向s2中處理后的反應(yīng)器中通入鹵素氣體，混合攪拌，并加熱至60-75攝氏度，進(jìn)行鹵化，緩慢進(jìn)行攪拌冷卻，待析出固體之后，抽濾，干燥，收集固體；

s4、將s3中收集的固體進(jìn)行水解反應(yīng)，生成反應(yīng)液，且向水溶液中加入無機(jī)酸，升溫至150-200攝氏度使水溶液內(nèi)部的水分蒸發(fā)并脫水，并除去反應(yīng)液中的氯化銨，從而得到第一溶液；

s5、向第一溶液中移入手性拆分劑，并將其放置在環(huán)境為60-75攝氏度的條件下，利用兩種不同的物質(zhì)的溶解度不同，從而對其進(jìn)行降溫，再結(jié)晶，從而得到粗鄰氯扁桃酸；

s6、將上述粗鄰氯扁桃酸繼續(xù)降溫至≤0℃，并用甲苯重結(jié)晶，結(jié)晶完成后，對其進(jìn)行濾液處理，以去除粗鄰氯扁桃酸內(nèi)的甲苯；

s7、將s6所得粗鄰氯扁桃酸在溫度60-80攝氏度的條件下干燥，即為光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸。

優(yōu)選的，反應(yīng)器在使用前，需經(jīng)過多次消毒殺菌處理，并且在使用時，保證內(nèi)部的密封。

優(yōu)選的，在上述所述的鹵素氣體具體為氯氣。

優(yōu)選的，所述的催化劑為萘乙胺、手性酒石酸衍生物中的一種或者兩種。

優(yōu)選的，所述的手性酒石酸衍生物為二苯甲酰酒石酸與二對甲氧基苯甲酰酒石酸的混合物，且二苯甲酰酒石酸與二對甲氧基苯甲酰酒石酸的重量比為2：0.5。

優(yōu)選的，在s4中的反應(yīng)液與無機(jī)酸的重量比為5：0.5。

優(yōu)選的，所述的甲苯在加入粗鄰氯扁桃酸的過程持續(xù)30-35s，并在30-45攝氏度的條件下進(jìn)行。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明所用的鄰氯苯甲醛、催化劑與手性拆分劑價格便宜，市場上容易采購，對甲苯進(jìn)行了回收利用，因此，顯著降低了生產(chǎn)成本，能夠有效縮短反應(yīng)時間，且增加成功率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例來對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。

實施例1

本發(fā)明提出了一種制備光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的方法，包括如下步驟：

s1、選取鄰氯苯甲醛、催化劑與手性拆分劑為原料，且鄰氯苯甲醛、催化劑與手性拆分劑的摩爾比為2：0.5：0.5，并對原料進(jìn)行密封保存，以防止其先前發(fā)生不必要的反應(yīng)；

s2、將上述的鄰氯苯甲醛置于反應(yīng)器內(nèi)，并在15攝氏度的環(huán)境下放置6min，然后向其中緩慢添加催化劑，并將溫度升至35攝氏度，直到發(fā)生反應(yīng)；

s3、完成后，向s2中處理后的反應(yīng)器中通入鹵素氣體，混合攪拌，并加熱至60攝氏度，進(jìn)行鹵化，緩慢進(jìn)行攪拌冷卻，待析出固體之后，抽濾，干燥，收集固體；

s4、將s3中收集的固體進(jìn)行水解反應(yīng)，生成反應(yīng)液，且向水溶液中加入無機(jī)酸，升溫至150攝氏度使水溶液內(nèi)部的水分蒸發(fā)并脫水，并除去反應(yīng)液中的氯化銨，從而得到第一溶液；

s5、向第一溶液中移入手性拆分劑，并將其放置在環(huán)境為60-75攝氏度的條件下，利用兩種不同的物質(zhì)的溶解度不同，從而對其進(jìn)行降溫，再結(jié)晶，從而得到粗鄰氯扁桃酸；

s6、將上述粗鄰氯扁桃酸繼續(xù)降溫至≤0℃，并用甲苯重結(jié)晶，結(jié)晶完成后，對其進(jìn)行濾液處理，以去除粗鄰氯扁桃酸內(nèi)的甲苯；

s7、將s6所得粗鄰氯扁桃酸在溫度60攝氏度的條件下干燥，即為光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸。

反應(yīng)器在使用前，需經(jīng)過多次消毒殺菌處理，并且在使用時，保證內(nèi)部的密封。

在上述所述的鹵素氣體具體為氯氣。

所述的催化劑為萘乙胺、手性酒石酸衍生物中的一種或者兩種。

所述的手性酒石酸衍生物為二苯甲酰酒石酸與二對甲氧基苯甲酰酒石酸的混合物，且二苯甲酰酒石酸與二對甲氧基苯甲酰酒石酸的重量比為2：0.5。

在s4中的反應(yīng)液與無機(jī)酸的重量比為5：0.5。

所述的甲苯在加入粗鄰氯扁桃酸的過程持續(xù)30s，并在30攝氏度的條件下進(jìn)行。

實施例2

本發(fā)明提出了一種制備光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的方法，包括如下步驟：

s1、選取鄰氯苯甲醛、催化劑與手性拆分劑為原料，且鄰氯苯甲醛、催化劑與手性拆分劑的摩爾比為2：0.5：0.5，并對原料進(jìn)行密封保存，以防止其先前發(fā)生不必要的反應(yīng)；

s2、將上述的鄰氯苯甲醛置于反應(yīng)器內(nèi)，并在16攝氏度的環(huán)境下放置7min，然后向其中緩慢添加催化劑，并將溫度升至40攝氏度，直到發(fā)生反應(yīng)；

s3、完成后，向s2中處理后的反應(yīng)器中通入鹵素氣體，混合攪拌，并加熱至65攝氏度，進(jìn)行鹵化，緩慢進(jìn)行攪拌冷卻，待析出固體之后，抽濾，干燥，收集固體；

s4、將s3中收集的固體進(jìn)行水解反應(yīng)，生成反應(yīng)液，且向水溶液中加入無機(jī)酸，升溫至160攝氏度使水溶液內(nèi)部的水分蒸發(fā)并脫水，并除去反應(yīng)液中的氯化銨，從而得到第一溶液；

s5、向第一溶液中移入手性拆分劑，并將其放置在環(huán)境為65攝氏度的條件下，利用兩種不同的物質(zhì)的溶解度不同，從而對其進(jìn)行降溫，再結(jié)晶，從而得到粗鄰氯扁桃酸；

s6、將上述粗鄰氯扁桃酸繼續(xù)降溫至≤0℃，并用甲苯重結(jié)晶，結(jié)晶完成后，對其進(jìn)行濾液處理，以去除粗鄰氯扁桃酸內(nèi)的甲苯；

s7、將s6所得粗鄰氯扁桃酸在溫度65攝氏度的條件下干燥，即為光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸。

反應(yīng)器在使用前，需經(jīng)過多次消毒殺菌處理，并且在使用時，保證內(nèi)部的密封。

在上述所述的鹵素氣體具體為氯氣。

所述的催化劑為萘乙胺、手性酒石酸衍生物中的一種或者兩種。

所述的手性酒石酸衍生物為二苯甲酰酒石酸與二對甲氧基苯甲酰酒石酸的混合物，且二苯甲酰酒石酸與二對甲氧基苯甲酰酒石酸的重量比為2：0.5。

在s4中的反應(yīng)液與無機(jī)酸的重量比為5：0.5。

所述的甲苯在加入粗鄰氯扁桃酸的過程持續(xù)31s，并在35攝氏度的條件下進(jìn)行。

實施例3

本發(fā)明提出了一種制備光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的方法，包括如下步驟：

s1、選取鄰氯苯甲醛、催化劑與手性拆分劑為原料，且鄰氯苯甲醛、催化劑與手性拆分劑的摩爾比為2：0.5：0.5，并對原料進(jìn)行密封保存，以防止其先前發(fā)生不必要的反應(yīng)；

s2、將上述的鄰氯苯甲醛置于反應(yīng)器內(nèi)，并在18攝氏度的環(huán)境下放置8min，然后向其中緩慢添加催化劑，并將溫度升至45攝氏度，直到發(fā)生反應(yīng)；

s3、完成后，向s2中處理后的反應(yīng)器中通入鹵素氣體，混合攪拌，并加熱至70攝氏度，進(jìn)行鹵化，緩慢進(jìn)行攪拌冷卻，待析出固體之后，抽濾，干燥，收集固體；

s4、將s3中收集的固體進(jìn)行水解反應(yīng)，生成反應(yīng)液，且向水溶液中加入無機(jī)酸，升溫至180攝氏度使水溶液內(nèi)部的水分蒸發(fā)并脫水，并除去反應(yīng)液中的氯化銨，從而得到第一溶液；

s5、向第一溶液中移入手性拆分劑，并將其放置在環(huán)境為70攝氏度的條件下，利用兩種不同的物質(zhì)的溶解度不同，從而對其進(jìn)行降溫，再結(jié)晶，從而得到粗鄰氯扁桃酸；

s6、將上述粗鄰氯扁桃酸繼續(xù)降溫至≤0℃，并用甲苯重結(jié)晶，結(jié)晶完成后，對其進(jìn)行濾液處理，以去除粗鄰氯扁桃酸內(nèi)的甲苯；

s7、將s6所得粗鄰氯扁桃酸在溫度75攝氏度的條件下干燥，即為光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸。

反應(yīng)器在使用前，需經(jīng)過多次消毒殺菌處理，并且在使用時，保證內(nèi)部的密封。

在上述所述的鹵素氣體具體為氯氣。

所述的催化劑為萘乙胺、手性酒石酸衍生物中的一種或者兩種。

所述的手性酒石酸衍生物為二苯甲酰酒石酸與二對甲氧基苯甲酰酒石酸的混合物，且二苯甲酰酒石酸與二對甲氧基苯甲酰酒石酸的重量比為2：0.5。

在s4中的反應(yīng)液與無機(jī)酸的重量比為5：0.5。

所述的甲苯在加入粗鄰氯扁桃酸的過程持續(xù)33s，并在40攝氏度的條件下進(jìn)行。

實施例4

本發(fā)明提出了一種制備光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸的方法，包括如下步驟：

s1、選取鄰氯苯甲醛、催化劑與手性拆分劑為原料，且鄰氯苯甲醛、催化劑與手性拆分劑的摩爾比為2：0.5：0.5，并對原料進(jìn)行密封保存，以防止其先前發(fā)生不必要的反應(yīng)；

s2、將上述的鄰氯苯甲醛置于反應(yīng)器內(nèi)，并在20攝氏度的環(huán)境下放置9min，然后向其中緩慢添加催化劑，并將溫度升至50攝氏度，直到發(fā)生反應(yīng)；

s3、完成后，向s2中處理后的反應(yīng)器中通入鹵素氣體，混合攪拌，并加熱至75攝氏度，進(jìn)行鹵化，緩慢進(jìn)行攪拌冷卻，待析出固體之后，抽濾，干燥，收集固體；

s4、將s3中收集的固體進(jìn)行水解反應(yīng)，生成反應(yīng)液，且向水溶液中加入無機(jī)酸，升溫至200攝氏度使水溶液內(nèi)部的水分蒸發(fā)并脫水，并除去反應(yīng)液中的氯化銨，從而得到第一溶液；

s5、向第一溶液中移入手性拆分劑，并將其放置在環(huán)境為75攝氏度的條件下，利用兩種不同的物質(zhì)的溶解度不同，從而對其進(jìn)行降溫，再結(jié)晶，從而得到粗鄰氯扁桃酸；

s6、將上述粗鄰氯扁桃酸繼續(xù)降溫至≤0℃，并用甲苯重結(jié)晶，結(jié)晶完成后，對其進(jìn)行濾液處理，以去除粗鄰氯扁桃酸內(nèi)的甲苯；

s7、將s6所得粗鄰氯扁桃酸在溫度80攝氏度的條件下干燥，即為光學(xué)純手性鄰氯扁桃酸。

反應(yīng)器在使用前，需經(jīng)過多次消毒殺菌處理，并且在使用時，保證內(nèi)部的密封。

在上述所述的鹵素氣體具體為氯氣。

所述的催化劑為萘乙胺、手性酒石酸衍生物中的一種或者兩種。

所述的手性酒石酸衍生物為二苯甲酰酒石酸與二對甲氧基苯甲酰酒石酸的混合物，且二苯甲酰酒石酸與二對甲氧基苯甲酰酒石酸的重量比為2：0.5。

在s4中的反應(yīng)液與無機(jī)酸的重量比為5：0.5。

所述的甲苯在加入粗鄰氯扁桃酸的過程持續(xù)35s，并在45攝氏度的條件下進(jìn)行。

以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。