本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氯甲西泮雜質(zhì)的制備工藝。

背景技術(shù)：

氯甲西泮為苯并二氮卓類(lèi)催眠藥，并有相似于地西泮的抗焦慮特性。對(duì)氯甲西泮雜質(zhì)的質(zhì)量研究對(duì)于原料藥研究和制劑研究有著重要而深遠(yuǎn)的意義。

目前，氯甲西泮雜質(zhì)的合成方法有：Specific phase-transfer catalyzed N-monoalkylation of 2-aminobenzophenones,By Mouzin,Gilbert et al,From Synthesis(6),448-449,1981，公開(kāi)了氯甲西泮雜質(zhì)A類(lèi)似物的制備方法，該方法以2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮為原料，在四氫呋喃溶液中加入4eq.氫氧化鈉和0.01eq.四丁基溴化銨，室溫下滴加3eq.的硫酸二甲酯，室溫下反應(yīng)1h，收率可達(dá)98％。本人用此文獻(xiàn)工藝對(duì)此工藝進(jìn)行重復(fù)，發(fā)現(xiàn)收率僅有68％，而且有明顯副產(chǎn)物。同時(shí)此工藝用的堿量和甲基化試劑明顯過(guò)量很多，硫酸二甲酯又是劇毒試劑，在后處理時(shí)會(huì)有大量廢水，從而對(duì)環(huán)境造成污染。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種氯甲西泮雜質(zhì)的制備工藝，避免使用劇毒試劑，降低對(duì)環(huán)境的污染，廢水較少，原料易得，反應(yīng)安全性高，用一步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物雜質(zhì)，且純度和收率較高。

本發(fā)明所述的氯甲西泮雜質(zhì)的制備工藝，將2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮和碳酸鉀加入到溶劑中，滴加碘甲烷，保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后經(jīng)后處理得到氯甲西泮雜質(zhì)。

反應(yīng)方程式如下：

其中：

后處理為減壓蒸出溶劑，向殘留物中加入純化水溶解殘留鹽，再加入乙酸乙酯溶解有機(jī)物，分出水相，有機(jī)相濃縮后析晶，抽濾得到氯甲西泮雜質(zhì)。

2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮：碳酸鉀：碘甲烷摩爾比為1:1.2-1.8:1.4-2.2，優(yōu)選為1:1.5:1.8。

反應(yīng)溫度為20-40℃，反應(yīng)時(shí)間為3-8h。優(yōu)選反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時(shí)間為5h。

溶劑為T(mén)HF、DMF或DMSO，溶劑優(yōu)選為DMF。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

(1)本發(fā)明用2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮做為原料，僅用一步反應(yīng)便得到目標(biāo)產(chǎn)物雜質(zhì)，而現(xiàn)有技術(shù)采用劇毒的硫酸二甲酯作為甲基化試劑，且實(shí)際收率僅有68％。本發(fā)明以碘甲烷為甲基化試劑，轉(zhuǎn)化率超過(guò)98％，收率超過(guò)95％，同時(shí)廢水較少，原料易得，較現(xiàn)有工藝有很大的優(yōu)勢(shì)。

(2)本發(fā)明避免使用劇毒試劑，降低對(duì)環(huán)境的污染，提供了一種原料易得、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)安全性高，收率高，后處理簡(jiǎn)單的氯甲西泮雜質(zhì)的制備方法。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的產(chǎn)品的氫譜圖；

圖2是本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的產(chǎn)品的碳譜圖；

圖3是本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的產(chǎn)品的質(zhì)譜圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。

實(shí)施例1

將2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮(26.6g,0.1mol)和無(wú)水碳酸鉀(16.6g，0.12mol)加入至THF(200mL)中，室溫?cái)嚢枞芙猓?0℃下滴加碘甲烷(19.9g，0.14mol)，滴完后繼續(xù)保溫?cái)嚢?h。減壓蒸出THF，然后向殘留物中加入200ml純化水溶解殘留鹽，再用200ml乙酸乙酯溶解有機(jī)物。分出水相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥半小時(shí)。過(guò)濾，濃縮至剩余五分之一溶液，冷卻至室溫，保溫析晶1h。抽濾。在0.08MPa下，80℃真空干燥2h。粗品質(zhì)量26.61g，收率94.98％，含量99.23％。

圖1是制備得到的產(chǎn)品的氫譜圖；圖2是制備得到的產(chǎn)品的碳譜圖；圖3是制備得到的產(chǎn)品的質(zhì)譜圖。

實(shí)施例2

將2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮(26.6g,0.1mol)和無(wú)水碳酸鉀(20.7g，0.15mol)加入至DMF(200mL)中，室溫?cái)嚢枞芙?，升溫?0℃下滴加碘甲烷(25.5g，0.18mol)，滴完后繼續(xù)保溫?cái)嚢?h。減壓蒸出DMF，然后向殘留物中加入200ml純化水溶解殘留鹽，再用200ml乙酸乙酯溶解有機(jī)物。分出水相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥半小時(shí)。過(guò)濾，濃縮至剩余五分之一溶液，冷卻至室溫，保溫析晶1h。抽濾。在0.08MPa下，80℃真空干燥2h。粗品質(zhì)量27.52g，收率97.91％，含量99.62％。

實(shí)施例3

將2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮(26.6g,0.1mol)和無(wú)水碳酸鉀(24.8g，0.18mol)加入至DMSO(200mL)中，室溫?cái)嚢枞芙?，升溫?0℃，然后滴加碘甲烷(31.2g，0.22mol)，滴完后繼續(xù)保溫?cái)嚢?h。減壓蒸出DMSO，然后向殘留物中加入200ml純化水溶解殘留鹽，再用200ml乙酸乙酯溶解有機(jī)物。分出水相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥半小時(shí)。過(guò)濾，濃縮至剩余五分之一溶液，冷卻至室溫，保溫析晶1h。抽濾。在0.08MPa下，80℃真空干燥2h。粗品質(zhì)量27.34g，收率97.59％，含量99.58％。

對(duì)比例1

將2-氨基-2’,5-二氯二苯甲酮(26.6g,0.1mol)、氫氧化鈉(16g，0.4mol)和四丁基溴化銨(3.22g，0.01mol)至THF(200mL)中，室溫滴加硫酸二甲酯(37.8g，0.3mol)，滴完后繼續(xù)室溫反應(yīng)1h。減壓蒸出THF，然后向殘留物中加入200ml純化水溶解殘留鹽，再用200ml乙酸乙酯溶解有機(jī)物。分出水相，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥半小時(shí)。過(guò)濾，濃縮至剩余五分之一溶液，冷卻至室溫，保溫析晶1h。抽濾。在0.08MPa下，80℃真空干燥2h。粗品質(zhì)量25.27g，收率68％，含量75.33％。