本發(fā)明涉及一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法，屬于藥物合成領(lǐng)域，是一種優(yōu)化的合成工藝，旨在提高琥珀酸美托洛爾溶液的澄清度使符合歐洲藥典/英國藥典和美國藥典專論的要求。

背景技術(shù)：

琥珀酸美托洛爾為美托洛爾的琥珀酸鹽，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，美托洛爾的主要合成工藝有：①.1,2-環(huán)氧基-3-對-[(β-甲氧基)-苯氧基]丙烷(簡稱環(huán)氧化物)與異丙胺在異丙醇中反應(yīng)，所得反應(yīng)物用乙醚和二氯甲烷萃取，蒸餾除去萃取溶劑即得美托洛爾(專利US 3,873,600和專利US 3,998,790，專利US 3,998,790為專利US 3,873,600的同族專利，原研專利)。②.環(huán)氧化物與異丙胺在水中反應(yīng)，所得反應(yīng)物用甲苯、二甲苯、乙酸乙酯或鹵代溶劑萃取，蒸餾除去萃取溶劑即得美托洛爾(專利US 5,082,969)。③.環(huán)氧化物與異丙胺在異丙醇(無異丙醇時(shí)反應(yīng)需在高壓下進(jìn)行)中反應(yīng)，所得反應(yīng)物用甲苯、甲基異丁基酮或乙酸丁酯萃取，蒸餾除去萃取溶劑即得美托洛爾(專利WO 98/22426)。

試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)按上述專利合成美托洛爾，然后與琥珀酸成鹽合成的琥珀酸美托洛爾的溶液澄清度不符合歐洲藥典/英國藥典和美國藥典專論中的澄清度要求。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)溶液的澄清度取決于美托洛爾中的殘留異丙胺含量。因此，專利US 3,873,600和專利US 3,998,790提供的合成路線的主要不足為：不能有效減少殘留異丙胺使符合藥典要求；其他不足有：在美托洛爾萃取階段使用了低沸點(diǎn)和低閃點(diǎn)的乙醚，對人體有安全隱患，不利于商業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的就是為了解決上述問題，提供一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法，旨在減少美托洛爾中殘留異丙胺含量并避免使用乙醚等萃取溶劑。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種制備符合歐洲藥典和美國藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法，包括如下步驟：

(1)通過正交試驗(yàn)確定環(huán)氧化物與異丙胺的最佳摩爾比：

(2)減壓蒸餾反應(yīng)物以盡可能除去殘留異丙胺。

本發(fā)明的一個(gè)方面：將環(huán)氧化物溶于1.0體積異丙醇中冷卻后加入4.2-4.6摩爾當(dāng)量的異丙胺進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選值4.3，4.4，4.5。

本發(fā)明的一個(gè)方面：冷卻溫度為8-12℃。優(yōu)選值9,10,11。

本發(fā)明的一個(gè)方面：反應(yīng)溫度為28-32℃。優(yōu)選值29,30,31。

本發(fā)明的一個(gè)方面：反應(yīng)時(shí)間為22-26小時(shí)。優(yōu)選值22,24,25。

本發(fā)明的一個(gè)方面：將環(huán)氧化物溶于1.0體積異丙醇中，冷卻溶液至10℃，緩慢加入4.4摩爾當(dāng)量的異丙胺，在30℃保持反應(yīng)24小時(shí)。

本發(fā)明的一個(gè)方面：減壓蒸餾的條件低于55℃。

本發(fā)明的一個(gè)方面：減壓蒸餾的條件不小于700mmHg。

本發(fā)明的一個(gè)方面：減壓蒸餾為多次，分別為首次，中間次及尾次，中間次蒸餾時(shí)添加異丙醇攪拌均勻后進(jìn)行。

本發(fā)明的一個(gè)方面：反應(yīng)結(jié)束后，低于55℃，不小于700mmHg條件下減壓蒸餾除去異丙醇與異丙胺的混合物；

然后冷卻反應(yīng)物至40℃，投入0.25體積異丙醇攪拌30分鐘使混勻，加熱至溫度低于55℃，不小于700mmHg條件下減壓蒸餾除去異丙醇與異丙胺的混合物，重復(fù)操作4次；

最后在溫度低于55℃時(shí)減壓蒸餾反應(yīng)物約8小時(shí)，然后冷卻反應(yīng)物至35℃。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：本發(fā)明方法減少了美托洛爾中殘留異丙胺，使用本發(fā)明合成的美托洛爾生產(chǎn)的琥珀酸美托洛爾溶液澄清，符合歐洲藥典/英國藥典和美國藥典的標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品質(zhì)量高。減少了后處理步驟，避免使用萃取溶劑，不僅節(jié)約了生產(chǎn)成本而且有利于商業(yè)生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

試驗(yàn)一：將環(huán)氧化物溶于異丙醇(1.0體積)中，冷卻溶液至10℃，緩慢加入1.0摩爾當(dāng)量的異丙胺，在30℃保持反應(yīng)24小時(shí)。TLC結(jié)果不符合規(guī)定。

試驗(yàn)二：將環(huán)氧化物溶于異丙醇(1.0體積)中，冷卻溶液至10℃，緩慢加入2.0摩爾當(dāng)量的異丙胺，在30℃保持反應(yīng)24小時(shí)。TLC結(jié)果不符合規(guī)定。

試驗(yàn)三：將環(huán)氧化物溶于異丙醇(1.0體積)中，冷卻溶液至10℃，緩慢加入3.0摩爾當(dāng)量的異丙胺，在30℃保持反應(yīng)24小時(shí)。TLC結(jié)果不符合規(guī)定。

試驗(yàn)四：將環(huán)氧化物溶于異丙醇(1.0體積)中，冷卻溶液至10℃，緩慢加入4.4摩爾當(dāng)量的異丙胺，在30℃保持反應(yīng)24小時(shí)。TLC結(jié)果符合規(guī)定，收率較好。

試驗(yàn)五：將環(huán)氧化物溶于異丙醇(1.0體積)中，冷卻溶液至10℃，緩慢加入5.0摩爾當(dāng)量的異丙胺，在30℃保持反應(yīng)12小時(shí)。TLC結(jié)果符合規(guī)定，收率較好。

試驗(yàn)六：將環(huán)氧化物溶于異丙醇(1.0體積)中，冷卻溶液至10℃，緩慢加入5.0摩爾當(dāng)量的異丙胺，在20℃保持反應(yīng)32小時(shí)。TLC結(jié)果不符合規(guī)定。

試驗(yàn)七：將環(huán)氧化物溶于異丙醇(1.0體積)中，冷卻溶液至10℃，緩慢加入5.0摩爾當(dāng)量的異丙胺，在25℃保持反應(yīng)32小時(shí)。TLC結(jié)果符合規(guī)定，收率較好。

試驗(yàn)結(jié)果表明：當(dāng)使用4.4摩爾當(dāng)量的異丙胺，且反應(yīng)溫度保持在30℃所得試驗(yàn)結(jié)果最佳。

試驗(yàn)八：反應(yīng)結(jié)束后，低于55℃，減壓蒸餾(不小于700mmHg)除去異丙醇與異丙胺的混合物。然后冷卻反應(yīng)物至40℃，投入異丙醇(0.25體積)攪拌30分鐘使混勻，加熱至溫度低于55℃，減壓蒸餾(不小于700mmHg)除去異丙醇與異丙胺的混合物，重復(fù)操作4次。最后在溫度低于55℃時(shí)減壓蒸餾反應(yīng)物約8小時(shí)，然后冷卻反應(yīng)物至35℃。

本發(fā)明在減壓蒸餾過程中加入異丙醇，異丙醇可攜帶除去異丙胺，從而最大限度地減少殘留異丙胺。直接采用減壓蒸餾避免了萃取步驟以及萃取溶劑的使用。

通過上述方法，減少了美托洛爾中殘留異丙胺，使用本發(fā)明合成的美托洛爾生產(chǎn)的琥珀酸美托洛爾溶液澄清，符合歐洲藥典/英國藥典和美國藥典的標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品質(zhì)量高。減少了后處理步驟，避免使用萃取溶劑，不僅節(jié)約了生產(chǎn)成本而且有利于商業(yè)生產(chǎn)。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于上述實(shí)施方式，凡是屬于本發(fā)明原理的技術(shù)方案均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，在不脫離本發(fā)明的原理的前提下進(jìn)行的若干改進(jìn)，這些改進(jìn)也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。