1.一種制備符合歐洲藥典和美國(guó)藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法,其特征在于,包括如下步驟:
(1)通過(guò)正交試驗(yàn)確定環(huán)氧化物與異丙胺的最佳摩爾比:
(2)減壓蒸餾反應(yīng)物以盡可能除去殘留異丙胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備符合歐洲藥典和美國(guó)藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法,其特征在于:將環(huán)氧化物溶于1.0體積異丙醇中冷卻后加入4.2-4.6摩爾當(dāng)量的異丙胺進(jìn)行反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備符合歐洲藥典和美國(guó)藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法,其特征在于:冷卻溫度為8-12℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備符合歐洲藥典和美國(guó)藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法,其特征在于:反應(yīng)溫度為28-32℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備符合歐洲藥典和美國(guó)藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法,其特征在于:反應(yīng)時(shí)間為22-26小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備符合歐洲藥典和美國(guó)藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法,其特征在于:將環(huán)氧化物溶于1.0體積異丙醇中,冷卻溶液至10℃,緩慢加入4.4摩爾當(dāng)量的異丙胺,在30℃保持反應(yīng)24小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種制備符合歐洲藥典和美國(guó)藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法,其特征在于:減壓蒸餾的條件低于55℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種制備符合歐洲藥典和美國(guó)藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法,其特征在于:減壓蒸餾的條件不小于700mmHg。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種制備符合歐洲藥典和美國(guó)藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法,其特征在于:減壓蒸餾為多次,分別為首次,中間次及尾次,中間次蒸餾時(shí)添加異丙醇攪拌均勻后進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種制備符合歐洲藥典和美國(guó)藥典琥珀酸美托洛爾專論的方法,其特征在于:反應(yīng)結(jié)束后,低于55℃,不小于700mmHg條件下減壓蒸餾除去異丙醇與異丙胺的混合物;
然后冷卻反應(yīng)物至40℃,投入0.25體積異丙醇攪拌30分鐘使混勻,加熱至溫度低于55℃,不小于700mmHg條件下減壓蒸餾除去異丙醇與異丙胺的混合物,重復(fù)操作4次;
最后在溫度低于55℃時(shí)減壓蒸餾反應(yīng)物約8小時(shí),然后冷卻反應(yīng)物至35℃。