本申請是申請日為2013年8月20日，中國國家申請?zhí)枮?01380054975.6，發(fā)明名稱為“奧氮平的抗體及其用途”的發(fā)明申請的分案申請。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2012年8月21日提交的美國臨時申請61/691,645的權(quán)益。

本發(fā)明涉及免疫測定領(lǐng)域，并且具體地涉及結(jié)合至奧氮平的抗體，這些抗體可用于檢測奧氮平的免疫測定中。

背景技術(shù)：

精神分裂癥為一種慢性且使人衰弱的精神疾病，影響了約0.45％-1％的世界人口(vanos,j.kapur,s.；“schizophrenia”lancet2009，374，635-645)。治療的主要目的是實現(xiàn)對精神癥狀的持續(xù)緩解、降低復(fù)發(fā)的風險和后果、以及改善患者機能和總體生活質(zhì)量。雖然許多患有精神分裂癥的患者能夠用可用的抗精神病藥物實現(xiàn)癥狀穩(wěn)定性，但對藥物的低遵從性是在每日施用的口服藥物下復(fù)發(fā)的常見原因。若干探索不依從性的后果的研究(abdel-baki,a.；ouellet-plamondon,c.；malla,a.“pharmacotherapychallengesinpatientswithfirst-episodepsychosis”journalofaffectivedisorders2012，138，s3-s14)顯示不按處方服用其藥物的患有精神分裂癥的患者具有較高的復(fù)發(fā)率、入院率和自殺率以及增加的死亡率。據(jù)估計，40％至75％患有精神分裂癥的患者難以遵從每日口服治療方案(lieberman,j.a.；stroup,t.s.；mcevoy,j.p.；swartz,m.s.；rosenheck,r.a.；perkins,d.o.；keefe,r.s.e.；davis,s.m.；davis,c.e.；lebowitz,b.d.；severe,j.；hsiao,j.k.“effectivenessofantipyschoticdrugsinpatientswithchronicschizophrenia”newenglandjournalofmedicine2005，353(12),1209-1223)。

治療藥物監(jiān)測(tdm)是對藥物，包括抗精神病藥物的血清或血漿濃度的量化，目的是治療監(jiān)測和優(yōu)化。這種監(jiān)測允許例如識別未遵從其藥物方案、未達到治療劑量、在治療劑量下無應(yīng)答、具有次優(yōu)耐藥性、具有藥代動力學藥物-藥物互相作用或具有導致不適當?shù)难獫{濃度的異常代謝的患者?；颊呶铡⒎植?、代謝以及排出抗精神病藥物的能力存在相當大的個體差異。這種不同可由并發(fā)疾病、年齡、伴隨藥物或遺傳特性引起。不同的藥物制劑也可影響抗精神病藥物的代謝。tdm允許針對個體患者進行劑量優(yōu)化，改善治療和功能結(jié)果。tdm還允許處方臨床醫(yī)生確保對處方劑量的依從性且確保達到有效血清濃度。

至今，用于確定抗精神病藥物的血清或血漿濃度的水平的方法涉及具有uv的液相色譜(lc)或質(zhì)譜檢測以及放射免疫測定的使用(參見例如，woestenborghs等人，1990“ontheselectivityofsomerecentlydevelopedria's”，methodologicalsurveysinbiochemistryandanalysis20:241-246；analysisofdrugsandmetabolites,includinganti-infectiveagents；heykants等人，1994“thepharmacokineticsofrisperidoneinhumans:asummary”,jclinpsychiatry55/5，增刊：13-17；huang等人，1993“pharmacokineticsofthenovelanti-psychoticagentrisperidoneandtheprolactinresponseinhealthysubjects”，clinpharmacolther54:257-268)。放射免疫測定檢測利培酮和帕潘立酮之一或二者。在美國專利8,088,594中salamone等人公開了使用檢測利培酮和帕潘立酮二者，但不檢測藥理學上非活性代謝物的抗體，用于利培酮的競爭性免疫測定。針對特定免疫原開發(fā)了競爭性免疫測定中使用的抗體。idlabsinc.(london,ontario,canada)出售針對另一種精神病藥物奧氮平的elisa，它也利用了競爭格式。使用說明指示測定被設(shè)計用于篩選目的并且旨在用于法醫(yī)或研究用途，并且具體地不旨在用于治療用途。使用說明推薦使用氣相色譜/質(zhì)譜(gc-ms)來確認所有陽性樣品，并且指示所使用的抗體檢測奧氮平和氯氮平(參見idlabsinc.，“instructionsforusedatasheetidel-f083”，修訂日期2011年8月8日)。這些方法中的一些，即hplc和gc/ms可能是昂貴且勞動密集型的，并且通常僅在具有適當設(shè)備的大型或?qū)I(yè)實驗室中執(zhí)行。

存在對用于確定抗精神病藥物的水平的其它方法的需要，具體地講是能夠在處方臨床醫(yī)生辦公室(在這里可相應(yīng)地以更加及時的方式調(diào)整對個體患者的治療)和缺乏lc或gc/ms設(shè)備或需要快速測試結(jié)果的其它醫(yī)療設(shè)施中執(zhí)行的方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及分離的抗體或其結(jié)合片段，所述分離的抗體或其結(jié)合片段結(jié)合至奧氮平，并且所述分離的抗體或其結(jié)合片段：(i)為選自以下的抗體：a)包含輕鏈可變區(qū)的分離的抗體或其片段，該輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seqidno:11、seqidno:15、seqidno:31、seqidno:35或seqidno:39；b)包含重鏈可變區(qū)的分離的抗體或其片段，該重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seqidno:12、seqidno:16、seqidno:32、seqidno:36或seqidno:40；c)包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)的分離的抗體或其片段，該輕鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:11，該重鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:12；d)包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)的分離的抗體或其片段，該輕鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:15，該重鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:16；e)包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)的分離的抗體或其片段，該輕鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:31，該重鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:32；f)包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)的分離的抗體或其片段，該輕鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:35，該重鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:36；或g)包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)的分離的抗體或其片段，該輕鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:39，該重鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:40；或(ii)競爭與(i)的抗體所結(jié)合的表位相同的表位。

主題發(fā)明的抗體可提供于測定試劑盒和測定裝置中，其中目前優(yōu)選的裝置為提供床旁(point-of-care)分析的側(cè)流測定裝置。

本發(fā)明還提供檢測樣品中奧氮平的方法。該方法包括：(i)使樣品與根據(jù)主題發(fā)明的抗體接觸，該抗體用可檢測標記物標記，其中標記抗體和存在于樣品中的奧氮平形成標記復(fù)合物；以及(ii)檢測標記復(fù)合物以便檢測樣品中的奧氮平。

還提供了用于檢測樣品中奧氮平的競爭性免疫測定方法。該方法包括：(i)使樣品與根據(jù)主題發(fā)明的抗體和奧氮平或奧氮平的競爭性結(jié)合配偶體接觸，其中用可檢測標記物標記抗體和奧氮平或其競爭性結(jié)合配偶體中的一者，并且其中樣品奧氮平與該奧氮平或其競爭性結(jié)合配偶體競爭結(jié)合至抗體；以及(ii)檢測標記以便檢測樣品奧氮平。

由下文的優(yōu)選實施例的詳細描述，本發(fā)明更多的目的、特征和優(yōu)點對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。

附圖說明

圖1-3示出了用三個不同小鼠融合11.1雜交瘤生成的競爭性elisa結(jié)果；

圖4示出了在側(cè)流測定裝置上使用的競爭性免疫測定格式；

圖5示出了由奧氮平抗體克隆35生成的典型劑量反應(yīng)曲線；

圖6示出了由奧氮平抗體克隆61生成的典型劑量反應(yīng)曲線；

圖7示出了由奧氮平抗體克隆3f11生成的典型劑量反應(yīng)曲線；

圖8示出了根據(jù)主題發(fā)明的側(cè)流測定裝置的芯片設(shè)計；

圖9示出了由抗體5c7和標記阿立哌唑競爭性結(jié)合配偶體生成的針對阿立哌唑陽性對照的典型劑量反應(yīng)曲線；

圖10示出了由抗體4g9-1和標記奧氮平競爭性結(jié)合配偶體生成的針對奧氮平陽性對照的典型劑量反應(yīng)曲線；

圖11示出了由抗體11和標記喹硫平競爭性結(jié)合配偶體生成的針對喹硫平陽性對照的典型劑量反應(yīng)曲線；

圖12示出了由抗體5-9和標記利培酮競爭性結(jié)合配偶體生成的針對利培酮陽性對照的典型劑量反應(yīng)曲線；

圖13示出了在標記阿立哌唑競爭性結(jié)合配偶體的存在下，由阿立哌唑抗體5c7生成的針對包含阿立哌唑的樣品的典型劑量反應(yīng)曲線，對于奧氮平、喹硫平或利培酮在其各自的標記競爭性結(jié)合配偶體的存在下無劑量反應(yīng)曲線；

圖14示出了在標記奧氮平競爭性結(jié)合配偶體的存在下，由奧氮平抗體4g9-1生成的針對包含奧氮平的樣品的典型劑量反應(yīng)曲線，對于阿立哌唑、喹硫平或利培酮在其各自的標記競爭性結(jié)合配偶體的存在下無劑量反應(yīng)曲線；

圖15示出了在標記喹硫平競爭性結(jié)合配偶體的存在下，由喹硫平抗體11生成的針對包含喹硫平的樣品的典型劑量反應(yīng)曲線，對于阿立哌唑、奧氮平或利培酮在其各自的標記競爭性結(jié)合配偶體的存在下無劑量反應(yīng)曲線；

圖16示出了在標記利培酮競爭性結(jié)合配偶體的存在下，由利培酮抗體5-9生成的針對包含利培酮的樣品的典型劑量反應(yīng)曲線，對于阿立哌唑、奧氮平或喹硫平在其各自的標記競爭性結(jié)合配偶體的存在下無劑量反應(yīng)曲線；

圖17示出了在標記阿立哌唑競爭性結(jié)合配偶體的存在下，由阿立哌唑抗體5c7生成的針對包含阿立哌唑的樣品的典型劑量反應(yīng)曲線，對于奧氮平、喹硫平或利培酮在其各自的抗體和標記競爭性結(jié)合配偶體的存在下無劑量反應(yīng)曲線；

圖18示出了在標記奧氮平競爭性結(jié)合配偶體的存在下，由奧氮平抗體4g9-1生成的針對包含奧氮平的樣品的典型劑量反應(yīng)曲線，對于阿立哌唑、喹硫平或利培酮在其各自的抗體和標記競爭性結(jié)合配偶體的存在下無劑量反應(yīng)曲線；

圖19示出了在標記喹硫平競爭性結(jié)合配偶體的存在下，由喹硫平抗體11生成的針對包含喹硫平的樣品的典型劑量反應(yīng)曲線，對于阿立哌唑、奧氮平或利培酮在其各自的抗體和標記競爭性結(jié)合配偶體的存在下無劑量反應(yīng)曲線；

圖20示出了在標記利培酮競爭性結(jié)合配偶體的存在下，由利培酮抗體5-9生成的針對包含利培酮的樣品的典型劑量反應(yīng)曲線，對于阿立哌唑、奧氮平或喹硫平在其各自的抗體和標記競爭性結(jié)合配偶體的存在下無劑量反應(yīng)曲線；

圖21示出了作為陽性對照生成的阿立哌唑劑量反應(yīng)曲線與在多重格式中生成的阿立哌唑劑量反應(yīng)曲線的比較結(jié)果；

圖22示出了作為陽性對照生成的奧氮平劑量反應(yīng)曲線與在多重格式中生成的奧氮平劑量反應(yīng)曲線的比較結(jié)果；

圖23示出了作為陽性對照生成的喹硫平劑量反應(yīng)曲線與在多重格式中生成的喹硫平劑量反應(yīng)曲線的比較結(jié)果；并且

圖24示出了作為陽性對照生成的利培酮劑量反應(yīng)曲線與在多重格式中生成的利培酮劑量反應(yīng)曲線的比較結(jié)果。

具體實施方式

使用以下術(shù)語描述兩個或更多個多核苷酸或氨基酸序列之間的序列關(guān)系：“參考序列”、“比較窗”、“序列同一性”、“序列同一性百分比”、“基本上相同”、“相似性”和“同源”?！皡⒖夹蛄小笔怯米餍蛄斜容^的基礎(chǔ)的限定序列；參考序列可以是較大序列的子集，例如序列表中給定的全長cdna或基因序列的片段，或可包含完整的cdna或基因序列；參考序列可包含如序列表中給定的編碼蛋白質(zhì)的完整氨基酸序列的片段，或可包含編碼蛋白質(zhì)的完整氨基酸序列。一般來講，參考序列為至少18個核苷酸或6個氨基酸的長度，通常為至少24個核苷酸或8個氨基酸的長度，并且經(jīng)常為至少48個核苷酸或16個氨基酸的長度。因為兩個多核苷酸或氨基酸序列可各自(1)包含在兩個分子之間類似的序列(即，完整的核苷酸或氨基酸序列的一部分)，以及(2)還可包含在兩個多核苷酸或氨基酸序列之間存在分歧的序列，所以典型地通過在“比較窗”上比較兩個分子的序列來進行兩個(或更多個)分子之間的序列比較，以鑒定和比較具有序列相似性的局部區(qū)域。如本文所用，“比較窗”是指至少18個連續(xù)核苷酸位置或6個氨基酸的概念性片段，其中多核苷酸序列或氨基酸序列可與至少18個連續(xù)核苷酸或6個氨基酸的參考序列進行比較，并且其中在比較窗中的多核苷酸序列或氨基酸序列的部分與參考序列(其不包含添加或缺失)相比，可包含20％或更少的添加、缺失、置換等(即，空位)，從而對兩個序列進行最佳比對。用于比對比較窗的最佳序列比對可通過以下算法進行：smithandwaterman,adv.appl.math2:482(1981)的局部同源性算法，needlemenandwunsch,j.mol.biol.48:443(1970)的同源比對算法，pearsonandlipman,proc.natl.acad.sci.usa85:2444(1988)的相似性方法研究，這些算法的計算機化具體實施(wisconsingeneticssoftwarepackagerelease7.0(geneticscomputergroup,575sciencedr.,madison,wi)中的gap、bestfit、fasta和tfasta，geneworks或macvector軟件包)，或檢查，并且選擇通過各種方法生成的最佳比對(即，導致比較窗上的最高同一性百分比)。

術(shù)語“序列同一性”是指在比較窗上，兩個多核苷酸或氨基酸序列是相同的(即，在逐個核苷酸或逐個氨基酸殘基的基礎(chǔ)上)。術(shù)語“序列同一性百分比”是通過以下來計算：在比較窗上比較兩個最佳比對的序列，確定在兩個序列中出現(xiàn)相同核酸堿基(例如，a、t、c、g或u)或氨基酸殘基的位置數(shù)目以獲得匹配位置的數(shù)目，將匹配位置的數(shù)目除以比較窗中的總位置數(shù)目(即，窗的大小)，并且將結(jié)果乘以100，從而得到序列同一性百分比。如本文所用，術(shù)語“基本上相同”表示多核苷酸或氨基酸序列的特征，其中在至少18個核苷酸(6個氨基酸)位置、經(jīng)常在至少24-48個核苷酸(8-16個氨基酸)位置的窗上，與參考序列相比時，多核苷酸或氨基酸序列包含具有至少85％的序列同一性、優(yōu)選地至少90％-95％的序列同一性、更常見地至少99％的序列同一性的序列，其中序列同一性百分比是通過在比較窗上比較參考序列與可包括總計為參考序列的20％或更少的缺失或添加的序列而計算得到的。參考序列可以是較大序列的子集。術(shù)語“相似性”當用于描述多肽時，可通過比較一個多肽的氨基酸序列和保守氨基酸置換與第二個多肽的序列來確定。術(shù)語“同源”當用于描述多核苷酸時，是指兩個多核苷酸或其指定的序列在最佳比對和比較時，在至少70％的核苷酸、通常約75％至99％且更優(yōu)選地至少約98％至99％的核苷酸中是相同的，同時具有適當?shù)暮塑账岵迦牖蛉笔А?/p>

如本文所用，“標記”、“檢測分子”、“報告基因”或“可檢測標記物”是產(chǎn)生或能誘導產(chǎn)生可檢測信號的任何分子。標記可以綴合至分析物、免疫原、抗體或其它分子諸如受體或可結(jié)合至受體的分子，諸如配體，特別是半抗原或抗體。標記可直接附接或使用連接或橋聯(lián)部分間接附接。標記的非限制性例子包括放射性同位素(例如，¹²⁵i)、酶(例如β-半乳糖苷酶、過氧化物酶)、酶片段、酶底物、酶抑制劑、輔酶、催化劑、熒光團(例如，羅丹明、熒光素異硫氰酸酯或fitc，或dylight649)、染料、化學發(fā)光劑和發(fā)光劑(例如，二氧雜環(huán)丁烷、蟲熒光素)或敏化劑。

本發(fā)明提供了一種結(jié)合至奧氮平的分離的抗體。本發(fā)明還提供了包含該抗體的測定試劑盒和測定裝置。還提供了檢測樣品中奧氮平的方法，包括競爭性免疫測定方法。

在一個實施例中，本發(fā)明涉及分離的抗體或其結(jié)合片段，所述分離的抗體或其結(jié)合片段結(jié)合至奧氮平，并且所述分離的抗體或其結(jié)合片段：為選自包括以下項的組的抗體：a)包含輕鏈可變區(qū)的分離的抗體或其片段，該輕鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seqidno:11、seqidno:15、seqidno:31、seqidno:35或seqidno:39；b)包含重鏈可變區(qū)的分離的抗體或其片段，該重鏈可變區(qū)包含氨基酸序列seqidno:12、seqidno:16、seqidno:32、seqidno:36或seqidno:40；c)包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)的分離的抗體或其片段，該輕鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:11，該重鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:12；d)包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)的分離的抗體或其片段，該輕鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:15，該重鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:16；e)包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)的分離的抗體或其片段，該輕鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:31，該重鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:32；f)包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)的分離的抗體或其片段，該輕鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:35，該重鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:36；或g)包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)的分離的抗體或其片段，該輕鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:39，該重鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:40；或(ii)競爭與的抗體所結(jié)合的表位相同的表位。

在另一個實施例中，本發(fā)明涉及分離的抗體或其結(jié)合片段，該分離的抗體或其結(jié)合片段結(jié)合至奧氮平并且包含輕鏈可變區(qū)，該輕鏈可變區(qū)包含與seqidno:11、seqidno:15、seqidno:31、seqidno:35或seqidno:39具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。

在另一個實施例中，本發(fā)明涉及分離的抗體或其結(jié)合片段，該分離的抗體或其結(jié)合片段結(jié)合至奧氮平并且包含重鏈可變區(qū)，該重鏈可變區(qū)包含與seqidno:12、seqidno:16、seqidno:32、seqidno:36或seqidno:40具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。

主題發(fā)明的抗體的當前優(yōu)選實施例為：一種包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)的抗體，該輕鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:11，該重鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:12；一種包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)的抗體，該輕鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:15，該重鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:16；一種包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)的抗體，該輕鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:31，該重鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:32；一種包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)的抗體，該輕鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:35，該重鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:36；以及一種包含輕鏈可變區(qū)和重鏈可變區(qū)的抗體，該輕鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:39，該重鏈可變區(qū)具有氨基酸序列seqidno:40。

主題發(fā)明的抗體的另外的當前優(yōu)選實施例為：1)一種包含輕鏈cdr1序列、輕鏈cdr2序列、輕鏈cdr3序列、重鏈cdr1序列、重鏈cdr2序列和重鏈cdr3序列的抗體，該輕鏈cdr1序列包含seqidno:11的氨基酸殘基44至54，該輕鏈cdr2序列包含seqidno:11的氨基酸殘基70至76，該輕鏈cdr3序列包含seqidno:11的氨基酸殘基109至117，該重鏈cdr1序列包含seqidno:12的氨基酸殘基45至54，該重鏈cdr2序列包含seqidno:12的氨基酸殘基69至85，該重鏈cdr3序列包含seqidno:12的氨基酸殘基118至122；2)一種包含輕鏈cdr1序列、輕鏈cdr2序列、輕鏈cdr3序列、重鏈cdr1序列、重鏈cdr2序列和重鏈cdr3序列的抗體，該輕鏈cdr1序列包含seqidno:15的氨基酸殘基44至54，該輕鏈cdr2序列包含seqidno:15的氨基酸殘基70至76，該輕鏈cdr3序列包含seqidno:15的氨基酸殘基109至117，該重鏈cdr1序列包含seqidno:16的氨基酸殘基45至54，該重鏈cdr2序列包含seqidno:16的氨基酸殘基69至85，該重鏈cdr3序列包含seqidno:16的氨基酸殘基118至122；3)一種包含輕鏈cdr1序列、輕鏈cdr2序列、輕鏈cdr3序列、重鏈cdr1序列、重鏈cdr2序列和重鏈cdr3序列的抗體，該輕鏈cdr1序列包含seqidno:31的氨基酸殘基44至54，該輕鏈cdr2序列包含seqidno:31的氨基酸殘基70至76，該輕鏈cdr3序列包含seqidno:31的氨基酸殘基109至117，該重鏈cdr1序列包含seqidno:32的氨基酸殘基44至54，該重鏈cdr2序列包含seqidno:32的氨基酸殘基69至84，該重鏈cdr3序列包含seqidno:32的氨基酸殘基119至127；4)一種包含輕鏈cdr1序列、輕鏈cdr2序列、輕鏈cdr3序列、重鏈cdr1序列、重鏈cdr2序列和重鏈cdr3序列的抗體，該輕鏈cdr1序列包含seqidno:35的氨基酸殘基44至54，該輕鏈cdr2序列包含seqidno:35的氨基酸殘基70至76，該輕鏈cdr3序列包含seqidno:35的氨基酸殘基109至117，該重鏈cdr1序列包含seqidno:36的氨基酸殘基45至54，該重鏈cdr2序列包含seqidno:36的氨基酸殘基69至87，該重鏈cdr3序列包含seqidno:36的氨基酸殘基120至127；以及5)一種包含輕鏈cdr1序列、輕鏈cdr2序列、輕鏈cdr3序列、重鏈cdr1序列、重鏈cdr2序列和重鏈cdr3序列的抗體，該輕鏈cdr1序列包含seqidno:39的氨基酸殘基44至54，該輕鏈cdr2序列包含seqidno:39的氨基酸殘基70至76，該輕鏈cdr3序列包含seqidno:39的氨基酸殘基109至117，該重鏈cdr1序列包含seqidno:40的氨基酸殘基44至54，該重鏈cdr2序列包含seqidno:40的氨基酸殘基69至84，該重鏈cdr3序列包含seqidno:40的氨基酸殘基120至127。

主題發(fā)明的抗體的進一步細節(jié)提供于下方標題為“抗體”的節(jié)段中。

主題發(fā)明還提供了包含抗體的測定試劑盒以及包含抗體的測定裝置。優(yōu)選地，測定裝置為側(cè)流測定裝置。測定試劑盒和測定裝置的進一步的細節(jié)提供于在下方標題為“測定試劑盒和裝置”的節(jié)段中。

本發(fā)明還提供檢測樣品中奧氮平的方法。該方法包括：(i)使樣品與根據(jù)主題發(fā)明的抗體接觸，該抗體用可檢測標記物標記，其中標記抗體和存在于樣品中的奧氮平形成標記復(fù)合物；以及(ii)檢測標記復(fù)合物以便檢測樣品中的奧氮平。根據(jù)主題發(fā)明的檢測奧氮平的方法的進一步細節(jié)提供于下方標題為“免疫測定”的節(jié)段中。

還提供了用于檢測樣品中奧氮平的競爭性免疫測定方法。該方法包括：(i)使樣品與根據(jù)主題發(fā)明的抗體和奧氮平或奧氮平的競爭性結(jié)合配偶體接觸，其中用可檢測標記物標記抗體和奧氮平或其競爭性結(jié)合配偶體中的一者，并且其中樣品奧氮平與該奧氮平或其競爭性結(jié)合配偶體競爭結(jié)合至抗體；以及(ii)檢測標記以便檢測樣品奧氮平。根據(jù)主題發(fā)明的檢測奧氮平的競爭性免疫測定方法的進一步細節(jié)提供于下方標題為“免疫測定”的節(jié)段中。

在主題發(fā)明的一個優(yōu)選的實施例中，奧氮平的檢測伴有奧氮平之外的一種或多種分析物的檢測。優(yōu)選地，該一種或多種分析物為奧氮平之外的抗精神病藥物，并且更優(yōu)選地，奧氮平之外的抗精神病藥物選自：阿立哌唑、利培酮、帕潘立酮、喹硫平、以及它們的代謝物。

如以上所討論，主題發(fā)明的抗體可用于檢測患者樣品中抗精神病藥物的存在和/或量的測定中。這種檢測允許治療藥物監(jiān)測，從而實現(xiàn)其所有的益處?？咕癫∷幬锏乃綑z測可用于許多目的，每個目的代表主題發(fā)明的另一個實施例，包括：患者對處方治療的遵從性或依從性的確定；用作確定患者是否應(yīng)從口服抗精神病藥方案轉(zhuǎn)變到長效可注射抗精神病藥方案的決策工具；用作確定是否應(yīng)增大或減小口服或可注射抗精神病藥的劑量水平或給藥間隔以確保達到或維持有效或安全藥物水平的決策工具；用作通過提供達到最小pk水平的證據(jù)而發(fā)起抗精神病藥物治療的輔助手段；用于確定多種制劑中或來自多種來源的抗精神病藥物的生物等效性；用于評估復(fù)方用藥和潛在藥物-藥物相互作用的影響；以及用作患者應(yīng)被排除或被包括在臨床試驗中的指示，并且用作對臨床試驗藥物要求的遵從性的后續(xù)監(jiān)測的輔助手段。

抗體

本發(fā)明提供了一種結(jié)合至奧氮平的分離的抗體。術(shù)語“抗體”是指能夠結(jié)合抗原或其部分(根據(jù)本發(fā)明，能夠結(jié)合至抗精神病藥物或其代謝物)的特異性蛋白質(zhì)?？贵w是響應(yīng)于通過注射被引入到宿主，例如動物或人體內(nèi)的免疫原而產(chǎn)生。通用術(shù)語“抗體”包括多克隆抗體、單克隆抗體和抗體片段。

“抗體”或“抗原結(jié)合抗體片段”是指完整的抗體或其與完整的抗體競爭結(jié)合的片段。一般而言，當解離常數(shù)小于或等于1μm，優(yōu)選地小于或等于100nm，并且最優(yōu)選地小于或等于10nm時，據(jù)稱抗體或抗原結(jié)合抗體片段特異地結(jié)合抗原。可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法來測量結(jié)合，其例子為使用biacore^tm器械。

抗體由兩條重鏈和兩條輕鏈組成。每條重鏈都具有一個可變域或區(qū)(vh)，之后是恒定域或區(qū)(ch1)、鉸鏈區(qū)以及再兩個恒定域或區(qū)(ch2和ch3)。每條輕鏈都具有一個可變域或區(qū)(vl)和一個恒定域或區(qū)(cl)。重鏈和輕鏈的可變域或區(qū)形成了抗體的互補位(類似于鎖的結(jié)構(gòu))，其特異于特定的表位(相似地類似于鑰匙)，從而允許互補位和表位精確地結(jié)合在一起。在可變域內(nèi)，每輕鏈和重鏈上三個的β鏈的可變環(huán)負責結(jié)合至抗原。這些環(huán)也被稱作互補決定區(qū)(cdr，即cdr1、cdr2和cdr3)。

抗體片段包括抗體的一部分，優(yōu)選地，完整抗體的抗原結(jié)合區(qū)或可變區(qū)。結(jié)合片段包括fab、fab'、f(ab')2和fv片段；雙體；微抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如，scfv)；以及由抗體片段形成的多特異性抗體?！半p特異性”或“雙功能”抗體之外的抗體應(yīng)理解為它的每一個結(jié)合位點是相同的。

如本文所用，“表位”包括能夠特異性結(jié)合至免疫球蛋白或t細胞受體的任何蛋白決定簇。表位決定簇通常由分子的化學活性表面基團諸如氨基酸或糖側(cè)鏈組成，并且通常具有特定的三維結(jié)構(gòu)特征，以及比電荷特征。通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的任何方法(諸如上述的biacore^tm方法)，如果一種抗體在競爭結(jié)合測定中表現(xiàn)出與第二抗體競爭，則兩種抗體被稱為“結(jié)合相同的表位”(“競爭”)。參考半抗原(諸如奧氮平或其它抗精神病藥物)，可通過將半抗原綴合至免疫原性載體而針對非抗原性的半抗原分子生成抗體。然后生成識別由半抗原所限定的“表位”的抗體。

當用于抗體的語境中時，“分離的”是指“人為地”從任何天然狀態(tài)改變；即意指，如果它存在于自然界中，那么它已被從原始環(huán)境中改變或去除，或以上兩者。例如，以其天然狀態(tài)天然地存在于活體動物中的天然存在的抗體不是“分離的”，但是與其天然狀態(tài)的共存材料分開的相同的抗體是“分離的”，如該術(shù)語在本文的使用?？贵w可存在于不是天然存在的組合物的組合物諸如免疫測定試劑中，且在其中保持如本文所用的該術(shù)語的含義內(nèi)的分離的抗體。

“交叉反應(yīng)性”是指抗體與并非用于誘導該抗體的抗原的反應(yīng)。

優(yōu)選地，主題發(fā)明的抗體將結(jié)合至藥物和任何期望的藥理學上活性的代謝物。通過改變藥物綴合物中免疫原性載體的附接位置，可工程化抗體對代謝物和/或相關(guān)藥物的選擇性和交叉反應(yīng)性。對于奧氮平，與相關(guān)藥物氯氮平的交叉反應(yīng)性可能是或可能不是所期望的，并且與奧氮平代謝物諸如10-n-葡糖苷酸或4-n-去甲基奧氮平的交叉反應(yīng)性可能是或可能不是所期望的?？缮蓹z測這些藥物和/或代謝物中的多個的抗體，或者可生成單獨地檢測每一個的抗體(由此定義抗體“特異性結(jié)合”特性)。當抗體對一種或多種化合物的結(jié)合為克分子數(shù)相等或基本上克分子數(shù)相等的時，該抗體特異性結(jié)合這一種或多種化合物。

通過其可變域的核苷酸和氨基酸序列來描述本文的抗體。每個抗體是通過用包含綴合至免疫原性載體的抗精神病藥物的綴合物接種宿主而生成的。雖然現(xiàn)已提供其核苷酸和氨基酸序列，但可通過諸如美國專利4,166,452中描述的重組方法來產(chǎn)生抗體。

也可生成包含針對抗精神病藥物的特異性結(jié)合位點的抗體片段。此類片段包括但不限于可通過抗體分子的胃蛋白酶消化產(chǎn)生的f(ab')2片段和可通過還原f(ab')2片段的二硫鍵橋生成的fab片段。另選地，fab表達文庫可被構(gòu)造成允許快速且容易識別具有期望的特異性的單克隆fab片段(huse等人，science256:1270-1281(1989))。fab、fv和scfv抗體片段均可在大腸桿菌中表達且分泌，從而允許這些片段的大量產(chǎn)生。另選地，可將fab'-sh片段從大腸桿菌中直接回收且進行化學偶聯(lián)以形成f(ab')2片段(carter等人，biotechnology10:163-167(1992))。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，用于抗體片段的產(chǎn)生的其它技術(shù)是已知的。還可想到單鏈fv片段(scfv)(參見美國專利5,761,894和5,587,458)。fv和sfv片段是僅有的具有缺乏恒定區(qū)的完整結(jié)合位點的物質(zhì)，因此，它們可能表現(xiàn)出降低的非特異性結(jié)合。抗體片段也可以是“線性抗體”，例如，如美國專利5,642,870中所述(例如)。此類線性抗體片段可為單特異性或雙特異性的。

測定試劑盒和裝置

還可提供包含如上所述的抗體的測定試劑盒(也稱為試劑盒)。代表性的試劑盒可包含結(jié)合至抗精神病藥物奧氮平的抗體，即包含抗精神病藥物的類似物或其與標記部分偶聯(lián)的衍生物的復(fù)合物，并且可任選地包含一種或多種校準品，該校準品包含已知量的抗精神病藥物或相關(guān)標準品。

短語“測定試劑盒”是指用于執(zhí)行測定的材料和試劑的組件。試劑可以包裝組合的形式提供在相同或分開的容器中，這取決于它們的交叉反應(yīng)性和穩(wěn)定性以及是液體或是凍干形式?？蛇x擇提供在試劑盒中的試劑的量和比例以提供針對特定應(yīng)用的最佳結(jié)果。體現(xiàn)本發(fā)明特征的測定試劑盒包含結(jié)合奧氮平的抗體。試劑盒還可包含奧氮平的競爭結(jié)合配偶體以及校準和對照材料。

短語“校準和對照材料”是指包含已知量的分析物的任何標準或參考材料。在類似的條件下測定懷疑包含分析物的樣品和對應(yīng)的校準材料。通過比較未知標本獲得的結(jié)果與標準品獲得的結(jié)果來計算分析物的濃度。這常常通過構(gòu)造校準曲線來進行。

體現(xiàn)本發(fā)明的特征的抗體可連同它們的使用說明被包括在試劑盒、容器、包裝或分配器中。當抗體在試劑盒中提供時，免疫測定的不同組分可被封裝于分開的容器中且在使用前混合。這種對于組分的單獨封裝可允許長期儲存而基本上不減少活性組分的功能。此外，試劑可封裝在惰性環(huán)境下，例如封裝在氮氣、氬氣等的正壓下，這對于對空氣和/或水分敏感的試劑是特別優(yōu)選的。

體現(xiàn)本發(fā)明的特征的被包括在試劑盒中的試劑可在所有方式的容器中提供，使得不同組分的活性得以實質(zhì)性保存，同時組分本身基本上不被容器的材料吸附或改變。合適的容器包括但不限于安瓿、瓶、試管、小瓶、燒瓶、注射器、封袋例如帶金屬薄片襯里的等。容器可由任何合適的材料構(gòu)成，該材料包括但不限于玻璃、有機聚合物例如聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯等、陶瓷、金屬例如鋁、金屬合金例如鋼、軟木等。此外，容器可包括一個或多個無菌進入口，例如用于針的進入，諸如可由隔膜提供的那樣。用于隔膜的優(yōu)選材料包括橡膠和由dupont(wilmington,de)以商品名teflon出售的類型的聚四氟乙烯。此外，容器可包括由可去除以允許組分混合的隔板或膜分開的兩個或更多個隔室。

體現(xiàn)本發(fā)明的特征的試劑盒還可同說明性材料一起提供。說明可例如印刷在紙上并且/或者提供于電子可讀介質(zhì)中。可選地，可通過將用戶引導至例如由試劑盒的制造商或分銷商所指定的互聯(lián)網(wǎng)站，和/或通過電子郵件來提供說明。

抗體也可作為測定裝置的一部分提供。此類測定裝置包括側(cè)流測定裝置。一種常見類型的一次性側(cè)流測定裝置包括用于接收液體樣品的區(qū)或區(qū)域、綴合區(qū)和反應(yīng)區(qū)。這些測定裝置通常稱為側(cè)流測試條。它們采用多孔材料，如硝化纖維，從而限定能夠支持毛細流動的流體流動路徑。例子包括在美國專利5,559,041、5,714,389、5,120,643和6,228,660中示出的那些，這些專利均以引用方式全文并入本文。

另一種類型的測定裝置為具有突出部以引起毛細流動的無孔測定裝置。此類測定裝置的例子包括開放側(cè)流裝置，如在pct國際公布wo2003/103835、wo2005/089082、wo2005/118139和wo2006/137785中所公開，這些專利均以引用方式全文并入本文。

在無孔測定裝置中，測定裝置通常具有至少一個樣品添加區(qū)、至少一個綴合區(qū)、至少一個反應(yīng)區(qū)和至少一個芯吸區(qū)。這些區(qū)形成流動路徑，樣品通過該流動路徑從樣品添加區(qū)流至芯吸區(qū)。還包括反應(yīng)區(qū)中的捕獲元件諸如抗體，其能夠結(jié)合到分析物、任選地沉積在裝置上(諸如通過涂覆)；和標記的綴合物材料，其沉積在綴合區(qū)中的裝置上，也能夠參與能確定分析物濃度的反應(yīng)，其中所述標記的綴合物材料攜帶在反應(yīng)區(qū)中的檢測所用的標記。當樣品流過綴合區(qū)時，綴合物材料被溶解，形成溶解的標記綴合物材料的綴合物羽流和向下游流至反應(yīng)區(qū)的樣品。當綴合物羽流流入反應(yīng)區(qū)時，綴合的材料將諸如通過綴合的材料與分析物的復(fù)合物(如在“夾心”測定中)或直接地(如在“競爭性”測定中)被捕獲元件所捕獲。未結(jié)合的溶解的綴合物材料將快速經(jīng)過反應(yīng)區(qū)進入至少一個芯吸區(qū)。此類裝置可在流動路徑中包括突出部或微柱。

諸如美國專利公布us20060289787a1和us20070231883a1以及美國專利7,416,700和6,139,800中所公布的器械，能夠在反應(yīng)區(qū)中檢測結(jié)合的綴合材料，這些專利均以引用方式全文并入本文。常見的標記包括可由器械檢測的熒光染料，該器械激發(fā)熒光染料并且結(jié)合了能夠檢測熒光染料的檢測器。

免疫測定

由此產(chǎn)生的抗體可用于免疫測定以識別/結(jié)合至抗精神病藥物，從而檢測藥物在患者樣品中的存在和/或量。優(yōu)選地，測定格式為競爭性免疫測定格式。此類測定格式和其它測定描述于(除了別的以外)hampton等人(serologicalmethods,alaboratorymanual,apspress,st.paul,mn1990)和maddox等人(j.exp.med.158:12111,1983)。

術(shù)語“分析物”是指其存在或量為待確定的任何一種物質(zhì)或一組物質(zhì)。代表性抗精神病藥物分析物包括但不限于利培酮、帕潘立酮、奧氮平、阿立哌唑和喹硫平。

術(shù)語“競爭性結(jié)合配偶體”是指諸如可在競爭性免疫測定中采用的，相對于與抗體的結(jié)合親和力，其行為與分析物相似的一種物質(zhì)或一組物質(zhì)。代表性競爭性結(jié)合配偶體包括但不限于抗精神病藥物衍生物等。

術(shù)語“檢測”當與分析物一同使用時，是指任何定量、半定量或定性方法，以及用于總體確定分析物且具體地確定抗精神病藥物的所有其它方法。例如，僅檢測樣品中抗精神病藥物的存在或不存在的方法在本發(fā)明的范圍內(nèi)，提供關(guān)于樣品中抗精神病藥物的量或濃度的數(shù)據(jù)的方法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。術(shù)語“檢測”、“確定”、“識別”等在本文中同義使用，并且全部在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

主題發(fā)明的優(yōu)選實施例為競爭性免疫測定，其中結(jié)合抗精神病藥物的抗體、或藥物或其競爭性結(jié)合配偶體，被附接至固體支持體(諸如側(cè)流測定裝置中的反應(yīng)區(qū))，并且使相應(yīng)地標記藥物或其競爭性結(jié)合配偶體或標記抗體和來源于宿主的樣品通過固體支持體，并且所檢測的附接至固體支持體的標記的量可與樣品中藥物的量相關(guān)聯(lián)。

可根據(jù)當前優(yōu)選實施例的方法來分析懷疑包含分析物例如抗精神病藥物的任何樣品。如果需要，可預(yù)處理樣品，并且可在不妨礙測定的任何方便的培養(yǎng)基中制備。優(yōu)選地，樣品包含水性培養(yǎng)基諸如來自宿主的體液，最優(yōu)選地為血漿或血清。

應(yīng)當理解，采用抗體的所有方式的免疫測定均可預(yù)期根據(jù)當前優(yōu)選實施例來使用，包括抗體結(jié)合至固相的測定和抗體處于液體培養(yǎng)基中的測定。用于使用體現(xiàn)本發(fā)明的特征的抗體來檢測分析物的免疫測定的方法包括但不限于：競爭性(限制試劑)測定，其中標記的分析物(分析物類似物)和樣品中的分析物競爭抗體；和單位點免疫測定，其中抗體是經(jīng)標記的；等等。

使用為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知且常規(guī)的標準技術(shù)進行所有實例，除非另有詳細描述?？扇鐦藴蕦嶒炇沂謨灾兴鰜磉M行以下實例的常規(guī)分子生物學技術(shù)，標準實驗室手冊諸如：sambrook等人molecularcloning:alaboratorymanual，第2版，coldspringhaborlaboratorypress,coldspringharbor,ny(1989)。

名稱為“haptensofaripiprazole”的共同待審查申請(代理人案卷號prd3265uspsp，美國臨時申請61/691,450，2012年8月21日提交)，“haptensofolanzapine”(代理人案卷號prd3266uspsp，美國臨時申請61/691,454，2012年8月21日提交)，“haptensofpaliperidone”(代理人案卷號prd3267uspsp，美國臨時申請61/691,459，2012年8月21日提交)，“haptensofquetiapine”(代理人案卷號prd3268uspsp，美國臨時申請61/691,462，2012年8月21日提交)，“haptensofrisperidoneandpaliperidone”(代理人案卷號prd3269uspsp，美國臨時申請61/691,469，2012年8月21日提交)，“antibodiestoaripiprazolehaptensandusethereof”(代理人案卷號cds5128uspsp，美國臨時申請61/691,544，2012年8月21日提交)，“antibodiestoolanzapinehaptensandusethereof”(代理人案卷號cds5132uspsp，美國臨時申請61/691,572，2012年8月21日提交)，“antibodiestopaliperidonehaptensandusethereof”(代理人案卷號cds5126uspsp，美國臨時申請61/691,634，2012年8月21日提交)，“antibodiestoquetiapinehaptensandusethereof”(代理人案卷號cds5134uspsp，美國臨時申請61/691,598，2012年8月21日提交)，“antibodiestorisperidonehaptensandusethereof”(代理人案卷號cds5130uspsp，美國臨時申請61/691,615，2012年8月21日提交)，“antibodiestoaripiprazoleandusethereof”(代理人案卷號cds5129uspsp，美國臨時申請61/691,522，2012年8月21日提交)，“antibodiestopaliperidoneandusethereof”(代理人案卷號cds5127uspsp，美國臨時專利申請61/691,692，2012年8月21日提交)，“antibodiestoquetiapineandusethereof”(代理人案卷號cds5135uspsp，美國臨時專利申請61/691,659，2012年8月21日提交)，“antibodiestorisperidoneandusethereof”(代理人案卷號cds5131uspsp，美國臨時申請61/691,675，2012年8月21日提交)，以及“antibodiestorisperidoneandusethereof”(代理人案卷號cds5145uspsp，美國臨時申請61/790,880，2013年3月15日提交)全部全文以引用方式并入本文中。

實例1

阿立哌唑的抗體

抗體17.3克隆3d7

指定為17.3克隆3d7的雜交瘤分泌特異于阿立哌唑的單克隆抗體(mab)。將該抗體指定為17.3克隆3d7。將mab17.3克隆3d7的輕鏈可變區(qū)(vl)的核苷酸序列指定為seqidno:41并且將重鏈可變區(qū)(vh)的核苷酸序列指定為seqidno:42。在mab17.3克隆3d7的vl內(nèi)，seqidno:41的核苷酸136-165代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:41的核苷酸211-231代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:41的核苷酸328-354代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab17.3克隆3d7的vh內(nèi)，seqidno:42的核苷酸133-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:42的核苷酸205-255代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:42的核苷酸352-375代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

也確定了mab17.3克隆3d7的可變鏈區(qū)的對應(yīng)的預(yù)測氨基酸序列，并且將其指定為seqidno:43(輕鏈)和seqidno:44(重鏈)。在mab17.3克隆3d7的vl內(nèi)，seqidno:43的氨基酸殘基46-55代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:43的氨基酸殘基71-77代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:43的氨基酸殘基110-118代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab17.3克隆3d7的vh內(nèi)，seqidno:44的氨基酸殘基45-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:44的氨基酸殘基69-85代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:44的氨基酸殘基118-125代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

抗體17.3克隆5c7(第一)

指定為17.3克隆5c7(第一)的雜交瘤分泌特異于阿立哌唑的單克隆抗體(mab)。將該抗體指定為17.3克隆5c7(第一)。將mab17.3克隆5c7(第一)的輕鏈可變區(qū)(vl)的核苷酸序列指定為seqidno:45并且將重鏈可變區(qū)(vh)的核苷酸序列指定為seqidno:46。在mab17.3克隆5c7(第一)的vl內(nèi)，seqidno:45的核苷酸130-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:45的核苷酸208-228代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:45的核苷酸325-351代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab17.3克隆5c7(第一)的vh內(nèi)，seqidno:46的核苷酸133-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:46的核苷酸205-255代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:46的核苷酸352-378代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

也確定了mab17.3克隆5c7(第一)的可變鏈區(qū)的對應(yīng)的預(yù)測氨基酸序列，并且將其指定為seqidno:47(輕鏈)和seqidno:48(重鏈)。在mab17.3克隆5c7(第一)的vl內(nèi)，seqidno:47的氨基酸殘基44-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:47的氨基酸殘基70-76代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:47的氨基酸殘基109-117代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab17.3克隆5c7(第一)的vh內(nèi)，seqidno:48的氨基酸殘基45-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:48的氨基酸殘基69-85代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:48的氨基酸殘基118-126代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

抗體17.3克隆5c7(第二)

指定為17.3克隆5c7(第二)的雜交瘤分泌特異于阿立哌唑的單克隆抗體(mab)。將該抗體指定為17.3克隆5c7(第二)。將mab17.3克隆5c7(第二)的輕鏈可變區(qū)(vl)的核苷酸序列指定為seqidno:49并且將重鏈可變區(qū)(vh)的核苷酸序列指定為seqidno:50。在mab17.3克隆5c7(第二)的vl內(nèi)，seqidno:49的核苷酸130-174代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:49的核苷酸220-240代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:49的核苷酸337-363代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab17.3克隆5c7(第二)的vh內(nèi)，seqidno:50的核苷酸133-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:50的核苷酸205-255代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:50的核苷酸352-390代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

也確定了mab17.3克隆5c7(第二)的可變鏈區(qū)的對應(yīng)的預(yù)測氨基酸序列，并且將其指定為seqidno:51(輕鏈)和seqidno:52(重鏈)。在mab17.3克隆5c7(第二)的vl內(nèi)，seqidno:51的氨基酸殘基44-58代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:51的氨基酸殘基74-80代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:51的氨基酸殘基113-121代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab17.3克隆5c7(第二)的vh內(nèi)，seqidno:52的氨基酸殘基45-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:52的氨基酸殘基69-85代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:52的氨基酸殘基118-130代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

抗體17.3克隆5c7(第三)

指定為17.3克隆5c7(第三)的雜交瘤分泌特異于阿立哌唑的單克隆抗體(mab)。將該抗體指定為17.3克隆5c7(第三)。將mab17.3克隆5c7(第三)的輕鏈可變區(qū)(vl)的核苷酸序列指定為seqidno:53并且將重鏈可變區(qū)(vh)的核苷酸序列指定為seqidno:54。在mab17.3克隆5c7(第三)的vl內(nèi)，seqidno:53的核苷酸130-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:53的核苷酸208-228代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:53的核苷酸325-351代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab17.3克隆5c7(第三)的vh內(nèi)，seqidno:54的核苷酸133-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:54的核苷酸205-255代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:54的核苷酸352-366代表第三互補決定區(qū)

也確定了mab17.3克隆5c7(第三)的可變鏈區(qū)的對應(yīng)的預(yù)測氨基酸序列，并且將其指定為seqidno:55(輕鏈)和seqidno:56(重鏈)。在mab17.3克隆5c7(第三)的vl內(nèi)，seqidno:55的氨基殘基44-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:55的氨基酸殘基70-76代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:55的氨基酸殘基109-117代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab17.3克隆5c7(第三)的vh內(nèi)，seqidno:56的氨基酸殘基45-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:56的氨基酸殘基69-85代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:56的氨基酸殘基118-122代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

實例2

奧氮平的抗體

抗體11.1克隆35

指定為11.1克隆35的雜交瘤分泌特異于奧氮平的單克隆抗體(mab)。將該抗體指定為11.1克隆35。將mab11.1克隆35的輕鏈可變區(qū)(vl)的核苷酸序列指定為seqidno:9并且將重鏈可變區(qū)(vh)的核苷酸序列指定為seqidno:10。在mab11.1克隆35的vl內(nèi)，seqidno:9的核苷酸130-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:9的核苷酸208-228代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:9的核苷酸325-351代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab11.1克隆35的vh內(nèi)，seqidno:10的核苷酸133-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:10的核苷酸205-255代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:10的核苷酸352-366代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

也確定了mab11.1克隆35的可變鏈區(qū)的對應(yīng)的預(yù)測氨基酸序列，并且將其指定為seqidno:11(輕鏈)和seqidno:12(重鏈)。在mab11.1克隆35的vl內(nèi)，seqidno:11的氨基酸殘基44-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:11的氨基酸殘基70-76代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:11的氨基酸殘基109-117代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab11.1克隆35的vh內(nèi)，seqidno:12的氨基酸殘基45-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:12的氨基酸殘基69-85代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:12的氨基酸殘基118-122代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

抗體11.1克隆61

指定為11.1克隆61的雜交瘤分泌特異于奧氮平的單克隆抗體(mab)。將該抗體指定為11.1克隆61。將mab11.1克隆61的輕鏈可變區(qū)(vl)的核苷酸序列指定為seqidno:13并且將重鏈可變區(qū)(vh)的核苷酸序列指定為seqidno:14。在mab11.1克隆61的vl內(nèi)，seqidno:13的核苷酸130-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:13的核苷酸208-228代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:13的核苷酸325-351代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab11.1克隆61的vh內(nèi)，seqidno:14的核苷酸133-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:14的核苷酸205-255代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:14的核苷酸352-366代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

也確定了mab11.1克隆61的可變鏈區(qū)的對應(yīng)的預(yù)測氨基酸序列，并且將其指定為seqidno:15(輕鏈)和seqidno:16(重鏈)。在mab11.1克隆61的vl內(nèi)，seqidno:15的氨基酸殘基44-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:15的氨基酸殘基70-76代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:15的氨基酸殘基109-117代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab11.1克隆61的vh內(nèi)，seqidno:16的氨基酸殘基45-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:16的氨基酸殘基69-85代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:16的氨基酸殘基118-122代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

抗體15.5克隆3f11(第一)

指定為15.5克隆3f11(第一)的雜交瘤分泌特異于奧氮平的單克隆抗體(mab)。將該抗體指定為15.5克隆3f11(第一)。將mab15.5克隆3f11(第一)的輕鏈可變區(qū)(vl)的核苷酸序列指定為seqidno:29并且將重鏈可變區(qū)(vh)的核苷酸序列指定為seqidno:30。在mab15.5克隆3f11(第一)的vl內(nèi)，seqidno:29的核苷酸130-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:29的核苷酸208-228代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:29的核苷酸325-351代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab15.5克隆3f11(第一)的vh內(nèi)，seqidno:30的核苷酸130-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:30的核苷酸205-252代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:30的核苷酸355-381代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

也確定了mab15.5克隆3f11(第一)的可變鏈區(qū)的對應(yīng)的預(yù)測氨基酸序列，并且將其指定為seqidno:31(輕鏈)和seqidno:32(重鏈)。在mab15.5克隆3f11(第一)的vl內(nèi)，seqidno:31的氨基酸殘基44-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:31的氨基酸殘基70-76代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:31的氨基酸殘基109-117代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab15.5克隆3f11(第一)的vh內(nèi)，seqidno:32的氨基酸殘基44-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:32的氨基酸殘基69-84代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:32的氨基酸殘基119-127代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

抗體15.5克隆3f11(第二)

指定為15.5克隆3f11(第二)的雜交瘤分泌特異于奧氮平的單克隆抗體(mab)。將該抗體指定為15.5克隆3f11(第二)。將mab15.5克隆(第二)的3f11輕鏈可變區(qū)(vl)的核苷酸序列指定為seqidno:33并且將重鏈可變區(qū)(vh)的核苷酸序列指定為seqidno:34。在mab15.5克隆3f11(第二)的vl內(nèi)，seqidno:33的核苷酸130-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:33的核苷酸208-228代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:33的核苷酸325-351代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab15.5克隆3f11(第二)的vh內(nèi)，seqidno:34的核苷酸133-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:34的核苷酸205-261代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:34的核苷酸358-381代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

也確定了mab15.5克隆3f11(第二)的可變鏈區(qū)的對應(yīng)的預(yù)測氨基酸序列，并且將其指定為seqidno:35(輕鏈)和seqidno:36(重鏈)。在mab15.5克隆3f11(第二)的vl內(nèi)，seqidno:35的氨基酸殘基44-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:35的氨基酸殘基70-76代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:35的氨基酸殘基109-117代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab15.5克隆3f11(第二)的vh內(nèi)，seqidno:36的氨基酸殘基45-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:36的氨基酸殘基69-87代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:36的氨基酸殘基120-127代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

抗體15.5亞克隆4g9-1

指定為15.5亞克隆4g9-1的雜交瘤分泌特異于奧氮平的單克隆抗體(mab)。將抗體指定為15.5亞克隆4g9-1。將mab15.5亞克隆4g9-1的輕鏈可變區(qū)(vl)的核苷酸序列指定為seqidno:37并且將重鏈可變區(qū)(vh)的核苷酸序列指定為seqidno:38。在mab15.5亞克隆4g9-1的vl內(nèi)，seqidno:37的核苷酸130-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:37的核苷酸208-228代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:37的核苷酸325-351代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab15.5亞克隆4g9-1的vh內(nèi)，seqidno:38的核苷酸130-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:38的核苷酸205-252代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:38的核苷酸358-381代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

也確定了mab15.5亞克隆4g9-1的可變鏈區(qū)的對應(yīng)的預(yù)測氨基酸序列，并且將其指定為seqidno:39(輕鏈)和seqidno:40(重鏈)。在mab15.5亞克隆4g9-1的vl內(nèi)，seqidno:39的氨基酸殘基44-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:39的氨基酸殘基70-76代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:39的氨基酸殘基109-117代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab15.5亞克隆4g9-1的vh內(nèi)，seqidno:40的氨基酸殘基44-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:40的氨基酸殘基69-84代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:40的氨基酸殘基120-127代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

實例3

喹硫平的抗體

抗體13.2亞克隆89-3(第一)

指定為13.2亞克隆89-3(第一)的雜交瘤分泌特異于喹硫平的單克隆抗體(mab)。將該抗體指定為13.2亞克隆89-3(第一)。將mab13.2亞克隆89-3(第一)的輕鏈可變區(qū)(vl)的核苷酸序列指定為seqidno:17并且將重鏈可變區(qū)(vh)的核苷酸序列指定為seqidno:18。在mab13.2亞克隆89-3(第一)的vl內(nèi)，seqidno:17的核苷酸127-174代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:17的核苷酸220-240代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:17的核苷酸337-363代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab13.2亞克隆89-3(第一)的vh內(nèi)，seqidno:18的核苷酸133-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:18的核苷酸205-255代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:18的核苷酸352-387代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

也確定了mab13.2亞克隆89-3(第一)的可變鏈區(qū)的對應(yīng)的預(yù)測氨基酸序列，并且將其指定為seqidno:19(輕鏈)和seqidno:20(重鏈)。在mab13.2亞克隆89-3(第一)的vl內(nèi)，seqidno:19的氨基酸殘基43-58代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:19的氨基酸殘基74-80代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:19的氨基酸殘基113-121代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab13.2亞克隆89-3(第一)的vh內(nèi)，seqidno:20的氨基酸殘基45-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:20的氨基酸殘基69-85代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:20的氨基酸殘基118-129代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

抗體13.2亞克隆89-3(第二)

指定為13.2亞克隆89-3(第二)的雜交瘤分泌特異于喹硫平的單克隆抗體(mab)。將該抗體指定為13.2亞克隆89-3(第二)。將mab13.2亞克隆89-3(第二)的輕鏈可變區(qū)(vl)的核苷酸序列指定為seqidno:21并且將重鏈可變區(qū)(vh)的核苷酸序列指定為seqidno:22。在mab13.2亞克隆89-3(第二)的vl內(nèi)，seqidno:21的核苷酸127-174代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:21的核苷酸220-240代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:21的核苷酸337-363代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab13.2亞克隆89-3(第二)的vh內(nèi)，seqidno:22的核苷酸133-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:22的核苷酸205-255代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:22的核苷酸367-387代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

也確定了mab13.2亞克隆89-3(第二)的可變鏈區(qū)的對應(yīng)的預(yù)測氨基酸序列，并且將其指定為seqidno:23(輕鏈)和seqidno:24(重鏈)。在mab13.2亞克隆89-3(第二)的vl內(nèi)，seqidno:23的氨基酸殘基43-58代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:23的氨基酸殘基74-80代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:23的氨基酸殘基113-121代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab13.2亞克隆89-3(第二)的vh內(nèi)，seqidno:24的氨基酸殘基45-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:24的氨基酸殘基69-85代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:24的氨基酸殘基123-129代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

抗體13.2亞克隆89-5

指定為13.2亞克隆89-5的雜交瘤分泌特異于喹硫平的單克隆抗體(mab)。將該抗體指定為13.2亞克隆89-5。將mab13.2亞克隆89-5的輕鏈可變區(qū)(vl)的核苷酸序列指定為seqidno:25并且將重鏈可變區(qū)(vh)的核苷酸序列指定為seqidno:26。在mab13.2亞克隆89-5的vl內(nèi)，seqidno:25的核苷酸127-174代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:25的核苷酸220-240代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:25的核苷酸337-363代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab13.2亞克隆89-5的vh內(nèi)，seqidno:26的核苷酸133-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:26的核苷酸205-255代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:26的核苷酸367-387代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

也確定了mab13.2亞克隆89-5的可變鏈區(qū)的對應(yīng)的預(yù)測氨基酸序列，并且將其指定為seqidno:27(輕鏈)和seqidno:28(重鏈)。在mab13.2亞克隆89-5的vl內(nèi)，seqidno:27的氨基酸殘基43-58代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:27的氨基酸殘基74-80代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:27的氨基酸殘基113-121代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab13.2亞克隆89-5的vh內(nèi)，seqidno:28的氨基酸殘基45-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:28的氨基酸殘基69-85代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:28的氨基酸殘基123-129代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

實例4

利培酮/帕潘立酮的抗體

抗體5_9

指定為5_9的雜交瘤分泌特異于利培酮(以及它的代謝物帕潘立酮)的單克隆抗體(mab)。將該抗體指定為5-9。將mab5-9的輕鏈可變區(qū)(vl)的核苷酸序列指定為seqidno:1并且將重鏈可變區(qū)(vh)的核苷酸序列指定為seqidno:2。在mab5-9的vl內(nèi)，seqidno:1的核苷酸130-180代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:1的核苷酸226-246代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:1的核苷酸343-369代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab5-9的vh內(nèi)，seqidno:2的核苷酸133-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:2的核苷酸205-255代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:2的核苷酸352-366代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

也確定了mab5-9的可變鏈區(qū)的對應(yīng)的預(yù)測氨基酸序列，并且將其指定為seqidno:3(輕鏈)和seqidno:4(重鏈)。在mab5-9的vl內(nèi)，seqidno:3的氨基酸殘基44-60代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:3的氨基酸殘基76-82代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:3的氨基酸殘基115-123代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab5-9的vh內(nèi)，seqidno:4的氨基酸殘基45-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:4的氨基酸殘基69-85代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:4的氨基酸殘基118-122代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

抗體5_5

指定為5_5的雜交瘤分泌特異于利培酮(以及它的代謝物帕潘立酮)的單克隆抗體(mab)。將該抗體指定為5-5。將mab5-5的輕鏈可變區(qū)(vl)的核苷酸序列指定為seqidno:5并且將重鏈可變區(qū)(vh)的核苷酸序列指定為seqidno:6。在mab5-5的vl內(nèi)，seqidno:5的核苷酸130-180代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:5的核苷酸226-246代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:5的核苷酸343-369代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab5-9的vh內(nèi)，seqidno:6的核苷酸133-162代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:6的核苷酸205-255代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:6的核苷酸352-366代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

也確定了mab5-5的可變鏈區(qū)的對應(yīng)的預(yù)測氨基酸序列，并且將其指定為seqidno:7(輕鏈)和seqidno:8(重鏈)。在mab5-5的vl內(nèi)，seqidno:7的氨基酸殘基44-60代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:7的氨基酸殘基76-82代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:7的氨基酸殘基115-123代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。在mab5-5的vh內(nèi)，seqidno:8的氨基酸殘基45-54代表第一互補決定區(qū)(cdr1)；seqidno:8的氨基酸殘基69-85代表第二互補決定區(qū)(cdr2)；并且seqidno:8的氨基酸殘基118-122代表第三互補決定區(qū)(cdr3)。

實例5

用于奧氮平的競爭性免疫測定和用于阿立哌唑、奧氮平、喹硫平和利培酮/帕潘立酮的多重競爭性免疫測定

在用奧氮平免疫原進行的一系列免疫后，使用elisa測試小鼠尾部血液的反應(yīng)性。還測試了雜交瘤上清液，并且下方表1和2中示出的elisa數(shù)據(jù)顯示了若干雜交瘤的反應(yīng)性(融合配偶體為nso細胞)。

表1

表2

然后通過競爭性elisa測試上清液以確定信號是否特定于奧氮平。圖1-3示出了來自由小鼠融合11.1所得的三種代表性雜交瘤的結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示出對奧氮平的特異反應(yīng)性，對氯氮平的反應(yīng)性有所不同。

圖4示出了在側(cè)流測定裝置上使用的競爭性免疫測定格式，其中捕獲抗體，即奧氮平克隆連同由奧氮平綴合至熒光團組成的檢測綴合物被沉積于芯片上。在如圖4所示的這種競爭格式中，低水平的分析物(奧氮平)產(chǎn)生高信號，而高水平的分析物(奧氮平)產(chǎn)生低信號?？蓮呐c不存在藥物的對照樣品對比熒光的損失來計算樣品中奧氮平的量。由奧氮平克隆35生成的典型劑量反應(yīng)曲線示于圖5中，奧氮平克隆61的示于圖6中，以及奧氮平克隆3f11的示于圖7中。

圖8示出了根據(jù)主題發(fā)明的一個實施例的側(cè)流測定裝置的芯片設(shè)計。該裝置包括用于接收樣品的區(qū)或區(qū)域、綴合區(qū)(包含期望的標記的競爭性結(jié)合配偶體)和反應(yīng)區(qū)(顯示了反應(yīng)區(qū)內(nèi)八個區(qū)域；每個區(qū)域可包含獨立的期望的抗體)。樣品從樣品區(qū)流經(jīng)綴合區(qū)并且流至反應(yīng)區(qū)。

圖9-12示出了用沉積在反應(yīng)區(qū)2的抗體5c7和綴合區(qū)中的標記阿立哌唑競爭性結(jié)合配偶體生成的針對阿立哌唑陽性對照(包含阿立哌唑的樣品)(圖9)、由沉積在反應(yīng)區(qū)4中的抗體4g9-1和綴合區(qū)中的標記奧氮平競爭性結(jié)合配偶體生成的針對奧氮平陽性對照(包含奧氮平的樣品)(圖10)、由沉積在反應(yīng)區(qū)6中的抗體11和綴合區(qū)中的標記喹硫平競爭性結(jié)合配偶體生成的針對喹硫平陽性對照(包含喹硫平的樣品)(圖11)、以及由沉積在反應(yīng)區(qū)8中的抗體5-9和綴合區(qū)中的標記利培酮競爭性結(jié)合配偶體生成的針對利培酮陽性對照(包含利培酮的樣品)(圖12)的典型劑量反應(yīng)曲線。綴合區(qū)中的標記競爭性結(jié)合配偶體與存在于樣品中的藥物競爭結(jié)合至抗體。檢測標記的量并且該量為存在于樣品中的藥物量的指示(信號的量與樣品中藥物的量成反比-見圖4)。

為了確認標記競爭性結(jié)合配偶體的綴合物未結(jié)合至沉積于反應(yīng)區(qū)中的抗體，使用不包含藥物的樣品進行陰性對照。參見表3，不包含阿立哌唑的樣品沉積在樣品區(qū)中，并且通過毛細管作用移動通過綴合區(qū)(此次包含標記奧氮平、標記喹硫平和標記利培酮，但不包含標記阿立哌唑)并移動至反應(yīng)區(qū)。反應(yīng)區(qū)再次將阿立哌唑抗體(5c7)包含在反應(yīng)區(qū)2中。下方表3示出了結(jié)果，確認不存在劑量反應(yīng)并且通過毛細管作用移動通過反應(yīng)區(qū)的奧氮平、喹硫平和利培酮綴合物未結(jié)合至阿立哌唑抗體。

表3

參見表4，不包含奧氮平的樣品沉積在樣品區(qū)中并且通過毛細管作用移動通過綴合區(qū)(此次包含標記阿立哌唑、標記喹硫平和標記利培酮，但不包含標記奧氮平)并移動至反應(yīng)區(qū)。反應(yīng)區(qū)再次將奧氮平抗體(4g9-1)包含在反應(yīng)區(qū)4中。下方表4示出了結(jié)果，確認不存在劑量反應(yīng)并且通過毛細管作用移動通過反應(yīng)區(qū)的阿立哌唑、喹硫平和利培酮綴合物未結(jié)合至奧氮平抗體。

表4

參見表5，不包含喹硫平的樣品沉積在樣品區(qū)中并且通過毛細管作用移動通過綴合區(qū)(此次包含標記阿立哌唑、標記奧氮平和標記利培酮，但不包含標記喹硫平)并移動至反應(yīng)區(qū)。反應(yīng)區(qū)再次將喹硫平抗體(11)包含在反應(yīng)區(qū)6中。下方表5示出了結(jié)果，確認不存在劑量反應(yīng)并且通過毛細管作用移動通過反應(yīng)區(qū)的阿立哌唑、奧氮平和利培酮綴合物未結(jié)合至喹硫平抗體。

表5：

參見表6，不包含利培酮的樣品沉積在樣品區(qū)中并且通過毛細管作用移動通過綴合區(qū)(此次包含標記阿立哌唑、標記奧氮平和標記喹硫平，但不包含標記利培酮)并移動至反應(yīng)區(qū)。反應(yīng)區(qū)再次將利培酮抗體(5-9)包含在反應(yīng)區(qū)8中。下方表6示出了結(jié)果，確認不存在劑量反應(yīng)并且通過毛細管作用移動通過反應(yīng)區(qū)的阿立哌唑、奧氮平和喹硫平綴合物未結(jié)合至利培酮抗體。

表6：

為了確認標記競爭性結(jié)合配偶體的綴合物僅結(jié)合至它們沉積在反應(yīng)區(qū)的相應(yīng)的抗體，再次使用不含藥物的樣品進行另外的陰性對照。參見表7，不包含阿立哌唑的樣品沉積在樣品區(qū)中并且通過毛細管作用移動通過綴合區(qū)(此次包含標記阿立哌唑)并移動至反應(yīng)區(qū)。反應(yīng)區(qū)再次將阿立哌唑抗體(5c7)包含在反應(yīng)區(qū)2中，以及奧氮平抗體(4g9-1)包含在反應(yīng)區(qū)4中，喹硫平抗體(11)包含在反應(yīng)區(qū)6中并且利培酮抗體(5-9)包含在反應(yīng)區(qū)8中。下方表7示出了結(jié)果，確認不存在除了阿立哌唑抗體5c7(在反應(yīng)區(qū)2中)之外的劑量反應(yīng)。

表7

參見表8，不包含奧氮平的樣品沉積在樣品區(qū)中并且通過毛細管作用移動通過綴合區(qū)(此次包含標記奧氮平)并移動至反應(yīng)區(qū)。反應(yīng)區(qū)再次將阿立哌唑抗體(5c7)包含在反應(yīng)區(qū)2中，以及奧氮平抗體(4g9-1)包含在反應(yīng)區(qū)4中，喹硫平抗體(11)包含在反應(yīng)區(qū)6中并且利培酮抗體(5-9)包含在反應(yīng)區(qū)8中。下方表8示出了結(jié)果，確認不存在除了奧氮平抗體4g9-1(在反應(yīng)區(qū)4中)之外的劑量反應(yīng)。

表8

參見表9，不包含喹硫平的樣品沉積在樣品區(qū)中并且通過毛細管作用移動通過綴合區(qū)(此次包含標記喹硫平)并移動至反應(yīng)區(qū)。反應(yīng)區(qū)再次將阿立哌唑抗體(5c7)包含在反應(yīng)區(qū)2中，以及奧氮平抗體(4g9-1)包含在反應(yīng)區(qū)4中，喹硫平抗體(11)包含在反應(yīng)區(qū)6中并且利培酮抗體(5-9)包含在反應(yīng)區(qū)8中。下方表9示出了結(jié)果，確認不存在除了喹硫平抗體11(在反應(yīng)區(qū)6中)之外的劑量反應(yīng)。

表9

參見表10，不包含利培酮的樣品沉積在樣品區(qū)中并且通過毛細管作用移動通過綴合區(qū)(此次包含標記利培酮)并移動至反應(yīng)區(qū)。反應(yīng)區(qū)再次將阿立哌唑抗體(5c7)包含在反應(yīng)區(qū)2中，以及奧氮平抗體(4g9-1)包含在反應(yīng)區(qū)4中，喹硫平抗體(11)包含在反應(yīng)區(qū)6中并且利培酮抗體(5-9)包含在反應(yīng)區(qū)8中。下方表10示出了結(jié)果，確認不存在除了利培酮抗體5-9(在反應(yīng)區(qū)8中)之外的劑量反應(yīng)。

表10

上方示出的結(jié)果確認標記競爭性結(jié)合配偶體的綴合物在反應(yīng)區(qū)中僅結(jié)合至它們相應(yīng)的抗體。

圖13-16示出了具體抗體反應(yīng)區(qū)中的典型劑量反應(yīng)曲線，和在其它綴合物的存在下每個具體測定的劑量反應(yīng)低/高濃度的證據(jù)。在圖13中，包含阿立哌唑的樣品沉積在樣品區(qū)中并且通過毛細管作用移動通過綴合區(qū)(此次包含標記阿立哌唑、標記奧氮平、標記喹硫平和標記利培酮)并移動至反應(yīng)區(qū)。反應(yīng)區(qū)再次將阿立哌唑抗體(5c7)包含在反應(yīng)區(qū)2中。如圖13所示，僅生成阿立哌唑而沒有奧氮平、喹硫平或利培酮的典型劑量反應(yīng)曲線。

在圖14中，包含奧氮平的樣品沉積在樣品區(qū)中并且通過毛細管作用移動通過綴合區(qū)(此次包含標記阿立哌唑、標記奧氮平、標記喹硫平和標記利培酮)并移動至反應(yīng)區(qū)。反應(yīng)區(qū)再次將奧氮平抗體(4g9-1)包含在反應(yīng)區(qū)4中。如圖14所示，僅生成奧氮平而沒有阿立哌唑、喹硫平或利培酮的典型劑量反應(yīng)曲線。

在圖15中，包含喹硫平的樣品沉積在樣品區(qū)中并且通過毛細管作用移動通過綴合區(qū)(此次包含標記阿立哌唑、標記奧氮平、標記喹硫平和標記利培酮)并移動至反應(yīng)區(qū)。反應(yīng)區(qū)再次將喹硫平抗體(11)包含在反應(yīng)區(qū)6中。如圖15所示，僅生成喹硫平而沒有阿立哌唑、奧氮平或利培酮的典型劑量反應(yīng)曲線。

在圖16中，包含利培酮的樣品沉積在樣品區(qū)中并且通過毛細管作用移動通過綴合區(qū)(此次包含標記阿立哌唑、標記奧氮平、標記喹硫平和標記利培酮)并移動至反應(yīng)區(qū)。反應(yīng)區(qū)再次將利培酮抗體(5-9)包含在反應(yīng)區(qū)8中。如圖16所示，僅生成利培酮而沒有阿立哌唑、奧氮平或喹硫平的典型劑量反應(yīng)曲線。

圖17-20示出了在其它綴合物和抗體的存在下，每個測定的典型劑量反應(yīng)曲線。在圖17中，包含阿立哌唑的樣品沉積在樣品區(qū)中并且通過毛細管作用移動通過綴合區(qū)(再次包含標記阿立哌唑、標記奧氮平、標記喹硫平和標記利培酮)并移動至反應(yīng)區(qū)。反應(yīng)區(qū)再次將阿立哌唑抗體(5c7)包含在反應(yīng)區(qū)2中，以及奧氮平抗體(4g9-1)包含在反應(yīng)區(qū)4中，喹硫平抗體(11)包含在反應(yīng)區(qū)6中并且利培酮抗體(5-9)包含在反應(yīng)區(qū)8中。生成了阿立哌唑的典型劑量反應(yīng)曲線，如圖17所示。當包含奧氮平的樣品在此芯片的樣品區(qū)中沉積時，生成奧氮平的典型劑量反應(yīng)曲線，如圖18所示。當包含喹硫平的樣品在此芯片的樣品區(qū)中沉積時，生成喹硫平的典型劑量反應(yīng)曲線，如圖19所示。當包含利培酮的樣品在此芯片的樣品區(qū)中沉積時，生成利培酮的典型劑量反應(yīng)曲線，如圖20所示。

圖21-24示出了作為陽性對照生成的劑量反應(yīng)曲線(圖9-12)與多重格式中生成的劑量反應(yīng)曲線(圖17-20)的比較結(jié)果。阿立哌唑的比較結(jié)果在圖21中示出；奧氮平的比較結(jié)果在圖22中；喹硫平的比較結(jié)果在圖23中；以及利培酮的比較結(jié)果在圖24中。這些圖顯示出陽性對照曲線與多重曲線類似。

這些數(shù)據(jù)顯示，可使用主題發(fā)明的側(cè)流測定裝置，在一種便攜式床旁裝置上使用患者的單個樣品，檢測多種抗精神病藥物。

序列表

<110>ortho-clinicaldiagnostics,inc.

janssenpharmaceuticanv

<120>奧氮平的抗體及其用途

<130>cds5133wopct

<150>us61/691,645

<151>2012-08-21

<160>56

<170>patentin版本3.5

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valhisserglnvalglnleuglnglnseralaalagluleualaarg

202530

proglyalaservallysmetsercyslysthrserglytyrthrphe

354045

thrseraspargmethistrpvalileglnargproglyglnglyleu

505560

glutrpileglytyrileleuproargasnvaltyrthrlystyrasn

65707580

lyslysphelysasplysalathrleuthralaaspthrserserser

859095

ilealatyrileglnleuserserleuthrsergluaspseralaval

100105110

tyrtyrcysvallysseraspglyglytyrtrpglyglnglythrthr

115120125

leuthrvalserser

130

<210>13

<211>381

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>13

atggagtcacagactcaggtctttgtattcgtgttgctctggttgtctggtggtgatgga60

gacattgtgatgacccagtctcaaaaattcatgtccacatcactaggagacagggtcagc120

atcacctgcaaggccagtcagaatgtgggaatttatgtatcctggtatcaacagaaacca180

gggaaatctcctaaagcactaatttattgggcatcaaaccggttcactggagtccctgat240

cgcttcacaggcagtggatctgggacagacttcactctcaccatcaccaatgtgcagtct300

gaagacttggcagaatatttctgtgaacaatatagcagcgatccgtatacgttcggatcg360

gggaccaagctagaaataaaa381

<210>14

<211>399

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>14

atggaaaggcactggatctttctcttcctgttgtcagtaactgcaggtgtccactcccag60

gtccaactgcagcagtctgcggctgaactggtaagacctggggcctcagtgaagatgtcc120

tgcaagacttctggctacatcttcactagcgaccggatgcactgggtaaaacagaggcct180

ggacagggtctggagtggattggatacattattcctagaaatttttatactaaatacaat240

cagaaattcaaggacaaggccacattgactgcagacacatcctccaatacagcctacatg300

cagttgagcagcctgacatctgaagactctgcagtctattactgtgtgaaatctgacggg360

gcctactggggccaaggcaccactctcacagtctcctca399

<210>15

<211>127

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>15

metgluserglnthrglnvalphevalphevalleuleutrpleuser

151015

glyglyaspglyaspilevalmetthrglnserglnlysphemetser

202530

thrserleuglyaspargvalserilethrcyslysalaserglnasn

354045

valglyiletyrvalsertrptyrglnglnlysproglylysserpro

505560

lysalaleuiletyrtrpalaserasnargphethrglyvalproasp

65707580

argphethrglyserglyserglythraspphethrleuthrilethr

859095

asnvalglnsergluaspleualaglutyrphecysgluglntyrser

100105110

seraspprotyrthrpheglyserglythrlysleugluilelys

115120125

<210>16

<211>133

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>16

metgluarghistrpilepheleupheleuleuservalthralagly

151015

valhisserglnvalglnleuglnglnseralaalagluleuvalarg

202530

proglyalaservallysmetsercyslysthrserglytyrilephe

354045

thrseraspargmethistrpvallysglnargproglyglnglyleu

505560

glutrpileglytyrileileproargasnphetyrthrlystyrasn

65707580

glnlysphelysasplysalathrleuthralaaspthrserserasn

859095

thralatyrmetglnleuserserleuthrsergluaspseralaval

100105110

tyrtyrcysvallysseraspglyalatyrtrpglyglnglythrthr

115120125

leuthrvalserser

130

<210>17

<211>393

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>17

atgaagttgcctgttaggctgttggtgctgatgttctggattcctgcttccagtagtgat60

gttgtgatgacccaaactccactctccctgcctgtcagtcttggagatcaagcctccatc120

tcttgttggtctagtcagagccttgtagacagttatggaaacacctatttacattggtat180

ctgcagaagccaggccagtctccaaagctcctgatctacaaagtttccaaccgattttct240

ggggtcccagacaggttcagtggcagtggatcagggacagatttcacactcaagatcagc300

agagtggaggctgaggatctgggaatttacttttgctctcaaactacatatgttccgtat360

acgttcggatcggggaccaagctggaaatgaaa393

<210>18

<211>420

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>18

atggaatggacctgggtctttctcttcctcctgtcagtaactgcaggtgtccactcccag60

gttcagctgcaccagtctggagctgagctgatgaagcctggggcctcagtgaagatatcc120

tgcaaggctaccggctacacatttagtaggtactggatagagtggataaaacagaggcct180

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<211>131

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>19

metlysleuprovalargleuleuvalleumetphetrpileproala

151015

serserseraspvalvalmetthrglnthrproleuserleuproval

202530

serleuglyaspglnalaserilesercystrpserserglnserleu

354045

valaspsertyrglyasnthrtyrleuhistrptyrleuglnlyspro

505560

glyglnserprolysleuleuiletyrlysvalserasnargpheser

65707580

glyvalproaspargpheserglyserglyserglythraspphethr

859095

leulysileserargvalglualagluaspleuglyiletyrphecys

100105110

serglnthrthrtyrvalprotyrthrpheglyserglythrlysleu

115120125

glumetlys

130

<210>20

<211>140

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>20

metglutrpthrtrpvalpheleupheleuleuservalthralagly

151015

valhisserglnvalglnleuhisglnserglyalagluleumetlys

202530

proglyalaservallysilesercyslysalathrglytyrthrphe

354045

serargtyrtrpileglutrpilelysglnargproglyhisglyleu

505560

glutrpileglyglupheleuproglyserglyasnserasntyrasn

65707580

alalysphelysglylysalathrphethralaalathrserserasn

859095

thralatyrmetglnleuserservalthrsergluaspseralaval

100105110

tyrphecysalathrtrptyraspvalasntyrargtyrleumetasp

115120125

tyrtrpglyglnglythrservalthrvalserser

130135140

<210>21

<211>393

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>21

atgaagttgcctgttaggctgttggtgctgatgttctggattcctgcttccagcagtgat60

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<210>22

<211>420

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>22

atggaatggacctgggtctttctcttcctcctgtcagtaaccgcaggtgtccactcccag60

gttcagctgcagcagtctggagctgtactgatgaagcctggggcctcagtgaagatatcc120

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<211>131

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>23

metlysleuprovalargleuleuvalleumetphetrpileproala

151015

serserseraspilevalmetthrglnthrproleuserleuproval

202530

serleuglyaspglnalaserilesercysargserserglnserleu

354045

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505560

glyglnserprolysleuleuiletyrlysvalserasnargpheser

65707580

glyvalproaspargpheserglyserglyserglythraspphethr

859095

leulysileserargvalglualagluaspleuglyvaltyrphecys

100105110

serglnserthrhisvalprotyrthrpheglyserglythrlysleu

115120125

gluilelys

130

<210>24

<211>140

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>24

metglutrpthrtrpvalpheleupheleuleuservalthralagly

151015

valhisserglnvalglnleuglnglnserglyalavalleumetlys

202530

proglyalaservallysilesercyslysalathrglytyrthrphe

354045

ileargtyrtrpileglutrpvallyslysargproglyhisglyleu

505560

asptrpileglygluileleuproglyserglyserserasntyrasn

65707580

gluasnphelysvallysalathrphethrvalaspthrserserasn

859095

thralatyrmetglnleuasnserleuthrserglnaspseralaval

100105110

tyrtyrcysalailetrptyraspglyasntyrargserleumetasp

115120125

tyrtrpglyglnglythrservalthrvalserser

130135140

<210>25

<211>393

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>25

atgaagttgcctgttaggctgttggtgctgatgttctggattcctgcttccagcagtgat60

attgtgatgacccaaactccactctccctgcctgtcagtcttggagatcaagcctccatc120

tcttgcaggtctagtcagagccttgtacgcagtaatggaaacacctatttacattggtac180

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<210>26

<211>420

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>26

atggaatggacctgggtctttctcttcctcctgtcagtaaccgcaggtgtccactcccag60

gttcagctgcagcagtctggagctgtactgatgaagcctggggcctcagtgaagatatcc120

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gagaacttcaaggtcaaggccactttcactgtagatacttcctccaacacagcctacatg300

caactcaacagcctgacatctcaggactctgccgtctattactgtgcaatttggtacgat360

ggtaattaccgctctcttatggactactggggtcaaggaacctcagtcaccgtctcctca420

<210>27

<211>131

<212>prt

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<220>

<223>抗體序列

<400>27

metlysleuprovalargleuleuvalleumetphetrpileproala

151015

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202530

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354045

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505560

glyglnserprolysleuleuiletyrlysvalserasnargpheser

65707580

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859095

leulysileserargvalglualagluaspleuglyvaltyrphecys

100105110

serglnserthrhisvalprotyrthrpheglyserglythrlysleu

115120125

gluilelys

130

<210>28

<211>140

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>28

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151015

valhisserglnvalglnleuglnglnserglyalavalleumetlys

202530

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354045

ileargtyrtrpileglutrpvallyslysargproglyhisglyleu

505560

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65707580

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859095

thralatyrmetglnleuasnserleuthrserglnaspseralaval

100105110

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115120125

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130135140

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<211>381

<212>dna

<213>人工序列

<220>

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<400>29

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gatatccagatgactcagtctccagcctccctatctgcatctgtgggagaaactgtcacc120

atcacatgtcgagcaagtgggaatattcacaattatttagcatggtatcagcagaaacag180

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aggttcagtggcagtggatcaggaacacaatattctctcaagatcaacagcctgcagcct300

gaggattttgggacttattactgtcttcattattacaatattccgctcacgttcggtgct360

gggaccacgctggagctgaaa381

<210>30

<211>414

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>30

atgagagtgctgattcttttgtggctgttcacagcctttcctggtttcctgtctgatgtg60

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actgtcactggctactccatcatcagtggttattactggaactggatccggcagtttcca180

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<210>31

<211>127

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>31

metservalprothrglnvalleualaleuleuleuleutrpleuthr

151015

aspalaargcysaspileglnmetthrglnserproalaserleuser

202530

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354045

ilehisasntyrleualatrptyrglnglnlysglnglylysserpro

505560

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65707580

argpheserglyserglyserglythrglntyrserleulysileasn

859095

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100105110

asnileproleuthrpheglyalaglythrthrleugluleulys

115120125

<210>32

<211>138

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>32

metargvalleuileleuleutrpleuphethralapheproglyphe

151015

leuseraspvalglnleuglngluserglyproglyleuvallyspro

202530

serglnserleuservalthrcysthrvalthrglytyrserileile

354045

serglytyrtyrtrpasntrpileargglnpheproglyasnlysleu

505560

glutrpleuglyserilehisasnserglyargthrasntyrasnpro

65707580

serleulysserargileserileserargaspthrserlysasngln

859095

phepheleuglnleuaspservalthrthrgluaspthralathrtyr

100105110

tyrcyshisleuglyaspaspglythrtyrseralametasptyrtrp

115120125

glyglnglythrservalthrvalserser

130135

<210>33

<211>381

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>33

atgaggacccctgctcagtttcttggaatcttgttgctctggtttccaggtatcaagtgt60

gacatcaagatgacccagtctccatcttccatgtatgcatctctaggagagagagtcact120

atctcttgcaaggcgagtcaggacattaatcgctatttaagctggttcctgcagaaacca180

gggaaatctcctaagaccctgatctatcgtacaaacagattagtagatggggtcccatca240

aggttcagtggcagtggatctggacaagattattctctcaccatcagcagcctggagtat300

gaagatttgggaatttattattgtctacattatgctgagtttcctcccacgttcggtgct360

gggactaagctggagctgaaa381

<210>34

<211>414

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>34

atgtacttgggactgaactgtgtattcatagtttttctcttaaaaggtgtccagagtgaa60

gtgaaacttgaggagtctggaggaggcttggtacaacctggaggatccatgaaactctcc120

tgtgttgcctctggattcattttcagtaactactggatggactggatccgccagtctcca180

gagaagggacttgagtgggttgctcaaattagattgagatctaataattatgcgacacat240

tatgcggagtctttgaaagggaggttcaccatctcaagagatgattccaaaagtactgtc300

tacctgcaaatgaacagtttaagaactgaagactctggcatttattactgtacgaggact360

atgattacgacacccagctactggggccaaggcaccactctcacagtctcctca414

<210>35

<211>127

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>35

metargthrproalaglnpheleuglyileleuleuleutrpphepro

151015

glyilelyscysaspilelysmetthrglnserprosersermettyr

202530

alaserleuglygluargvalthrilesercyslysalaserglnasp

354045

ileasnargtyrleusertrppheleuglnlysproglylysserpro

505560

lysthrleuiletyrargthrasnargleuvalaspglyvalproser

65707580

argpheserglyserglyserglyglnasptyrserleuthrileser

859095

serleuglutyrgluaspleuglyiletyrtyrcysleuhistyrala

100105110

glupheproprothrpheglyalaglythrlysleugluleulys

115120125

<210>36

<211>138

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>36

mettyrleuglyleuasncysvalpheilevalpheleuleulysgly

151015

valglnsergluvallysleuglugluserglyglyglyleuvalgln

202530

proglyglysermetlysleusercysvalalaserglypheilephe

354045

serasntyrtrpmetasptrpileargglnserproglulysglyleu

505560

glutrpvalalaglnileargleuargserasnasntyralathrhis

65707580

tyralagluserleulysglyargphethrileserargaspaspser

859095

lysserthrvaltyrleuglnmetasnserleuargthrgluaspser

100105110

glyiletyrtyrcysthrargthrmetilethrthrprosertyrtrp

115120125

glyglnglythrthrleuthrvalserser

130135

<210>37

<211>381

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>37

atgagtgtgcccactcaggtcctggcattgctgctgctgtggcttacagatgccagatgt60

gatatccagatgactcagtctccagcctccctatctgcatctgtgggagaaactgtcacc120

atcacatgtcgagcaagtgggaatattcacaattatttagcatggtatcagcagaaacag180

ggaaaatctcctcagctcctggtctataatacaaaatccttggcggaaggtgtgccatca240

aggttcagtggcagtggatcaggaacacaatattctctcaagatctacagcctgcagcct300

gcggattttggggcttattactgtcttcattattataatactccgctcactttcggtgct360

gggaccaagctagagctgaga381

<210>38

<211>414

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>38

atgagagtgctgattcttttgtggctgttcacagcctttcctggtatcctgtctgatgtg60

cagcttcaggagtcaggacctggcctggtgaaaccttctcagtctctgtccgtcacctgc120

actgtcactggcttctccatcaccagtggttattactggaactggatccggcagtttcca180

ggaaacaaactggagtggatgggctacatacacaacagtggtcgcactaactacaatcca240

tctctcaaaagtcgaatctctatcactcgagacacatccaaaaaccagttcttcctgcag300

ttgagttctgtgactaatgcggacacagccacatattactgtcacttgggggacgatggt360

acctcctatgctatggactactggggtcaaggaacctcagtcaccgtctcctca414

<210>39

<211>127

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>39

metservalprothrglnvalleualaleuleuleuleutrpleuthr

151015

aspalaargcysaspileglnmetthrglnserproalaserleuser

202530

alaservalglygluthrvalthrilethrcysargalaserglyasn

354045

ilehisasntyrleualatrptyrglnglnlysglnglylysserpro

505560

glnleuleuvaltyrasnthrlysserleualagluglyvalproser

65707580

argpheserglyserglyserglythrglntyrserleulysiletyr

859095

serleuglnproalaasppheglyalatyrtyrcysleuhistyrtyr

100105110

asnthrproleuthrpheglyalaglythrlysleugluleuarg

115120125

<210>40

<211>138

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>40

metargvalleuileleuleutrpleuphethralapheproglyile

151015

leuseraspvalglnleuglngluserglyproglyleuvallyspro

202530

serglnserleuservalthrcysthrvalthrglypheserilethr

354045

serglytyrtyrtrpasntrpileargglnpheproglyasnlysleu

505560

glutrpmetglytyrilehisasnserglyargthrasntyrasnpro

65707580

serleulysserargileserilethrargaspthrserlysasngln

859095

phepheleuglnleuserservalthrasnalaaspthralathrtyr

100105110

tyrcyshisleuglyaspaspglythrsertyralametasptyrtrp

115120125

glyglnglythrservalthrvalserser

130135

<210>41

<211>384

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>41

atggattttcaggtgcagattttcagcttcctgctaatcagtgcctcagtcatactgtcc60

agaggacaaattgttctcacccagtctccagcaatcatgtctgcatctctgggggaggag120

atcaccctaacctgcagtgccagctcgagtgtaaattacatgcactggtaccagcagaag180

tcaggcacttctcccaaactcttgatttatagcacatccaacctggcttctggagtccct240

tctcgcttcagtggcagtgggtctgggaccttttattctctcacaatcagcagtgtggag300

gctgaagatgctgccgattattactgccatcagtggagtagttatccgtacacgttcgga360

ggggggaccaagctggaaataaaa384

<210>42

<211>408

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>42

atggaatggagttggatatttctctttctcctgtcaggaactgcaggtgtccactctgag60

gtccagttgcagcagtctggacctgagctggtaaagcctggggcttcagtgaagatgtcc120

tgcaaggcttctggatacacattcactaactatgttatttactgggtgaagcagaagcct180

gggcagggccttgagtggattggatatattaatccttacaatgatggtactaagtacaat240

gagaagttcaaaggcaaggccacactgactgcagacaaatcctccagcacagcctacatg300

gagctcagtagcctgacctctgaggactctgcggtctattactgtgcctgtaacttcctc360

tatgctatggactactggggtcaaggaacctcagtcaccgtctcctca408

<210>43

<211>128

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>43

metasppheglnvalglnilepheserpheleuleuileseralaser

151015

valileleuserargglyglnilevalleuthrglnserproalaile

202530

metseralaserleuglyglugluilethrleuthrcysseralaser

354045

serservalasntyrmethistrptyrglnglnlysserglythrser

505560

prolysleuleuiletyrserthrserasnleualaserglyvalpro

65707580

serargpheserglyserglyserglythrphetyrserleuthrile

859095

serservalglualagluaspalaalaasptyrtyrcyshisglntrp

100105110

sersertyrprotyrthrpheglyglyglythrlysleugluilelys

115120125

<210>44

<211>136

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>44

metglutrpsertrpilepheleupheleuleuserglythralagly

151015

valhissergluvalglnleuglnglnserglyprogluleuvallys

202530

proglyalaservallysmetsercyslysalaserglytyrthrphe

354045

thrasntyrvaliletyrtrpvallysglnlysproglyglnglyleu

505560

glutrpileglytyrileasnprotyrasnaspglythrlystyrasn

65707580

glulysphelysglylysalathrleuthralaasplysserserser

859095

thralatyrmetgluleuserserleuthrsergluaspseralaval

100105110

tyrtyrcysalacysasnpheleutyralametasptyrtrpglygln

115120125

glythrservalthrvalserser

130135

<210>45

<211>381

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>45

atggagtcacagattcaggcatttgtattcgtgtttctctggttgtctggtgttgacgga60

gacattgtgatgacccagtctcacaaattcatgtccacatcagtaggagacagggtcagc120

atcacctgcaaggccagtcaggatgtgaatactgctgtagcctggtatcaaaaaaaatta180

ggacaatctcctaaactgctgatttattgggcatccacccggcacactggagtccctgat240

cgcttcacaggcagtggatctgggacagattatactctcaccatcagcagtgtgcaggct300

gaagacctggcactttattactgtcagcaacattatagcactccgtacacgttcggaggg360

gggaccaagctggaaataaaa381

<210>46

<211>411

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>46

atgggatggagctatatcatcctctttttggtagcaacagctacagatgtccactcccag60

gtccaactgcagcagcctggggctgaactggtgacgcctggggcttcagtgaagctgtcc120

tgcaaggcttctggctacaccttcaccagctactggatgcactgggtgaagcagaggcct180

ggacaaggccttgagtggattggagagattaatcctggcaacggtcgtactaactacaat240

gataatttcatgatcagggccacactgactgtggacaaatcctccagcacagcctacatg300

caactcagcagcctgacatctgaggactctgcggtctattactgtgcaagaagcctctac360

ggtaccctctttgcttcctggggccaagggactctggtcactgtctctgca411

<210>47

<211>127

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>47

metgluserglnileglnalaphevalphevalpheleutrpleuser

151015

glyvalaspglyaspilevalmetthrglnserhislysphemetser

202530

thrservalglyaspargvalserilethrcyslysalaserglnasp

354045

valasnthralavalalatrptyrglnlyslysleuglyglnserpro

505560

lysleuleuiletyrtrpalaserthrarghisthrglyvalproasp

65707580

argphethrglyserglyserglythrasptyrthrleuthrileser

859095

servalglnalagluaspleualaleutyrtyrcysglnglnhistyr

100105110

serthrprotyrthrpheglyglyglythrlysleugluilelys

115120125

<210>48

<211>137

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>48

metglytrpsertyrileileleupheleuvalalathralathrasp

151015

valhisserglnvalglnleuglnglnproglyalagluleuvalthr

202530

proglyalaservallysleusercyslysalaserglytyrthrphe

354045

thrsertyrtrpmethistrpvallysglnargproglyglnglyleu

505560

glutrpileglygluileasnproglyasnglyargthrasntyrasn

65707580

aspasnphemetileargalathrleuthrvalasplysserserser

859095

thralatyrmetglnleuserserleuthrsergluaspseralaval

100105110

tyrtyrcysalaargserleutyrglythrleuphealasertrpgly

115120125

glnglythrleuvalthrvalserala

130135

<210>49

<211>393

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>49

atggagacagacacactcctgctatgggtgctgctgctctgggttccaggttccactggt60

gacattgtactgacacagtctcctgtttccttaactatttctctgggccagagggccacc120

atctcatgcagggccagccaaagtgtcagtgcatctagctatagttatatgcactggtac180

caacagaaagcaggacagccacccaaactcctcatcaagtatgcatccaacctagaatct240

ggggtccctgccaggttcagtggcagtgggtctgggacagacttcaccctcaacatccat300

cctgtggaggaggcggatactgcaacatactactgtcaacacaattgggaggttcctccg360

acgttcggtggaggcaccaagctggaaatcaag393

<210>50

<211>423

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>50

atggactccaggctcaatttagttttccttgtccttgttttaaaaggtgtccagtgtgat60

gtgcagttggtggagtctgggggaggcttagtgcagcctggagggtcccggaaactctcc120

tgtgcagcctctggattcacgttcagtagctttggaatgcactgggttcgtcaggctcca180

gagaaggggctggaatgggtcgcatatattagtagtggcagtagtaccatctactataga240

gacacagtgaagggccgattcaccatctccagagacaatcccaagaacaccctgttcctg300

caaatgaccagtctaaggtctgaggacacggccatgtattactgtgcaagagggggggta360

gtagtttcgaaagatggaaactttgactactggggccaaggcaccactctcgcagtctcc420

tca423

<210>51

<211>131

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>51

metgluthraspthrleuleuleutrpvalleuleuleutrpvalpro

151015

glyserthrglyaspilevalleuthrglnserprovalserleuthr

202530

ileserleuglyglnargalathrilesercysargalaserglnser

354045

valseralasersertyrsertyrmethistrptyrglnglnlysala

505560

glyglnproprolysleuleuilelystyralaserasnleugluser

65707580

glyvalproalaargpheserglyserglyserglythraspphethr

859095

leuasnilehisprovalgluglualaaspthralathrtyrtyrcys

100105110

glnhisasntrpgluvalproprothrpheglyglyglythrlysleu

115120125

gluilelys

130

<210>52

<211>141

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>52

metaspserargleuasnleuvalpheleuvalleuvalleulysgly

151015

valglncysaspvalglnleuvalgluserglyglyglyleuvalgln

202530

proglyglyserarglysleusercysalaalaserglyphethrphe

354045

serserpheglymethistrpvalargglnalaproglulysglyleu

505560

glutrpvalalatyrileserserglyserserthriletyrtyrarg

65707580

aspthrvallysglyargphethrileserargaspasnprolysasn

859095

thrleupheleuglnmetthrserleuargsergluaspthralamet

100105110

tyrtyrcysalaargglyglyvalvalvalserlysaspglyasnphe

115120125

asptyrtrpglyglnglythrthrleualavalserser

130135140

<210>53

<211>381

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>53

atgatgtcctctgctcagttccttggyctcctgttgctctgttttcaaggtaccagatgt60

gatatccagatgacacagactacatcctccctgtctgcctctctgggagacagagtcacc120

aycagttgcagtgcaagtcagggcattagcaattatttaaactggtatcagcagaaacca180

gatggaactgttaaactcctgatctattacacatcaagtttacactcaggagtcccatca240

aggttcagtggcagtgggtctgggacagattattctctcaccatcagcaacctggaacct300

gaagatattgccacttactattgtcagcagtatagtaagcttccgtacacgttcggaggg360

gggaccaaactggaaataaaa381

<210>54

<211>399

<212>dna

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>54

atggaaaggcactggatctttctcttcctgttgtcagtaactgcaggtgtccactcccag60

gtccaactgcagcagtctgcggctgaactggtaagacctggggcctcagtgaagatgtcc120

tgcaagacttctggctacatcttcactagcgaccggatgcactgggtaaaacagaggcct180

ggacagggtctggagtggattggatacattattcctagaaatttttatactaaatacaat240

cagaaattcaaggacaaggccacattgactgcagacacatcctccaatacagcctacatg300

cagttgagcagcctgacatctgaagactctgcagtctattactgtgtgaaatctgacggg360

gcctactggggccaaggcaccactctcacagtctcctca399

<210>55

<211>127

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<220>

<221>尚未歸類的特性

<222>(41)..(41)

<223>xaa可為任何天然存在的氨基酸

<400>55

metmetserseralaglnpheleuglyleuleuleuleucysphegln

151015

glythrargcysaspileglnmetthrglnthrthrserserleuser

202530

alaserleuglyaspargvalthrxaasercysseralaserglngly

354045

ileserasntyrleuasntrptyrglnglnlysproaspglythrval

505560

lysleuleuiletyrtyrthrserserleuhisserglyvalproser

65707580

argpheserglyserglyserglythrasptyrserleuthrileser

859095

asnleugluprogluaspilealathrtyrtyrcysglnglntyrser

100105110

lysleuprotyrthrpheglyglyglythrlysleugluilelys

115120125

<210>56

<211>133

<212>prt

<213>人工序列

<220>

<223>抗體序列

<400>56

metgluarghistrpilepheleupheleuleuservalthralagly

151015

valhisserglnvalglnleuglnglnseralaalagluleuvalarg

202530

proglyalaservallysmetsercyslysthrserglytyrilephe

354045

thrseraspargmethistrpvallysglnargproglyglnglyleu

505560

glutrpileglytyrileileproargasnphetyrthrlystyrasn

65707580

glnlysphelysasplysalathrleuthralaaspthrserserasn

859095

thralatyrmetglnleuserserleuthrsergluaspseralaval

100105110

tyrtyrcysvallysseraspglyalatyrtrpglyglnglythrthr

115120125

leuthrvalserser

130