奧氮平口崩片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及奧氮平口崩片及其制備方法。所述口崩片的崩解時限小于等于10秒，其包含：a）2%至15%重量比的奧氮平；b）20%至78%重量比的甘露醇；c）10%至40%重量比的微晶纖維素；d）1%至20%重量比的交聯(lián)聚維酮；e）0.2%至5%重量比的阿司帕坦；和f）0.3%至4%重量比的硬脂酸鎂。本發(fā)明的奧氮平口崩片從整體效果上表現(xiàn)為崩解速度很快，工藝步驟簡單，成本低，服用方便，適合于廣泛的推廣和應(yīng)用。
【專利說明】奧氮平口崩片及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，尤其涉及奧氮平口崩片及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 隨著人類平均壽命的延長以及年齡增長吞咽能力的下降，口服片劑給藥方式成為 人們關(guān)注的一個問題。據(jù)估計，約有50%的人對吞服片劑和膠囊有困難，影響了藥物治療的 順應(yīng)性。在兒科和老年醫(yī)藥學領(lǐng)域，對能在水中溶解或懸浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的 固體制劑有很大的需求，無需用水和吞咽動作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制劑則 可滿足這一需求。這種劑型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，藥物可通過口腔或食 道內(nèi)的黏膜吸收，生物利用度比普通制劑高，由首過代謝引起的副作用也可以減輕。
[0003] 口崩片是指放在舌面上30秒鐘內(nèi)即能自動崩解成無數(shù)微粒且口感香甜的一種新 型藥物制劑。由于它崩解速度快、吸收迅速，且服藥后無須喝水，故非常適合一些特殊病人 (精神病、老年癡呆癥、癲癇病人等）和老人、孩子服用。目前國內(nèi)外制備口崩片時通常采用 凍干法、模制法、直接壓片法。
[0004] 奧氮平適用于精神分裂癥及其它有嚴重陽性癥狀和/或陰性癥狀的精神病的急 性期和維持期的治療，也可緩解精神分裂癥及相關(guān)疾病的繼發(fā)性情感癥狀。本品作為新型 抗精神病藥物，具有長期療效好及副作用小的優(yōu)點，得到臨床醫(yī)生的高度認可。
[0005] 與其他技術(shù)(如凍干法、壓模法）相比，采用直接壓片工藝制備奧氮平口崩片的工 藝更簡單，成本低，不需特殊的生產(chǎn)設(shè)備。該技術(shù)可提高難溶性藥物溶出速度，通常用流動 性較好的填充劑、粘合劑和崩解劑，并輔以適量的潤滑劑和矯味劑，可得到口感較好的口崩 片。現(xiàn)有的直接壓片工藝制備奧氮平口崩片專利中，其崩解時限均大于10秒。
[0006] CN101904824公開了"奧氮平口崩片制劑及其制備方法"，選用甘露醇和乳糖聯(lián)合 應(yīng)用作為填充劑，以35%-74%甘露醇和10%-40%乳糖為填充劑，0%-10%的微晶纖維素作為干 粘合劑，2%_10%的崩解劑，0. 1%_6%的矯味劑，0. 4%-3%的潤滑劑，其崩解時限在15秒至45 秒。
[0007] 上述專利公開了奧氮平口崩片制劑處方及其制備方法，并且是以粉末直接壓片工 藝制備，但其未對干粘合劑和崩解劑比例進行優(yōu)化篩選，崩解時限比較長，患者用藥依從性 差。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種奧氮平口崩片及其制備方法。
[0009] 本發(fā)明技術(shù)方案如下：處方中采用甘露醇作為填充劑，微晶纖維素作為干粘合劑， 交聯(lián)聚維酮作為崩解劑，阿司帕坦作為矯味劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑，與奧氮平直接混合壓 片。
[0010] 本發(fā)明提供了一種奧氮平口崩片，其崩解時限小于等于10秒。以重量比計，其包 含如下成分：
[0011] a) 2%至15%重量比的奧氮平；
[0012] b) 20%至78%重量比的甘露醇；
[0013] c) 10%至40%重量比的微晶纖維素；
[0014] d) 1%至20%重量比的交聯(lián)聚維酮；
[0015] e) 0. 2%至5%重量比的阿司帕坦；和
[0016] f )0· 3%至4%重量比的硬脂酸鎂。
[0017] 其中重量比是各組分與組合物總重量之比。
[0018] 優(yōu)選的，所述口崩片包含：
[0019] a) 3%至12%重量比的奧氮平；
[0020] b) 25%至78%重量比的甘露醇；
[0021] c ) 12%至35%重量比的微晶纖維素；
[0022] d) 3%至12%重量比的交聯(lián)聚維酮；
[0023] e) 0. 2%至2%重量比的阿司帕坦；和
[0024] f) 0. 5%至3%重量比的硬脂酸鎂。
[0025] 更優(yōu)選的，所述片劑中甘露醇占片劑總重量的比例為25%至78%，優(yōu)選30%至78%。 所述甘露醇的粒徑分布優(yōu)選為50%粒徑低于100 μ m，90%粒徑低于250 μ m。
[0026] 優(yōu)選的，所述片劑中微晶纖維素占片劑總重量的比例為12%至35%，優(yōu)選12%至 32% ;所述微晶纖維素粒徑分布優(yōu)選為50%粒徑低于150 μ m，90%粒徑低于250 μ m。采用這 樣的粒徑后可以更好的與其它輔料特別是甘露醇混合均勻，從而起到更好的成型作用。而 且發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)其對制劑崩解時限有顯著的影響。
[0027] 進一步的，所述片劑中交聯(lián)聚維酮占片劑總重量的比例為3%至12%，優(yōu)選3%至 9%。所述交聯(lián)聚維酮粒徑分布優(yōu)選為50%粒徑低于90 μ m，90%粒徑低于150 μ m。
[0028] 發(fā)明人經(jīng)過大量實驗驚奇的發(fā)現(xiàn)，采用粉末直接壓片工藝制備奧氮平口崩片時， 甘露醇200SD作為填充劑，微晶纖維素 PH102或Typel02作為干粘合劑，交聯(lián)聚維酮XL作 為崩解劑，既保證粉末有良好的流動性和可壓性，又保證片劑有很快的崩解時限。
[0029] 本發(fā)明的目的還在于提供一種制備所述奧氮平口崩片的方法，其采用粉末直接壓 片工藝，具體步驟如下：
[0030] 1)將主藥奧氮平和阿司帕坦分別研細，過100目篩，稱取處方量，將二者混合均 勻；
[0031] 2)將微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮和甘露醇分別過60目篩，按量分別稱取，并按順序 依次加入到步驟1)中的混合藥物中，混勻；
[0032] 3)向步驟2)中所得的混合藥物中加入處方量的硬脂酸鎂，過篩，混勻，進行中間體 含量檢測，確定片重后，采用直接壓片技術(shù)壓片，即得。
[0033] 本發(fā)明采用甘露醇作為填充劑，微晶纖維素作為干粘合劑，交聯(lián)聚維酮作為崩解 齊IJ，阿司帕坦作為矯味劑，硬脂酸鎂作為潤滑劑，通過上述特定的制劑處方，結(jié)合對各組分 最佳處方含量的篩選，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明奧氮平片整體上的效果表現(xiàn)為崩解速度 很快，口感良好，制劑質(zhì)量穩(wěn)定。
[0034] 市售奧氮平口崩片為黃色凍干片，其制備工藝采用凍干法，該技術(shù)所需的設(shè)備和 操作成本高，批量有限，操作時間長，片劑厚度約1_，機械強度差，不能經(jīng)受普通鋁塑板包 裝。本發(fā)明采用粉末直接壓片工藝制備奧氮平口崩片，其工藝過程簡單，采用普通片劑生產(chǎn) 設(shè)備即可生產(chǎn)，成本低，生產(chǎn)周期短，機械強度良好，成品質(zhì)量穩(wěn)定，并且令人驚奇的是，本 發(fā)明制得的普通片劑，厚度為常規(guī)制劑的厚度3_，卻可顯著提高難容性藥物的溶出速度， 崩解速度甚至優(yōu)于凍干片。本發(fā)明的制備方法工藝步驟簡單，成本低，耗能低，生產(chǎn)周期短， 適合于廣泛的推廣和應(yīng)用。

【具體實施方式】
[0035] 為了更好地說明本發(fā)明及其所取得的效果，下面將結(jié)合具體實施例來進一步說 明。但本發(fā)明的范圍并非局限于實施例的具體方案。
[0036] 實施例1 :
[0037] IXlMf 6.25% IIiH醇 200SD 76.25% 微品纖維# PH丨02 12.00% 交聯(lián)聚維Si 4,00?, 阿司帕坦 1.00% 硬脂酸鎂 0.50%
[0038] 制備：該劑型可使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)，并用直接壓片工藝制備，具體制備 方法如下：將主藥奧氮平和阿司帕坦分別研細過100目篩，稱取處方量，將二者混合均勻。 微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮和甘露醇分別過60目篩，按量分別稱取并按順序依次加入上述的 混合藥物中混勻，然后加入處方量的硬脂酸鎂，過篩混勻，進行中間體含量檢測，確定片重 后采用直接壓片技術(shù)壓片，即得。
[0039] 實施例2 :
[0040] 奧^卞： 6.25% 貨露200SD 65.25% 微 ti If 維素 PIH 02 20.00% 交聯(lián)聚維11 6.00% 阿·丨>.J帕坦 1.00% 硬脂_儀 1.50%
[0041] 制備：該劑型可使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)，并用直接壓片工藝制備，具體制備 方法如下：將主藥奧氮平和阿司帕坦分別研細過100目篩，稱取處方量，將二者混合均勻。 微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮和甘露醇分別過60目篩，按量分別稱取并按順序依次加入上述的 混合藥物中混勻，然后加入處方量的硬脂酸鎂，過篩混勻，進行中間體含量檢測，確定片重 后采用直接壓片技術(shù)壓片，即得。
[0042] 實施例3 :
[0043] 奧 Ml/: 6.25% 贊露Il 200SD 52.75% 徵SfFitII PH102 28.00% 交聯(lián)聚維麗 10.00% PI司 ISii 1.00% 硬 11_儀 2,00%
[0044] 制備：該劑型可使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)，并用直接壓片工藝制備，具體制備 方法如下：將主藥奧氮平和阿司帕坦分別研細過100目篩，稱取處方量，將二者混合均勻。 微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮和甘露醇分別過60目篩，按量分別稱取并按順序依次加入上述的 混合藥物中混勻，然后加入處方量的硬脂酸鎂，過篩混勻，進行中間體含量檢測，確定片重 后采用直接壓片技術(shù)壓片，即得。
[0045] 實施例4 :
[0046] 奧制^: 6.25% H-MWf 200SD 72.75% 微品纖維索PH102 12.00%
[0047] 交聯(lián)聚維_ 6.00% 阿-「_]帕 ft !.00% 硬脂1 變鎂 2.00%
[0048] 制備：該劑型可使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)，并用直接壓片工藝制備，具體制備 方法如下：將主藥奧氮平和阿司帕坦分別研細過100目篩，稱取處方量，將二者混合均勻。 微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮和甘露醇分別過60目篩，按量分別稱取并按順序依次加入上述的 混合藥物中混勻，然后加入處方量的硬脂酸鎂，過篩混勻，進行中間體含量檢測，確定片重 后采用直接壓片技術(shù)壓片，即得。
[0049] 實施例5 :
[0050] 奧氮平 6,25% 111?醇 200SD 58.75% 微品纖維素 PH102 28.00% 交聯(lián)聚維W 6.00% 阿司帕坦 1Λ0% 硬脂Ιδ鎂 0,50%
[0051] 制備：該劑型可使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)，并用直接壓片工藝制備，具體制備 方法如下：將主藥奧氮平和阿司帕坦分別研細過100目篩，稱取處方量，將二者混合均勻。 微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮和甘露醇分別過60目篩，按量分別稱取并按順序依次加入上述的 混合藥物中混勻，然后加入處方量的硬脂酸鎂，過篩混勻，進行中間體含量檢測，確定片重 后采用直接壓片技術(shù)壓片，即得。
[0052] 實施例6 :
[0053] IMMf 6.25% 贊露醇 200SD 70.25% 徵Jl紓維素 PH丨02 12.00% 交聯(lián)聚維麗 10.00% PlKJ Iflfi 1.00% 硬_酸鐵 0.50%
[0054] 制備：該劑型可使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)，并用直接壓片工藝制備，具體制備 方法如下：將主藥奧氮平和阿司帕坦分別研細過100目篩，稱取處方量，將二者混合均勻。 微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮和甘露醇分別過60目篩，按量分別稱取并按順序依次加入上述的 混合藥物中混勻，然后加入處方量的硬脂酸鎂，過篩混勻，進行中間體含量檢測，確定片重 后采用直接壓片技術(shù)壓片，即得。
[0055] 實驗例1、崩解時限測定
[0056] 各實施例的崩解時限、脆碎度、藥片硬度、溶出度的試驗數(shù)值如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種奧氮平口崩片，其特征在于，其崩解時限小于等于10秒。
2. -種奧氮平口崩片，其特征在于，其包含： a) 2%至15%重量比的奧氮平； b) 20%至78%重量比的甘露醇； c) 10%至40%重量比的微晶纖維素； d) 1%至20%重量比的交聯(lián)聚維酮； e) 0. 2%至5%重量比的阿司帕坦；和 f) 0. 3%至4%重量比的硬脂酸鎂。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧氮平口崩片，其特征在于，其包含： a) 3%至12%重量比的奧氮平； b) 25%至78%重量比的甘露醇； c) 12%至35%重量比的微晶纖維素； d) 3%至12%重量比的交聯(lián)聚維酮； e) 0. 2%至2%重量比的阿司帕坦；和 f) 0. 5%至3%重量比的硬脂酸鎂。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧氮平口崩片，其特征在于，所述甘露醇的重量比為25%至 78%，其中50%粒徑低于100iim，90%粒徑低于250iim。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧氮平口崩片，其特征在于，所述微晶纖維素的重量比為12% 至35%，其中50%粒徑低于150iim，90%粒徑低于250iim。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧氮平口崩片，其特征在于，所述交聯(lián)聚維酮的重量比為3% 至12%，其中50%粒徑低于90iim，90%粒徑低于150iim。
7. -種制備根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的奧氮平口崩片的方法，其特征在于，其 采用粉末直接壓片工藝，具體步驟為： 1) 將主藥奧氮平和阿司帕坦分別研細，過100目篩，稱取處方量，將二者混合均勻； 2) 將微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮和甘露醇分別過60目篩，按量分別稱取，并按順序依次 加入到步驟1)中的混合藥物中，混勻； 3) 向步驟2)中所得的混合藥物中加入處方量的硬脂酸鎂，過篩，混勻，進行中間體含量 檢測，確定片重后，采用直接壓片技術(shù)壓片，即得。
【文檔編號】A61K47/26GK104510717SQ201310451237
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年9月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月27日
【發(fā)明者】張孟, 危軍, 陳亭亭 申請人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司, 江蘇豪森醫(yī)藥集團連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司